Potenciálny problém spoločného výskytu pandemického covidu-19 a sezónnej chrípky

Souhrn

S nadchádzajúcim obdobím, v ktorom sa zvyčajne zvyšuje aktivita chrípky v severnej hemisfére, sa pri súčasne prebiehajúcej pandémii covidu-19 dostáva do popredia otázka možnej kolízie dvoch epidémií (tzv. „twindémie“), prípadne výskytu zmiešaných infekcií a ich dopadu na zdravie jednotlivcov ako aj ich potenciálnych verejno-zdravotníckych dôsledkov. Syntéza výsledkov doteraz publikovaných štúdií naznačuje, že katastrofická kolízia epidémie sezónnej chrípky a covidu-19 v podmienkach uplatňovania nefarmakologických opatrení proti šíreniu covidu-19 nie je pravdepodobná, o čom svedčí okrem iného aj mimoriadne nízka aktivita sezónnej chrípky v roku 2020 v južnej hemisfére. Naproti tomu však existencia zmiešaných infekcií SARS-CoV-2 a influenza vírusmi bola u jednotlivcov spoľahlivo preukázaná. Pretrvávajúca neistota ohľadom výskytu a poten­ciálnej závažnosti týchto zmiešaných infekcií zdôrazňuje význam očkovania proti sezónnej chrípke v súčasnej epidemiologickej situácii a nastoľuje potrebu zabezpečiť: a) dostupnosť očkovacej látky, b) podporiť záujem verejnosti o očkovanie a c) zjednodušiť prístup k bezpečnému očkovaniu proti sezónnej chrípke v podmienkach prebiehajúcej epidémie covidu-19.

Klíčová slova:

COVID-19 – chrípka – twindémia – vírusová interferencia – imunizácia

ÚVOD

Ochorenie covid-19 („coronavirus disease 2019“), ktoré bolo prvýkrát zaznamenané v decembri 2019 ako klaster prípadov pneumónie neznámeho pôvodu v čínskom Wuhane [1], sa do 11. 3. 2020 rozšírilo do 114 krajín, a toho dňa Svetová zdravotnícka organizácia vyhlásila jeho šírenie za pandémiu. Podľa dostupných údajov do 15. 10. 2020 celosvetovo ochorelo viac ako 38 miliónov ľudí, z ktorých doteraz zomrelo viac ako 1 milión [2]. S približujúcim sa obdobím typického výskytu sezónnej chrípky na severnej pologuli sa stáva aktuálnou téma interakcie medzi chrípkou a covidom-19 na rôznych úrovniach, vrátane možnosti zmiešaných infekcií a rizika ich spoločne zvýšeného výskytu v populácii. Kým otázky súvisiace s možnosťou zmiešaných infekcií u tých istých chorých sú dôležité najmä z hľadiska  hodnotenia rizika pre zdravie jednotlivcov, covid-19 a iné respiračných infekcie sa môžu vzájomne ovplyvňovať aj na úrovni populácií s potenciálne negatívnym verejno-zdravotníckym dopadom, pričom tieto infekcie sa nemusia nevyhnutne vyskytovať u tých istých jedincov. Možná kolízia globálnej pandémie ochorenia covid-19 a sezónnej chrípkovej epidémie (tzv. dvojitá epidémia alebo „twindémia“ [3]) je považovaná za potenciálne „veľkú búrku“ (perfect storm), ktorá si pri pretrvávajúcej neistote a obmedzených poznatkoch o covide-19 vyžaduje zabezpečenie pripravenosti, vrátane účinnej podpory očkovania proti chrípke [4]. V tomto príspevku hodnotíme riziko takýchto zmiešaných infekcií a prípadného vývoja dvojitej epidémie vo svetle doterajších limitovaných poznatkov.

ZMIEŠANÉ INFEKCIE SARS-COV-2 A INÝMI VÍRUSMI VYVOLÁVAJÚCIMI RESPIRAČNÉ INFEKCIE

Zmiešané infekcie viacerými vírusovými patogénmi u tých istých hostiteľov môžu predstavovať koinfekcie (simultánne infekcie) alebo superinfekcie (konzekutívne infekcie). U pacientov s covidom-19 boli zmiešané respiračné virózy popísané vo viacerých kazuistikách a sériách prípadov [5, 6], v kohortových štúdiách [7] a v meta-analýzach [8]. Najčastejšími vírusovými patogénmi v týchto zmiešaných infekciách boli non-SARS koronavírusy, ďalej influenzavírusy A a B, rinovírusy, enterovírusy, metapeumovírus, RSV a vírusy parachrípky [9]. Napríklad v sérii 115 pacientov hospitalizovaných vo Wuhane s pozitívnym nálezom SARS-CoV-2 a s typickým obrazom CT pľúc bola chrípka A preukázaná u 3 a chrípka B u 2 prípadov (spolu 4,4 %). Hoci z publikácie nie je známe aký bol očakávaný výskyt takýchto zmiešaných infekcií v populácii, autori štúdie naznačujú, že spoločný výskyt týchto ochorení bol neočakávane nízky. Táto práca na malej vzorke konštatuje aj podobný klinický priebeh zmiešaných infekcií ako v prípade chorých iba s covidom-19, bez prítomnosti klinických a laboratórnych nálezov svedčiacich o väčšej závažnosti zmiešaných infekcií [10]. Iná štúdia zistila v skupine 1 204 covid-19 pozitívnych ambulantných a hospitalizovaných pacientov z metropolitnej oblasti New Yorku nižšiu prevalenciu iných respiračných vírusov v porovnaní s kontrolnou skupinou 7 418 covid-19 negatívnych osôb (prevalencia 3 % verzus 13,1 %). Pri týchto zmiešaných infekciách sa popri SARS-CoV-2 najčastejšie preukázali non-SARS koronavírusy (1,5 %) a menej často influenzavírusy A a B (spolu 0,08 %). Naproti tomu u covid-19-negatívnych kontrol bola zistená vyššia prevalencia chrípky (1,54 %), hoci najčastejšie sa u nich nachádzali rinovírusy a enterovírusy (5,93 %) [11]. Rovnakú prevalenciu zmiešaných vírusových infekcií (3 %) zistila aj meta-analýza štúdií hospitalizovaných pacientov, pričom najčastejšie sa vyskytovali RSV a influenzavírusy [8]. Relatívne nízky výskyt zmiešaných infekcií SARS-CoV-2 s influenzavírusmi zistila aj španielska kohortová štúdia, ktorá našla iba 5 zmiešaných infekcií (0,5 %) v kohorte 989 pacientov hospitalizovaných s covidom-19 [7]. Tieto zistenia sú konzistentné s vírusovou interferenciou, t.j. s potlačením nasledujúcej vírusovej infekcie v dôsledku aktivácie anti-vírusovej ochrany navodenej predchádzajúcou vírusovou infekciou. Hoci nemôžeme s istotou tvrdiť, že za pozorované výsledky zodpovedá práve táto interferencia, ide o prijateľnú hypotézu s ohľadom na dôkazy svedčiace napr. o potlačení pandemickej chrípky vyvolanej vírusom H1N1pdm09 (“prasačia chrípka“) v roku 2009 v súvislosti so sezónnou epidémiou rinovírusovej rinitídy [12]. Napriek uvedeným výsledkom zatiaľ stále nie je možné s istotou zhodnotiť či sa tieto zmiešané infekcie vyskytujú častejšie alebo menej často ako by sa dalo očakávať na základe ich samostatného výskytu v populácii a jedinou istotou zostáva preukázaná existencia zmiešaných infekcií vyvolaných vírusom SARS-CoV-2 a vírusmi chrípky. A rovnako, dáta zatiaľ neumožňujú dospieť k záveru či sú zmiešané infekcie vírusmi chrípky a SARS-CoV-2 klinicky závažnejšie ako ochorenia vyvolané samotným SARS-CoV-2 [8]. Kvôli preukázanej existencii zmiešaných infekcií odporúča CDC z epidemiologických dôvodov testovať pacientov s pozitívnym nálezom vírusu chrípky a iných respiračných infekcií aj na prítomnosť SARS-CoV-2 [13]. Hodnotenie bakteriálnych koinfekcií a superinfekcií u pacientov s covidom-19, ktoré je dôležité z hľadiska prebiehajúcej odbornej diskusie o význame empirickej antibiotickej terapie, je obsahovo nad rámec tohto príspevku a tieto súvislosti, vrátane konfliktných názorov, boli diskutované v iných prácach [7–8].

SPOLOČNÝ VÝSKYT COVIDU-19 A CHRÍPKY NA POPULAČNEJ ÚROVNI

Vzhľadom k tomu, že chrípka a covid-19 majú podobné mechanizmy interhumánneho prenosu [14], dá sa očakávať, že opatrenia na mitigáciu alebo supresiu šírenia covidu-19 budú výrazne znižovať aj šírenie chrípky, čo znamená, že v podmienkach pandémie covidu-19 môžeme očakávať aj nižší výskyt chrípky v porovnaní s chrípkovými sezónami v predchádzajúcich rokoch. V zhode s týmto očakávaním bol pozorovaný pokles chrípkovej aktivity počas chrípkovej sezóny 2019/2020 v Číne, Singapure a v USA. V Číne bola v 1. týždni roku 2020 zistená najvyššia pozitivita testovaných vzoriek na chrípkový vírus za posledné roky (~48 %), ale po zavedení extenzívnych opatrení proti šíreniu covidu-19 táto hodnota v 10. týždni poklesla na hodnotu 1,2 %, ktorá bola výrazne nižšia ako v rovnakom období počas chrípkovej sezóny 2018–2019 (32,2 %) [15]. V Singapure vo februári 2020 kleslo percento pozitivity vzoriek na influenzavírusy o 64 % a odhad denného počtu nových prípadov chrípky klesol o 76 % v porovnaní s rovnakým obdobím za predchádzajúce tri roky, pričom aj v tomto prípade poklesu chrípkovej aktivity predchádzali opatrenia namierené proti šíreniu covidu-19, vrátane zákazu hromadných podujatí, fyzického odstupu, kampane za zvýšenie hygieny a niektoré ďalšie opatrenia na školách a pracoviskách [16]. V USA klesol početvzoriek analyzovaných na prítomnosť chrípkových vírusov z týždenného mediánu 49 696 v období od 29. 9. 2019 do 29. 2. 2020 na 19 537 v období 1. 3. do 16. 5. 2020,pričom za uvedené obdobie poklesol medián týždňovej pozitivity vzoriek z 19,34 % na 0,33 % [17]. A podobne, monitoring výskytu chrípke-podobných ochorení (ILI) v USA svedčí o neočakávane nižšej chrípkovej aktivite od polovice februára 2020, kedy boli potvrdené prvé prípady ochorenia na covid-19 [18]. Tento pokles chrípkovej aktivity v USA sa vysvetľuje zníženým vyhľadávaním zdravotnej starostlivosti v podmienkach pandémie covidu-19, ale aj reálnym znížením cirkulácie vírusu chrípky, jednak v dôsledku zvýšeného vnímania rizika v časti populácie s následným bezpečnejším správaním [18], a tiež v súvislosti s uplatnením opatrení na mitigáciu šírenia covidu-19.

K podobným záverom dospeli aj štúdie hodnotiace aktivitu chrípky v medzisezónnom (letnom) období v severnej hemisfére a počas zimnej sezóny 2020 v južnej hemisfére [17]. Od 17. 5. do 8. 8. 2020 bola v USA zaznamenaná historicky minimálna cirkulácia vírusu chrípky (medián = 0,20 % pozitívnych vzoriek) v porovnaní s rovnakým obdobím v roku 2019 (2,35 %), 2018 (1,04 %) a 2017 (2,36 %). A podobne, v období od júna do augusta, kedy v južnej hemisfére zvyčajne vrcholí chrípková aktivita, bola hlásená veľmi nízka aktivita chrípky z Austrálie, Čile aj z Juhoafrickej republiky, s percentom pozitívnych vzoriek pre všetky tri krajiny spolu 0,06 % (CI95: 0,04–0,08 %) [17]. Keďže tieto krajiny slúžia ako sentinelové krajiny pre hodnotenie aktivity chrípky v Oceánii, Južnej Afrike a Južnej Amerike, tento výsledok je možné považovať za informatívny pre hodnotenie chrípkovej aktivity v zimných mesiacoch 2020 v južnej hemisfére a potvrdzujúci veľmi nízky výskyt a faktickú absenciu epidémie sezónnej chrípky.

V Austrálii sa nízka aktivita chrípky v čase typicky očakávanej chrípkovej sezóny spája so supresívnymi nefarmakologickými opatreniami namierenými proti covidu-19, vrátane obmedzenia zhromažďovania a vnútroštátneho pohybu obyvateľstva. O miere striktnosti týchto opatrení v uvedenom čase svedčia hodnoty CHI indexu („Containment and Health Index“), ktorý kvantifikuje opatrenia obmedzujúce pohyb a interakciu obyvateľstva, testovanie a vyhľadávanie kontaktov [19]. V období od 26. 3. do 23. 7. 2020 dosiahol CHI index hodnoty 63,64–82,95 (maximálna hodnota = 100), čo svedčí o pomerne striktných protiepidemických opatreniach v čase pred a počas očakávaného výskytu sezónnej chrípky.

A navyše, v Austrálii bolo dôrazne odporúčané očkovanie proti sezónnej chrípke, pričom na tento účel bolo zabezpečených asi o 5 miliónov dávok očkovacej látky viac ako v predchádzajúcom roku. Zároveň boli vytvorené podmienky pre zabezpečenie zjednodušeného a bezpečného prístupu obyvateľov k očkovaniu v podmienkach prebiehajúcej pandémie [20]. Vzhľadom k tomu, že zatiaľ nie sú dostupné údaje o miere očkovania v roku 2020, nie je možné zhodnotiť, do akej miery prispelo očkovanie proti sezónnej chrípke k pozorovanej nízkej chrípkovej aktivite v uvedenej sezóne, a je možné, že hlavný podiel na tomto výsledku mali nefarmakologické opatrenia zamerané proti šíreniu covidu-19. A podobne, hoci spoľahlivé údaje nie sú zatiaľ k dispozícii, očkovanie pravdepodobne nemalo zásadný podiel na potlačení sezónnej chrípky v roku 2020 v JAR, o čom svedčí tradične relatívne nízka zaočkovanosť proti chrípke v tejto krajine (asi 11 % populácie) [21] spolu s medializovanou informáciou, podľa ktorej mala JAR na začiatku očakávanej chrípkovej sezóny nedostatok očkovacej látky, a táto mala byť z uvedeného dôvodu priorizovaná pre zdravotníckych pracovníkov [22]. Naproti tomu v JAR boli od 26. 3. do 23. 8. implementované striktné protiepidemické opatrenia zamerané na supresiu šírenia covidu-19 s CHI v rozsahu 81,06–87,12, ktoré zrejme zohrali kľúčovú úlohu pri absencii epidémie sezónnej chrípky v očakávanej sezóne roku 2020 [12].

Sezónna chrípka v USA, ktorá zvyčajne začína v období od októbra do novembra, sa podľa doteraz dostupných údajov ešte nezačala. K 48. týždňu (posledný deň: 29. 11. 2020) bola aktivita sezónnej chrípky v USA stále nízka. Návštevy u poskytovateľov zdravotnej starostlivosti kvôli chrípke-podobnému ochoreniu (ILI) predstavovali iba 1,6 % všetkých návštev, čo je pod prahovou hodnotou pre aktivitu chrípky v USA (2,6 %). A podobne, percentuálny podiel pozitívnych vzoriek predstavoval v tomto týždni iba 0,1 % z celkového počtu 17 104 testovaných vzoriek (pre porovnanie, v 48. týždni rokov 2019, 2018, 2017 a 2016 bol podiel pozitívnych vzoriek 10,9 %, 3,5 %, 5,7 % a 3,3 %) [23]. Výsledky priebežného sledovania zjavne potvrdzujú nerovnakú mieru cirkulácie chrípkových vírusov v rôznych sezónach, čo je v súlade s prehľadmi zostavenými za dlhšie časové obdobia [24], napriek tomu však naznačujú, že epidémia sezónnej chrípky je v sezóne 2020/2021 na severnej hemisfére prinajmenšom oddialená, ak nie potlačená. Hoci na definitívne závery je zatiaľ skoro, doterajší vývoj chrípkovej aktivity v severnej hemisfére, a ako aj mimoriadne priaznivý vývoj v južnej hemisfére, nám dávajú argumenty ak nie pre optimizmus ohľadom očakávaného vývoja chrípky v sezóne 2020/2021, tak aspoň k tomu, aby sme sa nestotožnili s očakávaním “twindémie” [3], t.j. katastrofickej kolízie dvoch epidémií so závažnými verejno-zdravotníckymi dôsledkami.

ZÁVER

Hoci viaceré línie dôkazov naznačujú, že katastrofická kolízia epidémie sezónnej chrípky a covidu-19 nie je na populačnej úrovni pravdepodobná, existencia zmiešaných infekcií influenza vírusmi a SARS-CoV-2 bola u jednotlivcov preukázaná. Aj keď niektoré doterajšie zistenia svedčia o nízkej prevalencii takýchto zmiešaných infekcií, pretrvávajúca neistota ohľadom ich výskytu a potenciálnej závažnosti odôvodňuje potrebu pokračujúcej surveillance chrípky a iných epidemických respiračných vírusov, a tiež potrebu očkovania proti sezónnej chrípke, najmä v súčasnom období epidémie covidu-19. Autori odporúčajú zabezpečiť dostupnosť očkovacej látky proti chrípke pre sezónu 2020–2021 a vytvorenie podmienok pre zjednodušený prístup obyvateľstva k bezpečnému očkovaniu v podmienkach prebiehajúcej epidémie covidu-19. Toto odporúčanie je v súlade s publikovanými štúdiami potvrdzujúcimi  zdravotné a ekonomické benefity očkovania proti chrípke v podmienkach pandémie covidu-19 [25]. Naliehavosť tohto odporúčania zdôrazňujeme aj s ohľadom na riziko antivakcinačných postojov vychádzajúcich z chybnej interpretácii štúdie G. Wolffa [26]. Táto štúdia z éry pred pandémiou covidu-19, ktorá naznačovala vzťah medzi očkovaním proti chrípke a zvýšeným rizikom infekcie endemickými koronavírusmi, nemôže byť extrapolovaná na covid-19, čo zdôraznil aj samotný autor uvedenej štúdie [27], a jej použiteľnosť v súčasnej pandemickej situácii bola vyvrátená prácami iných autorov [25]. V očakávaní skorej dostupnosti účinných a bezpečných očkovacích látok proti covidu-19, ako autori tohto článku naliehavo zdôrazňujeme potrebu očkovania proti covidu-19, a to najmä s ohľadom na skutočnosť, že voči vírusu SARS-CoV-2 je vnímavých asi 90 % ľudí, a že na potlačenie komunitného šírenia covidu-19 bude potrebné dosiahnuť imunitu až u 60–70 % populácie [28].

Do redakce došlo dne 17. 10. 2020.

Adresa pro korespondenci:

doc. MUDr. Roman Mezencev, M.S., Ph.D.

Adjunct Professor

Georgia Institute of Technology, School of Biological Sciences

Cherry Emerson Bldg.,310 Ferst Dr.

Atlanta, GA 30332, USA

e-mail: roman.mezencev@biosci.gatech.edu