Obezita, diabetes mellitus (diabezita) a kardiovaskulárne ochorenia: nebezpečná metabolická triáda

Souhrn

Obezita a diabetes mellitus 2. typu sú chronické, preventabilné, relapsujúce a najčastejšie sa vyskytujúce metabolické ochorenia, ktoré v súčasnosti celosvetovo dosahujú charakter globálnej epidémie (pandémie). Postihujú nielen dospelé osoby, ale aj deti a adolescentov. Vo väčšine európskych krajín sa prevalencia nadhmotnosti a obe­zity pohybuje okolo 50 % v dospelej populácii a zodpovedá za rozvoj až 80 % prípadov diabetes mellitus 2. typu. Diabezita začína byť obrovským problémom nielen zdravotným, ale aj sociálnym a ekonomickým. Na populačnej úrovni niet pochybností, že nadhmotnosť/obezita/diabezita veľmi úzko súvisia s nárastom kardiovaskulárnej morbidity a mortality spojenej so skrátením očakávanej dĺžky života. Obezita/diabezita je spájaná najmä s rozvojom aterosklerózou podmienených kardiovaskulárnych ochorení, vrátane koronárnej artériovej choroby, periférneho artériového ochorenia, cievnych mozgových príhod, fibrilácie predsiení. Avšak pacienti s diabezitou majú viac ako 3-násobné zvýšenie rizika vzniku srdcového zlyhávania. V súčasnosti chápeme prevenciu rozvoja nadhmotnosti/obezity ako paralelnú prevenciu rozvoja diabetes mellitus 2. typu a aj ďalších chronických kardiometabolických, nádorových a niektorých neurodegeneratívnych ochorení. Pre komplexnosť je však potrebné povedať, že obe­zita je často spojená so zlepšením prežívania pri niektorých kardiovaskulárnych ochoreniach, čo viedlo k vytvoreniu termínu „paradox obezity“.

Klíčová slova:

adipozopatia – adipozopatická dyslipidémia – diabetes mellitus 2. typu – diabezita – ektopické tukové tkanivo – kardiovaskulárne ochorenia – obezita – paradox obezity – srdcové zlyhávanie

Úvod

Obezita a diabetes mellitus 2. typu (DM2T) sú chronické, preventabilné, relapsujúce a najčastejšie sa vyskytujúce metabolické ochorenia, ktoré v súčasnosti celosvetovo dosahujú charakter globálnej epidémie (pandémie). Postihujú nielen dospelé osoby, ale aj deti a adolescentov. Vo väčšine európskych krajín sa prevalencia nadhmotnosti a obezity pohybuje okolo 50 % v dospelej populácii a zodpovedá za rozvoj až 80 % prípadov DM2T, čo vedie k zvýšenej chorobnosti a úmrtnosti [1]. Paralelný výskyt a úzke patofyziologické prepojenie týchto dvoch závažných chronických ochorení a ich komplikácií viedol v 70. rokoch minulého storočia k vytvoreniu ich spoločného označenia „diabezita“.

Diabezita začína byť obrovským problémom nielen zdravotným, ale aj sociálnym a ekonomickým. V súčasnosti chápeme prevenciu rozvoja nadhmotnosti/obe­zity ako paralelnú prevenciu rozvoja DM2T a aj ďalších chronických kardiometabolických, nádorových a niektorých neuro­degeneratívnych ochorení. Manažment diabezity sa stáva dôležitou súčasťou štandardov pre manažment diabetikov, a to nielen v celosvetových, európskych, ale aj národných odporúčaniach.

Svetová zdravotnícka organizácia (SZO) stanovila deväť globálnych cieľov pre zastavenie nárastu a 25% zníženie relatívneho rizika predčasnej mortality na kardiovaskulárne, metabolické (diabezita), nádorové a respiračné ochorenia. Dôležitým cieľom v prevencii vyššie uvedených chronických ochorení sa javí práve zastavenie nárastu diabezity.

Prevalencia obezity a DM2T v slovenskej populácii

Slovensko zaostáva oproti priemeru Európskej únie v dosahovaní priemernej a zdravej dĺžky života (LE – life expectancy, HLYs – healthy life years at birth) u oboch pohlaví [2].

K tomuto nepriaznivému trendu oproti ostatnej Európe prispieva nárast obezity, ale aj ochorení súvisiacich s obezi­tou (diabezita, artériová hypertenzia, dyslipidémia, cerebro-kardiovaskulárne ochorenia, srdcové zlyhávanie, arytmie), ktoré sú významnými rizikovými faktormi pre kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu. A pritom uvedené ochorenia patria medzi preventabilné ochorenia, čiže sa im dá predchádzať.

Podľa údajov z roku 2012 sa v pásme nadhmotnosti a obezity nachádzajú približne 2/3 slovenskej dospelej populácie. 7 z 10 slovenských mužov vo veku 18–64 rokov a 6 z 10 slovenských žien rovnakého veku má nadhmotnosť alebo obezitu. 1 zo 4 mužov a 1 zo 4 žien má obezitu (BMI ≥ 30 kg/m²) a 3. stupeň obezity (BMI ≥ 40 kg/m² ) má viac ako 1 % slovenskej dospelej populácie [3,4].

Vývoj počtu dispenzarizovaných diabetikov podľa pohlavia svedčí pre kontinuálny nárast ochorenia ako u mužov, tak aj u žien v priebehu rokov 1980–2017 v Slovenskej republike (SR). V roku 2017 sme podľa Národného centra zdravotníckych informácií (NCZI) evidovali 354 726 diabetikov (165 285 mužov, 189 441 žien), čo predstavuje 6 517 prípadov na 100 000 obyvateľov (6 221,9 mužov a 6 798,3 žien). V roku 2017 bolo evidovaných 22 338 novozistených prípadov DM (410,4/100 000), čo je o 2,7 % viac ako v roku 2016. Prevažná väčšina pacientov (až 90,8 %) boli diabetici 2. typu a 90 % z nich bolo vo veku ≥ 45 rokov. Z dlhodobého hľadiska počet diabetikov 2. typu narastá, v porovnaní s rokom 2009 približne o 6 % [4,5].

Nástup „epidémie obezity“ u slovenských detí začal na prahu nového tisícročia – s oneskorením približne o 15–20 rokov v porovnaní s inými priemyselne a ekonomicky rozvinutými európskymi krajinami. Podiel obéznych detí na Slovensku zodpovedá priemeru európskych krajín hodnotených v rámci 4. a 5. kola projektu COSI (Childhood Obesity Surveillance Initiative) organizovaného SZO. Prevalencia nadváhy/obezity bola u chlapcov 17,1–14,9 % podľa SZO, 13,8–8,8 % podľa IOTF (The International Obesity TaskForce) a 9,9–8,8 % podľa národných kritérií. Medzi dievčatami prevalencia dosiahla 15,1–11,1 %, 12,6–8,1 % a 7,5–9,5 %. Centrálna obezita bola identifikovaná u 76,9 % detí s nadváhou/obezitou, ale aj u 5,9 % detí s normálnou hmotnosťou [6,7]. Problémom je, že približne 75–80 % obéznych detí ostáva obéznymi jedincami aj v dospelosti, čo je samozrejme spojené s nárastom komorbidít sprevádzajúcich nadhmotnosť/obezitu.

NCZI disponuje celoslovenským registrom DM u detí vo vekovej kategórii 0–19 rokov, prispievateľmi do registra sú slovenskí detskí endokrinológovia a diabetológovia. Dnes je v registri evidovaných 1 605 detí s DM, z tohto počtu predstavuje DM2T iba nepatrnú časť – 37 detí, čo je 2,31 %. Napriek tomuto veľmi malému počtu detí s DM2T sa v ostatných 2 rokoch aj na Slovensku pozoruje nárast novodiagnostikovaných prípadov. Všeobecne možno povedať, že prevažná väčšina pacientov s DM2T je z rómskeho etnika (až 89 %) z rôznych regiónov Slovenska a veľká väčšina z nich je obézna. Podľa štatistických údajov získaných zo svetových skríningových štúdií prevalencia DM2T sa hýbe od 0,4 do 1,0 % u obéznych detí vo veku > 12 rokov [6].

Diabezita a kardiovaskulárne ochorenia

Na populačnej úrovni niet pochybností, že nadhmotnosť/obezita/diabezita veľmi úzko súvisia s nárastom kardiovaskulárnej (KV) morbidity a mortality spojenej so skrátením očakávanej dĺžky života. Obezita/diabezita je asociovaná a spájaná najmä s rozvojom aterosklerózou podmienených kardiovaskulárnych ochorení (AS CVD), vrátane koronárnej artériovej choroby (KACH), periférneho artériového ochorenia (PAO), cievnych mozgových príhod, fibrilácie predsiení. Avšak pacienti s diabezitou majú viac ako 3-násobné zvýšenie rizika vzniku srdcového zlyhávania (SZ).

Morbiditu a mortalitu na KV-ochorenia zvyšuje diabezita priamymi aj nepriamymi účinkami. Priame účinky sú sprostredkované obezitou indukovanými štrukturálnymi a funkčnými adaptáciami KV-systému na excesívny objem telesného tuku, ako aj účinkami adipocytokínov na faktory zápalu a vaskulárnej homeostázy, ktorých výsledkom je rozvoj a podpora zápalu a trombogenézy.

Nepriame pôsobenie je sprostredkované konkomitantnými KV-rizikovými faktormi, ako sú inzulínová rezistencia (IR), metabolický syndróm, DM2T, artériová hypertenzia, viscerálna adipozita a aterogénna (adipozopatická) dyslipidémia, ktoré posúvajú špirálu rizika na vyššiu úroveň rozvoja KV-ochorení [8,9]. DM2T (hlavne nedostatočne kompenzovaný) je spojený s vysokým rozvojom ako mikrovaskulárnych, tak aj makro­vaskulárnych komplikácií. Prospektívne populačné štúdie z dokázali, že DM2T môžeme považovať za ekvivalent KACH.

Patogenetický potenciál dysfunkčného tukového tkaniva

Historicky boli obezita a ateroskleróza považované jednoducho za poruchy ukladania lipidov, triacylglycerolov (TAG) v tukovom tkanive a esterov cholesterolu v aterosklerotických plátoch. Preukázalo sa však, že zdieľajú viaceré spoločné patofyziologické črty a obe sú v súčasnosti považované za chronické zápalové ochorenia s aktiváciou imunitných procesov.

Adipocyty predstavujú aktívny endokrínny sekrečný orgán, ale aj imunitný orgán produkujúci rôzne adipo­cytokíny modulujúce chronický subklinický zápal v cievnej stene a rôzne metabolické procesy. Účinkujú autokrínne, parakrínne alebo endokrínne. Za fyziologických okolností adipocyty uvoľňujú protizápalové faktory, ako je napríklad adiponektín, transformačný rastový faktor beta (TGFβ), interleukín 10 a oxid dusnatý (NO) – marker endotelovej (dys)funkcie, ktoré podporujú inzulínovú senzitivitu a antiaterogénne účinky [10].

Excesívna adipozita vedie k patologickej odpovedi adipocytov a tukového tkaniva s rozvojom adipozopatického (chorého tukového tkaniva) s následným rozvojom metabolických (kardiometabolických) ochorení. Adipocytokíny uvoľňované tukovým tkanivom indukujú inzulínovú rezistenciu (IR), endotelovú dysfunkciu, hyperkoagulačný stav a systémový zápal, čo všetko podporuje rozvoj aterosklerózy.

Pozitívna kalorická bilancia a sedavý spôsob života u geneticky a enviromentálne náchylných osôb vedú k hypertrofii adipocytov a k akumulácii viscerálneho tuku, obzvlášť u osôb s porušenou adipogenézou v periférnom tukovom tkanive. Patologická hypertrofia adipocytov zapríčiňuje dysfunkciu organel (najmä mitochondrií a endoplazmatického retikula), produkciu pro-zápalových cytokínov ako leptín, TNFα (tumor necrosis factor alpha), rezistín a interleukín 6 (IL6), CRP (C reaktívny proteín) s rozvojom chronického subklinického zápalu, hormonálnu dysreguláciu, zhoršené skladovanie mastných kyselín, zvýšenie cirkulujúcich voľných mastných kyselín (VMK), lipotoxicitu v netukových tkanivových orgánoch (pečeň, sval, pankreas...), ako aj inhibítora aktivátora plazminogénu 1 (PAI-1). Keďže adipocyty a tukové tkanivo rastú rýchlejšie ako cievne zásobovanie, v dôsledku zníženej angiogenézy dochádza k hypoxii, zvýšenej produkcii voľných kyslíkových radikálov (VKR), oxidačnému stresu, so zvýšenou prozápalovou odpoveďou a zníženou protizápalovou odpoveďou (pokles koncentrácií adiponektínu) [10,11].

Viaceré prospektívne klinické štúdie ukázali, že u obéznych jedincov sú zvýšené koncentrácie CRP nezávislým prediktorom rizika rozvoja infarktu myokardu (IM), PAO, ale aj rozvoja DM2T.

Hyperleptinémia u obéznych jedincov vedie k nepriaznivému kardiovaskulárnemu statusu prostredníctvom rozvoja chronického vaskulárneho zápalu, oxidačného stresu, aterotrombózy, hypertrofie ľavej komory a inzu­línovej rezistencie.

V centre pozornosti pri výskume obezity sú aj plazmatické endokanabinoidy – anandamid a 2-arachidonoylglycerol (2-AG) – pochádzajúce z dysfunkčného tukového tkaniva. Ich koncentrácia sa zvyšuje prostredníctvom inzulínovej rezistencie a zápalu u obéznych, čo vedie k zvýšenej expresii endokanabinoidných receptorov a prispieva k hromadeniu viscerálneho tuku so súčasným znížením hladiny adiponektínu.

Endokanabinoidy môžu hrať kľúčovú úlohu v patogenéze komplikácií súvisiacich s obezitou, ako je nefropatia, ateroskleróza, kardiálna dysfunkcia prostredníctvom zápalu a oxidačného stresu. Zmena životného štýlu zameraná na redukciu hmotnosti a redukciu viscerálneho tukového tkaniva vedie k poklesu hladiny adanandamidu a 2-AG v krvi abdominálne obéznych, dyslipid­emických mužov so znakmi metabolického syndrómu. Pokles hmotnosti sprevádzajúci gastrický bypass viedol k normalizácii koronárnej cirkulačnej funkcie prostredníctvom poklesu hladín endokanabinoidov a zvýšenia koncentrácie adiponektínu [12].

Práve tieto uvedené patogénne endokrínne a prozápalové následky adipozopatie v závislosti od interakcií s ostatnými tkanivami – ukladanie ektopického tukového tkaniva (svaly, pečeň, pankreas, obličky, CNS, pečeň, srdce...) môžu prispieť k rozvoju aterosklerózy priamo (rozvoj endotelovej dysfunkcie, vaskulopatií cez perikardiálnu a perivaskulárnu dysfunkciu tukového tkaniva) alebo nepriamo cez rozvoj alebo zhoršenie meta­bolických ochorení, ako je DM2T, AHT alebo aterogénna (adipozopatická) dyslipidémia, všetko rizikových faktorov kardiovaskulárnych ochorení (schéma 1, tab).

Akumulácia ektopického tukového tkaniva v oblasti srdca

Ektopické tukové tkanivo v oblasti srdca môžeme rozdeliť na viaceré typy v závislosti od lokalizácie: intramyokardiálne, epikardiálne (Epicardial Adipose Tissue – EAT), perikardiálne (Pericardial Adipose Tissue – PAT) a parakardiálne (lokalizované mimo perikardu). Perivaskulárne tukové tkanivo (PeriVascular Adipose Tissue – PVAT) je lokalizované okolo hlavných koronárnych artérií lokalizovaných v rámci EAT.

Napriek tomu, že ektopické tukové tkanivo v oblasti srdca tvorí iba veľmi malú proporciu celkového telesného tukového tkaniva, je späté so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom (tab. 1) [13].

Adipozopatická (aterogénna) dyslipidémia a kardiovaskulárne riziko

Pri pandémii obezity/diabezity čelíme vysoko prevalentnej adipozopatickej dyslipidémii (aterogénna dyslipidémia, diabetická dyslipidémia, aterogénna triáda, aterogénny lipoproteínový fenotyp, nonLDL-dyslipidémia), ktorá je spojená napriek maximalistickej statínovej liečbe s vysokým reziduálnym rizikom rozvoja kardiovaskulárnych komplikácií a je hlavým rizikovým faktorom rozvoja aterosklerózou podmienených kardiovaskulárnych ochorení (infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, ochorenia periférnych tepien).

Adipozopatická dyslipidémia vzniká v dôsledku obe­zitou indukovaného chronického subklinického zápalu (mediátor všetkých stupňov aterogenézy od včasných lézií až po klinické komplikácie), zvýšenej koncentrácie voľných mastných kyselín a inzulínovej rezistencie (IR) sprevádzajúcej adipozopatiu (existuje medzi nimi kauzálny vzťah).

Adipozopatickú dyslipidémiu charakterizujú kvantitatívne i kvalitatívne zmeny v metabolizme lipidov a lipoproteínov, ktoré vedú ku zvýšenej aterogenicite plazmy: zvýšená koncentrácia na TAG a apoCIII bohatých veľkých VLDL (Very Low Density Lipoproteins 1 – VLDL1) častíc (pri rutínnom laboratórnom vyšetrení zisťujeme zvýšené hodnoty TAG), kvalitatívne zmenené malé denzné LDL (mdLDL) častice so zvýšenou koncentráciou apoB pri kvantitatívne normálnych alebo ľahko zvýšených hodnotách LDL-C, kvantitatívne a kvalitatívne zmeny HDL-C (znížené koncentrácie cholesterolu transportovaného v HDL -časticiach, vznik mdHDL-častíc so stratou kardioprotektivity), zvýšená koncentrácia remnant­ných lipo­poroteínových častíc a prítomnosť postprandiálnej hyperlipidémie [14,15].

Manažment adipozopatickej dyslipidémie je podrobne spracovaný v dostupnej literatúre [16,17].

Diabezita a srdcové zlyhávanie

Srdcové zlyhávanie je jednou z najčastejších a najzávažnejších kardiovaskulárnych komplikácií u obéznych diabetikov 2. typu, s prevalenciou > 10 %. Po klinickej manifestácii SZ sa výrazne zhoršuje prognóza oproti diabetikom bez srdcového zlyhávania. K rozvoju SZ u diabetikov dochádza aj vzhľadom na kumuláciu viacerých kardiovaskulárnych (kardiometabolických) rizikových faktorov (artériová hypertenzia, aterogénna dyslipidémia, obezita, chronický hyperglykemický impakt, inzulínová rezis­tencia, zvýšená koncentrácia voľných mastných kyselín) [18]. Dôsledná, najmä včasná a súbežná kontrola týchto rizikových faktorov môže napomôcť k eliminácii nárastu SZ. Musíme si uvedomiť, že u diabetikov 2. typu s rozvinutým SZ sa prísnejšia glykemická kontrola nepremieta do zníženia rizika úmrtia alebo rozvoja iných kardiovaskulárnych príhod. Tak isto v tejto skupine pacientov nie je prioritou ani redukcia hmotnosti (paradox obezity) [19].

Dnes vieme, že okrem primárnej prevencie (komplexný prístup k prevencii rozvoja diabezity), v rámci sekundárnej až terciárnej prevencie dokážeme voľbou správneho antidiabetika ovplyvniť jednak riziko vzniku, ale aj prognózu u diabetikov už s rozvinutým srdcovým zlyhávaním. Dve triedy antidiabetík, ktoré zmierňujú hyperinzulinémiu (metformín a inhibítory SGLT2) majú aj dôkazy pre redukciu rizika SZ a jeho nepriaznivých následkov. Prínos SGLT2 inhibítorov na zníženie rizika kardiovaskulárnych príhod, hospitalizácií aj úmrtia na SZ dokázali viaceré recentné klinické štúdie [20,21].

Záver

Obezita a DM2T sú chronické, preventabilné, relapsujúce a najčastejšie sa vyskytujúce metabolické ochorenia, ktoré v súčasnosti celosvetovo dosahujú charakter globálnej epidémie (pandémie).

V súčasnosti je jasné, že obezita/diabezita/adipozopatia sú rizikovým markerom, ale aj rizikovým faktorom pre rozvoj kardiovaskulárnych ochorení. V ostatnom čase bolo identifikovaných množstvo biologických mechanizmov, ktoré ich spájajú s nárastom kardiovaskulárnej morbidity a mortality. Dôležitú úlohu pri rozvoji vzťahu ku kardiovaskulárnym komplikáciám zohráva regionálne rozloženie tukového tkaniva (adipozopatia), ako aj akumulácia ektopického tukového tkaniva v rôznych telesných orgánoch. Rôznorodosť problematiky podčiarkuje aj fakt, že obezita je často spojená so zlepšením prežívania pri niektorých kardiovaskulárnych ochoreniach (paradox obezity).

V súčasnosti chápeme prevenciu rozvoja nadhmotnosti/obezity ako paralelnú prevenciu rozvoja DM2T a aj ďalších chronických kardiometabolických, nádorových a niektorých neurodegeneratívnych ochorení.

V rámci primárnej prevencie najlepším legitímnym prístupom je zlepšenie stravovacích zvyklostí, zvýšenie dennej pohybovej aktivity, zníženie sedavosti, zlepšenie životného štýlu s cieľom udržať normálnu hmotnosť, prípadne redukovať hmotnosť. V rámci prevencie je vhodné identifikovať osoby s vyšším rizikom rozvoja kardiometabolických ochorení súvisiacich s obezitou. V prípade jedincov s rozvinutou obezitou/diabezitou okrem personalizovanej úpravy životného štýlu do úvahy prichádza medikamentózna liečba antiobezitikami (u obéznych diabetikov antidiabetikami nezvyšujúcimi hmotnosť a antiobezitikami), u indikovanej skupiny pacientov prichádza do úvahy aj bariatrická/metabolická chirurgia.

Obezita, diabete mellitus, poruchy metabolizmu lipidov a lipoproteínov a kardiovaskulárne ochorenia spôsobujú väčšinu všetkých úmrtí. V ostatných rokoch však narastá prevalencia srdcového zlyhávania, ktoré je jednou z najčastejších a najzávažnejších kardiovaskulárnych komplikácií u obéznych diabetikov 2. typu. Viaceré recentné klinické štúdie dokázali prínos novej skupiny antidiabetík (SGLT2 inhibítorov) v redukcii kardiovaskulárnych príhod, hospitalizácií aj úmrtia na srdcové zlyhávanie.

V súčasnosti je klinickým lekárom absolútne jasné, že by bolo výhodnejšie prejsť čo najskôr z paradigmy centrovanej na manažment ochorení súvisiacich s obezitou (DM2T, artériová hypertenzia, adipozopatická dyslipidémia) na paradigmu zameranú na prevenciu a manažment obezity, s ktorou sa spája aj prevencia uvedených kardiometabolických ochorení (schéma 2) [23].

MUDr. Ľubomíra Fábryová, PhD.

lfabryova@metabolklinik.sk

www.metabolklinik.sk

Doručené do redakcie 1. 11. 2019

Prijaté po recenzii 21. 11. 2019