Dulaglutid a kardiovaskulárne výsledky u pacientov s diabetom 2. typu: výsledky štúdie REWIND

Souhrn

V štúdii REWIND bol porovnávaný efekt agonistu GLP1-receptorov (GLP1RA) dulaglutidu voči placebu ako prídavnej liečbe u diabetikov 2. typu vo vzťahu k prevencii kardiovaskulárnych chorôb. Táto štúdia zahŕňala zatiaľ najmenej rizikovú populáciu diabetikov 2. typu zo všetkých štúdií kardiovaskulárnej bezpečnosti spomedzi GLP1RA, keďže iba 31 % zaradených pacientov malo predchádzajúce kardiovaskulárne ochorenie. Dulaglutid podávaný raz týždenne signifikantne znížil incidenciu primárneho výsledku – závažných kardiovaskulárnych príhod o 12 % a cievnych mozgových príhod o 24 %. Kompozitný renálny výsledok, ktorý reflektoval progresiu chronickej renálnej choroby, bol taktiež signifikantne redukovaný o 15 %. V štúdii REWIND tak boli replikované predchádzajúce pozitívne výsledky štúdií s GLP1RA na podstatne menej rizikovej populácii chorých ako v predchádzajúcich štúdiách, v ktorých bolo zastúpenie pacientov s predchádzajúcimi kardiovaskulárnymi ochoreniami vyššie ako 75 %. Vzhľadom na ich antiaterogénny efekt je liečba GLP1RA indikovaná nielen u diabetikov s predchádzajúcimi kardiovaskulárnymi chorobami, ale aj u diabetikov vo veľmi vysokom alebo vysokom kardiovaskulárnom riziku.

Klíčová slova:

agonisty GLP1 eceptorov – diabetes 2. typu – dulaglutid – kardiovaskulárne ochorenia

Úvod

Štúdia REWIND, v ktorej bol testovaný agonista GLP1-receptorov (GLP1RA) dulaglutid, bola v poradí už šiestou ukončenou štúdiou kardiovaskulárnej bezpečnosti a efektivity s preparátom zo skupiny GLP1RA. Z predchádzajúcich piatich štúdií bol v troch prípadoch pozorovaný kardioprotektívny efekt preparátov tejto skupiny [1–3]. Išlo však zakaždým o vysoko rizikové skupiny diabetikov 2. typu, keď študijné populácie zahŕňali minimálne 75 % diabetikov s predchádzajúcou kardiovaskulárnou chorobou. Do štúdie REWIND bolo zaradených 31 % takýchto jedincov, pričom predchádzajúcu závažnú kardiovaskulárnu príhodu (infarkt myokardu alebo mozgovú porážku) malo 20 % pacientov zaradených do štúdie [4]. Všetky predchádzajúce štúdie s GLP1RA boli podľa požiadaviek FDA (Food and Drug Administration) a EMA (European Medicines Agency) primárne dizajnované ako štúdie kardiovaskulárnej bezpečnosti, teda postačoval dôkaz, že preparát nezvyšuje kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu. Štúdia REWIND bola dizajnovaná ako štúdia kardiovaskulárnej prevencie, a tak jej trvanie bolo podstatne dlhšie ako pri predchádzajúcich štúdiách s GLP1RA s mediánom expozície študijnej medikácii 5,4 roku. Zaradenie veľkého podielu diabetikov bez predchádzajúcej kardiovaskulárnej choroby malo umožniť odpovedať aj na otázku, či sa kardioprotektívny efekt GLP1RA dá pozorovať aj v menej rizikovej populácii diabetikov 2. typu [4].

Dizajn štúdie

Do štúdie REWIND bolo zaradených 9 901 diabetikov 2. typu s priemerným vekom 66 rokov a s priemerným trvaním diabetu 10 rokov, ktorí boli randomizovaní na prídavnú liečbu dulaglutidom alebo placebom. Dulaglutid bol aplikovaný subkutánne raz týždenne v dávke 1,5 mg. 46 % účastníkov štúdie predstavovali ženy. Pacienti mali na začiatku štúdie dobrú glykemickú kompenzáciu s priemernými hodnotami HbA_1c 7,3 % a väčšinou zachované renálne funkcie, keďže len 22 % chorých malo eGFR<60 ml/min/1,73 m² a priemerná hodnota eGFR v celom súbore chorých bola 75 ml/min/1,73 m². V rámci predchádzajúcej liečby diabetu užívalo 81 % pacientov metformín, 46 % derivát sulfonylurey a 24 % inzulín. Z ďalšej medikácie užívalo 81 % inhibítor renín-angio­tenzínového systému, 45 % betablokátor, 66 % statín a 54 % antiagregačnú liečbu. Na konci štúdie užívalo štúdijnú medikáciu 73 % pacientov randomizovaných na dula­glutid a 71 % randomizovaných na placebo [4].

Výsledky

Najdôležitejšie výsledky štúdie REWIND zhrňuje tab 1. Podobne ako v predchádzajúcich štúdiách kardiovaskulárnej bezpečnosti bol primárny výsledok štúdie definovaný ako kompozit kardiovaskulárnej mortality, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej porážky, ktorý býva tiež označovaný ako závažné kardiovaskulárne príhody (ZKVP, angl. MACE). Primárny výsledok sa vyskytol u 12,0 % pacientov liečených dula­glutidom a u 13,4 % chorých užívajúcich placebo, čo zodpovedalo signifikantnému zníženiu incidencie ZKVP o 12 % [HR 0,88; 95% CI 0,79–0,99; p = 0,026]. Analýza podskupín ukázala identickú redukciu primárneho kompozitného výsledku v podskupinách s predchádzajúcou kardiovaskulárnou chorobou [n = 3 114, HR 0,87 (95% CI 0,74–1,02)] a bez predchádzajúceho kardiovaskulárneho ochorenia [n = 6 221, HR 0,87 (95% C 0,74–1,02)]. To zodpovedalo prevencii 5 ZKVP/1 000 pacientov/rok (PR) v skupine s predchádzajúcim kardiovaskulárnym ochorením a 3 ZKVP/1 000 PR u diabetikov bez predchádzajúceho kardiovaskulárneho ochorenia. Efekt dulaglutidu bol pri hodnotení testom interakcie lepší u jedincov s BMI ≥ 32 kg/m² než u tých, ktorý mali BMI < 32 kg/m² (p = 0,008) [4].

Z ďalších výsledkov bolo pozorované signifikantné zníženie incidencie mozgovej porážky o 24 % (p = 0,017), zatiaľ čo incidencia kardiovaskulárnej mortality a infarktu myokardu bola nesignifikantne nižšia. Celková mortalita bola nižšia o 10 %, čo bolo na hranici štatistickej významnosti (p = 0,067). Z mikrovaskulárnych výsledkov bolo zistené významné zníženie kompozitného renálneho výsledku (novo vzniknutá makroalbumin­úria, redukcia eGFR minimálne o 30 % alebo potreba renálnej substitučnej liečby) o 15 % (p= 0,0004) [5]. Pro­gresia retinopatie bola numericky častejšia u pacientov užívajúcich dulaglutid (95 vs 76 pacientov), ale rozdiel nebol štatisticky významný [4].

Z vedľajších účinkov liečby boli významne častejšie pozorované nežiaduce gastrointestinálne účinky ako nauzea a zvracanie u pacientov liečených dulaglutidom, hlavne na začiatku liečby. Akútna pankreatitída bola numericky častejšia v skupine liečenej dulaglutidom (23 vs 13 prípadov) a karcinóm pankreasu bol tiež numericky častejší v tejto skupine chorých (19 vs 12 prípadov), ale ani jeden rozdiel nedosiahol hladinu štatistickej významnosti [4].

Z predchádzajúcich štúdií kardiovaskulárnej bezpečnosti s preparátmi zo skupiny GLP1RA nebol zaznamený žiadny protektívny efekt iba v študii ELIXA (lixisenatid) [6]. V troch štúdiách – LEADER (liraglutud), SUSTAIN-6 (sema­glutid) a Harmony Outcomes (albiglutid) bolo pozorované signifikantné zníženie primárneho kompozitného výsledku [1–3], zatiaľ čo v štúdii EXSCEL (exenatid QW) bolo zníženie incidencie kardiovaskulárnych príhod na hranici štatistickej významnosti, ale bol signifikantne znížený sekundárny výsledok celkovej mortality [7].

Výsledky štúdie REWIND teda potvrdzujú hypotézu o priaznivom účinku GLP1RA na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu, i keď doteraz nie celkom objasneným, pravdepodobne pleiotropným mechanizmom. Efekt na ďalšie kardiovaskulárne výsledky v jednotlivých štúdiách varíroval (tab. 2), čo je dôsledkom faktu, že štatistická sila štúdie je odvodená z očakávanej incidencie primárneho výsledku. Signifikantné zníženie kardiovaskulárnej mortality bolo pozorované iba v štúdii LEADER (liraglutid) [1], zatiaľ čo zníženie incidencie infarktu myokardu bolo zistené v štúdiách LEADER (liraglutid) a Harmony Outcomes (albiglutid) [1,3]. V štúdii REWIND (dulaglutid) bolo podobne ako v štúdii SUSTAIN-6 (semaglutid) pozorované zníženie incidencie mozgovej porážky pri liečbe GLP1RA [2,4].

Záver

Celkovo možno konštatovať, že výsledky štúdie REWIND potvrdili skupinový efekt GLP1RA v prevencii kardiovaskulárnych príhod u pacientov s diabetom 2. typu. Zo všetkých doteraz vykonaných štúdií išlo pritom o štúdiu, do ktorej boli zaradení najmenej rizikoví pacienti. Na začiatku štúdie iba 31 % chorých malo predchádzajúce kardiovaskulárne ochorenie a pozorovaná incidencia primárneho kardiovaskulárneho výsledku v placebovej skupine bola 27/1 000 PR. Zníženie incidencie primárneho výsledku o 3/1 000 PR išlo v štúdii REWIND najviac na vrub redukcie počtu mozgových porážok. I keď incidencia 27/1 000 PR stále zodpovedá veľmi vysokému kardio­vaskulárnemu riziku, výsledky štúdie REWIND naznačujú, že liečba GLP1RA môže byť prínosná aj u diabetikov, ktorí nemali predchadzajúce kardiovaskulárne ochorenie, ako ukázala podskupinová analýza, v ktorej nebol pozorovaný odlišný efekt študijnej medikácie v závislosti od toho, či išlo o pacientov s predchádzajúcim kardiovaskulárnym ochorením alebo bez neho (69 % študijnej populácie). Z ďalších špecifík štúdie je potrebné zdôrazniť, že zatiaľ išlo o prvú štúdiu superiority (teda nie primárne kardiovaskulárnej bezpečnosti) s liekom zo skupiny GLP1RA. Trvanie štúdie bolo najdlhšie spomedzi štúdií s GLP1RA s mediánom 5,4 roka. Podobne aj zastúpenie žien v študijnej populácii bolo najvyššie zo všetkých doteraz vykonaných štúdií s novými antidiabetikami (46 %), kým v predchádzajúcich štúdiách sa zastúpenie žien pohybovalo okolo 35 %. Glykemická kompenzácia na začiatku štúdie bola veľmi dobrá (priemerné hodnoty HbA_1c 7,3 %), čo naznačilo prínos lieku aj u pacientov s dobrou glykemickou kompenzáciu, i keď GLP1RA znižujú HbA_1c až o 1,5 % v štúdiách, v ktorých bol bazálny HbA_1c v rozmedzí 8,5–9,0 %.

Prídavný efekt na spomalenie progresie chronickej obličkovej choroby sa môže tiež prejaviť na znížení výskytu kardiovaskulárnych príhod v dlhšom časovom období ako bolo trvanie štúdie.

Na základe uvedených faktov sa vynára otázka, na akých pacientov je možné aplikovať výsledky štúdie REWIND, aby potenciálne profitovali z liečby GLP1RA. Ak by sme uplatnili tie najprísnejšie kritériá, ide o pacientov, ktorí spĺňali inklúzne a exklúzne kritéria štúdie REWIND. Inklúzne kritériá boli nasledovné: vek nad 50 rokov a HbA_1c < 9,5 % na stabilnej dávke maximálne 2 perorálnych antidiabetík s bazálnym inzulínom (alebo bez inzulínu). Pacienti vo veku 50–55 rokov museli mať dokázanú predchádzajúcu kardiovaskulárnu príhodu. Diabetici vo veku 56–60 rokov museli mať aspoň známky myokardiálnej isch­émie, minimálne 50% stenózu karotíd alebo periférnych artérií, hypertrofiu ľavej komory, eGFR<60 ml/min/m² alebo albuminúriu. U diabetikov starších ako 60 rokov postačovala prítomnosť aspoň 2 z nasledovných rizikových faktorov – fajčenie, dyslipidémia, hypertenzia a abdominálna obezita [4]. Z uvedeného vyplýva, že cieľovou populáciou pre liečbu GLP1RA môže byť značná časť diabetikov v bežnej klinickej praxi. Vzhľadom na predpokladaný pleiotropný antiaterogénny účinok GLP1RA [8] by bolo racionálne podávať tieto preparáty už vo včasných fázach diabetu, teda najneskôr po zlyhaní liečby metformínom. V najnovších odporúčaniach Európskej kardiologickej spoločnosti vytvorených v spolupráci s Európskou asociáciou pre štúdium diabetu figurujú GLP1RA ako antidiabetiká prvej voľby pri liečbe diabetikov s preexistujúcou kardiovaskulárnou chorobou, ako aj u diabetikov vo veľmi vysokom, resp. vysokom riziku rozvoja kardiovaskulárnych príhod [9].

prof. MUDr. Ivan Tkáč, PhD.

ivan.tkac@upjs.sk

www.upjs.sk

Doručené do redakcie 8. 10. 2019

Prijaté po recenzii 25. 10. 2019