Racionální farmakoterapie ve stáří: Expertní konsensus ČR 2012 v oblasti léčiv a lékových postupů potenciálně nevhodných u seniorů

Souhrn

Explicitní kritéria léčiv potenciálně nevhodných ve stáří představují základní a jednoduchý nástroj pro podporu racionálního předepisování léků v geriatrii, užitečný pro každodenní klinickou praxi a pro vzdělávání lékařů, sester a farmaceutů. Následující článek shrnuje expertní konsensus v oblasti léčiv a lékových postupů potenciálně nevhodných ve stáří pro Českou republiku (2012), nová explicitní doporučení publikovaná Americkou geriatrickou společností v roce 2012 (updatovaná Beersova kritéria 2012) a diskutuje přínos klinických farmaceutů v péči o geriatrické nemocné.

Klíčová slova:
geriatrie – potenciálně nevhodná léčiva/lékové postupy – Česká explicitní kritéria 2012 – role klinických farmaceutů

Explicitní kritéria a jejich význam

Explicitní kritéria léčiv/lékových postupů potenciálně nevhodných ve stáří byla publikována v posledních deseti letech v řadě zemí⁽¹⁾. Vznik těchto kritérií podnítila snaha racionalizovat předepisování léků u geriatrických nemocných a rozšířit znalosti o základních pravidlech účelné a bezpečné farmakoterapie ve stáří. Tato kritéria shrnují doporučení týkající se volby vhodného léčiva v rámci lékové skupiny (s ohledem na farmakologické změny provázející stárnutí a odlišné farmakologické a farmakoepidemiologické vlastnosti dostupných lékových alternativ), volby vhodné geriatrické dávky (na podkladě evidencí o dostatečné účinnosti a vyšší bezpečnosti řady nízkodávkových lékových režimů) a informace o častých interakcích lék-nemoc, které mohou zvyšovat prevalenci nebo zhoršovat průběh geriatrických symptomů/syndromů (ortostatických hypotenzí, pádů, demencí, depresí, Parkinsonovy choroby, atd.)^(2-4).

Explicitní kritéria potenciálně nevhodné preskripce tvoří základní a jednoduchý nástroj v oblasti racionálního předepisování léků ve stáří, který je možné použít v každodenní klinické praxi i v pregraduálním a postgraduálním vzdělávánílékařů, sester a farmaceutů. K hlavním limitům těchto kritérií patří skutečnost, že neumožňují posuzovat lékovou anamnézu v celé šíři obdobně jako „implicitní“ nástroje, např. tzv. „MAI“ (Medication Appropriateness Index)⁽⁵⁾. V případě implicitních nástrojů používaných k hodnocení racionality lékové preskripce provádíme individuální strukturované posouzení lékového režimu s ohledem na vhodnost indikace, individuální účinnost, dávkování (včetně časování) léčiv, lékové formy, potenciální a klinicky významné lékové interakce, interakce lék – nemoc, duplicitu léků (i preskripční kaskády), délku podávání, edukaci nemocného a ekonomickou stránku léčby⁽⁶⁾. „Implicitní“ nástroje umožňují individuálně zhodnotit lékový režim a přizpůsobit jeho terapeutickou hodnotu potřebám pacienta. Výsledek hodnocení závisí na hloubce farmakologických a farmakoepidemiologických znalostí odborníka, který je využívá. Hodnotitelem by měl být specialista s kvalitními klinickými znalostmi a zkušenostmi z aplikované farmakologie a farmakoepidemiologie. Nástroje k implicitnímu hodnocení lékového režimu byly primárně vyvinuty pro klinické farmaceuty a farmakology, kteří se věnují v klinické praxi hodnocení kombinovaných lékových režimů^(5,7).

Explicitní kritéria léčiv/lékových postupů potenciálně nevhodných ve stáří byla v minulosti kritizována pro přílišnou jednoduchost, která svádí k paušálnímu užití v klinické praxi i epidemiologických studiích. Správně bývají označována jako kritéria „potenciálně nevhodných“ léčiv a nejsou přímým indikátorem nevhodného předepisování léků⁽⁸⁾. Mohou vést v některých případech jak v klinické praxi, tak v epidemiologických studiích k falešně pozitivním výsledkům. Většina lékových postupů/léčiv uvedených v těchto kritériích má na trhu stejně ekonomicky dostupné a bezpečnější alternativy. Je tedy možné se jich vyvarovat, i když lze ve výjimečných případech některá z těchto léčiv použít⁽⁹⁾.

Snaha omezit preskripci potenciálně nevhodných léčiv představuje jednu z metod, jak předcházet častým polékovým komplikacím, symptomům a syndromům, které mohou být nesprávně diagnostikovány (jako např. horšení deprese, demence, Parkinsonovy choroby). Na druhé straně je třeba připomenout, že publikovaná kritéria nebyla dosud hodnocena v epidemiologických studiích, zda snižují skutečně výskyt kauzálně souvisejících nežádoucích účinků⁽¹⁰⁾. Výhodou užití těchto kritérií je snadné zapamatování si pravidel geriatrické preskripce (formulovaných na podkladě evidencí a konsensu expertních týmů) a shodný přístup hodnocení u všech pacientů. Mohou být užita při tvorbě softwarových nástrojů k podpoře racionálního předepisování léků a ve studiích spotřeb léčiv a dalších epidemiologických studiích^{(5, 7)}.

Publikovaná explicitní kritéria

První explicitní kritéria léčiv/lékových postupů potenciálně nevhodných ve stáří byla publikována M. H. Beersem a kol. v roce 1991 v USA⁽¹¹⁾. Bývají označována jako „Beersova kritéria“. Ve svém originálním vydání byla určena pouze pro seniory v ošetřovatelských zařízeních. V roce 1997 byla vydána upravená verze těchto kritérií, určená pro geriatrické pacienty v ošetřovatelské a komunitní péči⁽¹²⁾. Další upravená Beersova kritéria byla publikována v roce 2001 (Zhan a kol.)⁽¹³⁾ a 2003 (Fick a kol.)⁽¹⁴⁾. Poslední jmenovaná představovala dlouhou dobu „zlatý standard“ v epidemiologických studiích a v našich podmínkách byla použita k epidemiologickým šetřením i v rámci evropských studií^{(15, 16, 17)}. Obsahují některá léčiva, která jsou již obsolentní (reserpin, chlorpropamid atd.) nebo účinné látky, které v klinické praxi nelze považovat za nevhodné, neboť na trhu nejsou dostupné bezpečnější alternativy (amiodaron, nitrofurantoin  – uváděný jako potenciálně nevhodný bez hodnot renální clearance – a další)⁽³⁾.

Pro potřeby národní lékové politiky byla v jiných zemích formulována další explicitní kritéria, např. Mc Leodova kritéria (Mc Leod a kol., 1997)⁽¹⁸⁾ a Rancourtova kritéria (Rancourt a kol., 2004) v Kanadě⁽¹⁹⁾, ve Francii Larochova kritéria (Laroche a kol, 2007)⁽²⁰⁾. Poslední publikovaná explicitní kritéria (STOPP/START kritéria irské výzkumné skupiny O´Mahonyho, 2007) patří k nástrojům zohledňujícím nejvíce klinických parametrů (vybrané laboratorní výsledky, indikace, lékové interakce, duplicity, délku podávání léčiva, léky 1. volby apod)⁽²¹⁾. V podmínkách ČR byla tato kritéria validizována a využita ve srovnávacích studiích^{(17, 22)}.

Expertní konsensus Americké Geriatrické Společnosti – „Beersova“ kritéria z roku 2012

Beersova kritéria z roku 2012 patří k nejnovějším doporučením léčiv/lékových postupů potenciálně nevhodných ve stáří⁽²³⁾. Byla vytvořena v USA při spolupráci 11členného multidisciplinárního expertního týmu s využitím modifikované metody Delphi, která se nejčastěji užívá k tvorbě explicitních kritérií. Jsou rozdělena do 3 oblastí: I. seznam léčiv potenciálně nevhodných ve stáří, kterých je třeba se vyvarovat, neboť existují ekonomicky stejně dostupné a bezpečnější alternativy, II. seznam základních interakcí lék–nemoc s ohledem na časté symptomy a syndromy provázející stárnutí a III. skupiny léčiv, které užíváme u seniorů s opatrností pro častý výskyt polékových reakcí.

Odlišnost nových Beersových kritérií od předchozích verzí je zřejmá zejména v doporučeních týkajících se racionálního užití benzodiazepinů, antipsychotik, antiarytmik a nesteroidních antiflogistik. Předchozí kritéria uváděla mezi potenciálně nevhodnými antipsychotiky antipsychotika klasická, dále haloperidol v dávkách vyšších jak 2 mg/den dlouhodobě a olanzapin v dávkách vyšších jak 10 mg/den dlouhodobě. Důvodem bylo riziko častých extrapyramidových a anticholinergních nežádoucích účinků, polékového parkinsonismu, hypotenze, sedace, pádů a u vyšších dávek olanzapinu i častější výskyt cévních mozkových příhod a zvýšená mortalita. Nová Beersova kritéria uvádějí jako potenciálně nevhodná léčiva při dlouhodobém podávání nejen antipsychotika konvenční, ale i antipsychotika atypická, pro nárůst incidence cévních mozkových příhod ve vyšším věku a vyšší mortalitu. Kritéria nedoporučují podávat atypická antipsychotika k tlumení behaviopsychosociálních symptomů demence, pokud nebyly vyzkoušeny nefarmakologické postupy a pokud pacient neohrožuje sebe ani okolí⁽²³⁾. Délka podávání všech psychofarmak u pacientů s dementním syndromem by měla být pečlivě zvažována a evidována. Volba správného psychofarmaka (dle převažující symptomatologie a vedlejších účinků) a kontrola délky podávání je podstatná u pacientů s demencí. Většina psychofarmak by měla být podávána v nižších dávkovacích schématech (např. zolpidem do 5 mg/den, oxazepam do 15 mg/den, lorazepam do 1 mg/den)⁽²⁴⁾.

Beersova kritéria z roku 2012 zaznamenala změnu i v doporučeních týkajících se předepisování benzodiazepinů. Předchozí verze uváděly nevhodnost dlouhodobě působících benzodiazepinů (diazepamu, chlordiazepoxidu) a střednědlouze působících benzodiazepinů (medazepamu, midazolamu a klobazamu) v dlouhodobém podávání ve stáří a doporučovaly volbu krátkodobě působících alternativ v nižších dávkovacích schématech (přednostně oxazepamu a lorazepamu jako léčiv volby s ohledem na biotransformaci druhou fází metabolizace a inertní chování v metabolických lékových interakcích)⁽⁹⁾.Doporučené seniorské dávky u krátkodobě působících benzodiazepinů byly stanoveny u oxazepamu do 30 mg/den, u lorazepamu do 2 mg/den, alprazolamu do 2 mg/den a u bromazepamu na 1,5 mg/dávku. Kromě redukce dávky bylo v klinické praxi doporučováno u pacientů ve věku 75 let a více i prodloužení aplikačního intervalu, např. u alprazolamu na 12 hod. s ohledem na prodloužený eliminační poločas z 8 na 14 hod. Obdobně je dokumentováno prodloužení eliminace ve stáří u oxazepamu (ze 6 na 10 hod.), lorazepamu (z 8 na 24 hod.), bromazepamu (z 8 na 20 hod) apod⁽²⁵⁾.

Dle nejnovějších Beersových kritérií nejsou v chronickém podávání ve stáří doporučovány žádné benzodiazepiny (krátkodobé ani dlouhodobé). Benzodiazepiny by současně neměly být indikovány v léčbě insomnií, delirií a agitací. V geriatrické praxi lze benzodiazepiny použít jako antiepileptika (diazepam), u syndromu z vysazení benzodiazepinů, při abstinenčním poalkoholovém syndromu, u těžké generalizované anxiety a v předoperační anestezii a paliativní péči⁽²³⁾.

Větší pozornost je věnována i nevhodnosti nesteroidních antiflogistik ve stáří s ohledem na řadu nežádoucích účinků – gastrointestinálních (GIT), hepatálních, renálních, kardiovaskulárních a centrálních. Nové evidence doporučují vyvarovat se podávání indometacinu v chronické léčbě (nejvyšší spektrum nežádoucích účinků) a volit bezpečnější alternativy před paušální indikací NSA (diklofenak, ibuprofen, ketoprofen, meloxikam, naproxen, piroxicam a další, doporučení se týkají i aspirinu v dávce nad 325 mg/den). NSA by neměla být podávána seniorům bez inhibitorů protonové pumpy, neboť riziko GIT krvácení je významně vyšší, zejména ve věkové skupině nad 75 let, dále u pacientů léčených antikoagulancii, antiagregancii a systémovými kortikosteroidy. Incidence vředové choroby gastroduodenální nebo dalších komplikací (perforací, krvácení) narůstá s délkou podávání a věkem a pohybuje se kolem 1 % u pacientů léčených 3–6 měsíců a kolem 2–4 % u pacientů, kde jsou NSA podávána déle než rok⁽²⁴⁾.

Beersova kritéria z roku 2012 nedoporučují indikovat v 1.volbě antiarytmika třídy Ia., Ic. a III. u fibrilace síní ve stáří, ani podávat dronedaron (u nás neregistrovaný) u seniorů s chronickou fibrilací síní a srdečním selháním pro vyšší riziko mortality. U pacientů s fibrilací síní je upřednostňována kontrola tepové frekvence před antiarytmickou léčbou. Jako léky 1.volby jsou indikovány betablokátory a kalciové blokátory (verapamil, příp. diltiazem)⁽²⁴⁾. Další doporučení shrnuje tabulka 1.

Expertní konsensus ČR 2012 v oblasti léčiv a lékových postupů potenciálně nevhodných ve stáří

Všechna dosud publikovaná expertní kritéria jsou specificky vázána na farmaceutický trh země, kde byla vytvořena. Zařazují lékové alternativy dostupné na daném farmaceutickém trhu a neuvádějí naopak neregistrovaná léčiva. Za podpory Interní grantové agentury (grant IGA MZ NT 10029-4/2008) bylo naším cílem vytvořit národní kritéria potenciálně nevhodných léčiv/lékových postupů specifická pro Českou republiku (podrobná metodika práce viz reference ²⁶ a ²⁷⁾. Česká kritéria léčiv/lékových postupů ve stáří obsahují oblasti: I. léčiv potenciálně nevhodných ve stáří nezávisle na diagnózách pacienta (vč.dávkovacích schémat) a II. základní interakce lék – nemoc časté ve stáří (při zohlednění hlavních komorbidit pacienta). Vznikla podrobnou revizí zahraničních nástrojů publikovaných v impaktovaných nebo recenzovaných časopisech v letech 1997–2011 a prošla hodnocením 15členné expertní komise s pomocí 3kolové metody Delphi⁽²⁸⁾. Do hodnocení byla zahrnuta i kritéria specifická pro domácí lékový trh (potenciálně nevhodné léky a lékové postupy registrované v ČR s očekávanou shodnou nízkou terapeutickou hodnotou). Multidisciplinární expertní komise byla sestavena po vzoru zahraniční metodiky z 15 expertů z oborů geriatrie, klinické farmakologie a klinické farmacie, interní medicíny a všeobecného praktického lékařství (koordinátoři: prof. MUDr. Eva Topinková, CSc., PharmDr. Daniela Fialová, Ph.D.; členové expertního panelu: obor geriatrie –  prof. MUDr. Eva Topinková, CSc., prof. MUDr. Hana Matějovská-Kubešová, CSc., doc. MUDr. Jiří Neuwirth, CSc., prim. MUDr. Ivo Bureš, prim. MUDr. Ivana Doleželová, prim. MUDr. Božena Jurašková, Ph.D.; klinická farmacie – PharmDr. Daniela Fialová, PhD.; klinická farmakologie – prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc., prof. MUDr. František Perlík, DrSc., doc. MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.; interní medicína – prof. MUDr. Štefán Alušík, CSc.,prim. MUDr. Martina Nováková, všeobecné praktické lékařství –  doc. MUDr. Bohumil Seifert, Ph.D., MUDr. Josef Štolfa, MUDr. Jaroslava Laňková). Během 3letých grantových prací byla vytvořena, revizí a doplněním zahraničních instrumentů, česká explicitní kritéria léčiv a lékových postupů potenciálně nevhodných ve stáří. Zkrácené tabulky jsou zveřejněny v přílohách tohoto článku (tab 1. a 2). Kritéria mají sloužit k základní edukaci zdravotnických pracovníků v hlavních doporučeních v oblasti racionální geriatrické preskripce (riziková léčiva, dávky, rizikové interakce lék – nemoc). Jejich prezentace probíhá v tomto roce a budou využita v národních lékových programech a domácích epidemiologických studiích.

Význam strukturovaných POSOUZení farmakoterapie a role klinického farmaceuta v péči o geriatrické nemocné

Explicitní kritéria nemohou nahradit podrobné a kvalifikované posouzení lékového režimu při zohlednění všech faktorů, tj. hodnocení terapeutické hodnoty léků a lékového režimu v individuálních podmínkách léčby při dostupnosti všech klinických a laboratorních výsledků a znalosti faktorů, které mohou účinnost, bezpečnost a nákladovou efektivitu farmakoterapie ovlivňovat⁽⁵⁾. Komplexní farmakoterapeutický management (diagnostika a řešení potenciálních a klinicky významných polékových reakcí) je součástí přípravy klinických farmaceutů, kteří se v klinické praxi zaměřují na podrobná posouzení medikace. V zahraničí se tito specialisté již uplatňují a v našich podmínkách se začínají uplatňovat v komplexní péči o geriatrického pacienta.

V geriatrické praxi jsou nežádoucí účinky léků a polékové reakce velmi časté – byly dokumentovány v publikovaných studiích u 5–35 % geriatrických nemocných v ambulantní péči⁽²⁹⁾ a jsou příčinou 10–30 % hospitalizací ve stáří^{(30, 31)}. Z publikovaných studií je zřejmé, že velkému procentu polékových reakcí je možné předcházet (32–69 %) podrobným posouzením farmakologických a farmakoterapeutických vlastností jednotlivých léčiv a kombinovaných lékových režimů⁽³²⁾. Role klinického farmaceuta v péči o geriatrického pacienta spočívá v provádění pravidelných hodnocení farmakoterapie. Je efektivnější, pokud je klinický farmaceut přímým spolupracovníkem v rámci multidisciplinárního týmu. Tento odborník provádí screening vysoce rizikových léčiv a nežádoucích účinků léčby, komunikuje s předepisujícím lékařem návrhy individuálních změn ve farmakoterapii, komunikuje s pacientem a edukuje nemocného v otázkách správného užití léků. Navrhuje a monitoruje dosažení stanovených farmakoterapeutických cílů, podílí se na identifikaci, řešení a prevenci potenciálních a klinicky významných lékových komplikací⁽³³⁾.

V evropských zemích již bylo publikováno 15 randomizovaných kontrolovaných studií (mezi lety 2001–2011), které poukazují na roli klinických farmaceutů v péči o geriatrického pacienta⁽³³⁾. Např. Patterson a kol. ve studii publikované v roce 2007 v Severním Irsku prokázali po 12měsíčním sledování statisticky významné snížení počtu nevhodně předepsaných psychofarmak v ošetřovatelských zařízeních, kde působili kliničtí farmaceuté, ve srovnání s kontrolními zařízeními (OR = 0,26; 95% CI (0,14–0,49), p < 0,01). V intervenované skupině byly náklady na léčbu nižší (4922,84 amerických dolarů vs. 5053,23 amerických dolarů na jednoho pacienta/rok, údaje pocházejí z hodnocení z let 2006–2007). Studie prokázala nejen ekonomický, ale i klinický přínos⁽³⁴⁾. Ze studií publikovaných v ambulantní sféře patří k významným např. studie Janet Kršky a kol. ve Skotsku, kde kliničtí farmaceuté řešili polékové problémy ve skupině 332 pacientů ve věku 65 let a více. Pacienti účastnící se studie měli v osobní anamnéze uvedena alespoň 2 chronická onemocnění a užívali minimálně 4 a více léků. Studie byla provedena v ordinacích 6 praktických lékařů. Ve srovnání s kontrolní skupinou vedla práce klinických farmaceutů k identifikaci většího počtu polékových reakcí (82,7 % versus 41,2 %, p < 0,05)⁽³⁵⁾.Obdobně ve studii Zermanského a kol. ve Velké Británii, která hodnotila lékové režimy u 1188 ambulantních seniorů v ordinacích praktických lékařů, bylo komplexní posouzení lékového režimu klinickým farmaceutem spojeno s častějšími změnami v lékovém režimu. Náklady na léčbu a počet opakovaných preskripcí rostl významně v kontrolní skupině, ne ve skupině intervenované. Dokumentováno bylo snížení nákladů na léčbu jednoho pacienta (rozdíl – 4,72 liber za 28 dní; 95% CI (–7,04 až – 2,41), hodnoceno v období červen 1999–2000)⁽³⁶⁾. Další intervenční studie s pozitivními výsledky byly provedeny v USA, Austrálii, Norsku, Švýcarsku, Nizozemí atd.⁽³³⁾

Závěrem

U komplexních geriatrických nemocných je léčba provázena řadou komplikací, z nichž některé kauzálně souvisí s nežádoucími účinky léků nebo jinými polékovými komplikacemi. Tyto problémy nemusí být správně diagnostikovány.

Explicitní kritéria léčiv a lékových postupů potenciálně nevhodných ve stáří pomáhají zdravotnickým pracovníkům orientovat se v základních doporučeních v oblasti racionální geriatrické preskripce – v racionální volbě léku, rizikových dávkovacích schématech a rizikových interakcích lék – nemoc. V tomto článku jsou prezentována Česká explicitní kritéria potenciálně nevhodných léčiv/lékových postupů (2012), vytvořená na podkladě metody Delphi ve spolupráci s 15člennou multidisciplinární expertní komisí. Kritéria byla zpracována pro potřeby národní lékové politiky s cílem zvýšit racionalitu lékové preskripce ve stáří.

V diagnostice a řešení polékových komplikací je významné zapojení klinických farmaceutů a farmakologů v individuální farmakoterapii. Kliničtí farmaceuté přispívají k optimalizaci léčby posouzením lékových režimů při zohlednění všech faktorů ovlivňujících účinnost, bezpečnost a nákladovou efektivitu a řešením polékových komplikací. V České republice připravujeme observační a intervenční studie obdobné zahraničním epidemiologickým studiím.

Poděkování

Autoři článku děkují Interní grantové agentuře MZ ČR za grantovou podporu výzkumných prací (grant IGA MZ NT 10029–4/2008) a expertní komisi a všem kolegům, kteří se podíleli na přípravě, sběru a zpracování dat při tvorbě expertních kritérií. Práce koordinátorů projektu byla podpořena také těmito granty a výzkumnými záměry: MID-FRAIL- HEALTH-F2-2012-278803, MŠMT-7E12078, PRVOUK P25/lf1/2 a PRVOUK FaF UK č. 40.

PharmDr. Daniela Fialová, Ph.D.^1,3,

prof. MUDr. Eva Topinková, CSc.¹

prof. MUDr. Hana Matějovská-Kubešová, CSc.²,

Mgr. Anna Ballóková¹

¹Geriatrická klinika 1. LF UK a VFN Praha

²Klinika interní, geriatrie a všeobecného praktického lékařství LF MU Brno

³Katedra sociální a klinické farmacie, Farmaceutická fakulta UK, Hradec Králové

PharmDr. Daniela Fialová, Ph.D.

e-mail: Daniela.Fialova@lf1.cuni.cz

Působí jako odborný asistent a klinický farmaceut na Geriatrické klinice 1. LF UK v Praze a Katedře sociální a klinické farmacie FaF UK v Hradci Králové. Je vedoucí předatestační přípravy v oboru klinická farmacie na Subkatedře Klinické farmacie IPVZ Praha. V roce 1998 absolvovala FaF UK a v r. 2001 specializaci z oboru klinická farmacie. Roku 2006 obhájila Ph.D. doktorskou práci na téma „Změna terapeutické hodnoty léků ve stáří“. Je řešitelem a spoluřešitelem výzkumných úkolů a grantů v oblasti racionální geriatrické farmakoterapie (práce na evropských projektech ADHOC a SHELTER), autorkou a spoluautorkou 2 monografií, 40 zahraničních a domácích publikací a vyzvanou přednášející na národních a mezinárodních odborných akcích.