Podporuje diabetes vývoj onkologických ochorení?

Souhrn

Diabetes a rakovina sú dnes bežnými ochoreniami s významným ovplyvnením zdravia ľudí v celom svete. Epidemiologické údaje naznačujú, že u diabetikov je významne zvýšené riziko vzniku viacerých onkologických ochorení. Diabetes a rakovina majú mnohé spoločné rizikové faktory pre svoj vývoj, ale potenciálnemu biologickému prepojeniu oboch ochorení dnes dobre nerozumieme. Isté údaje z observačných štúdií poukazujú na to, že niektoré antidiabetické liečivá asociujú so zvýšeným a iné so zníženým rizikom vzniku rakoviny. Pokúsili sme sa získať informácie pre nasledovné otázky: Jestvuje asociácia medzi diabetom a incidenciou či prognózou rakoviny? Ktoré rizikové faktory sú spoločné diabetu a rakovine ? Aké je biologické prepojenie oboch ochorení? Ovplyvňujú antidiabetické lieky riziko vývoja rakoviny a jej prognózu? Naše odpovede z literatúry sú: Diabetes asociuje so zvýšeným rizikom u niektorých onkologických ochorení a so zníženým rizikom v prípade rakoviny prostaty. Asociácia medzi diabetom a rakovinou je sčasti pre spoločný výskyt istých rizikových faktorov (vyšší vek, obezita, diéta). Možnými mechanizmami priameho prepojenia oboch ochorení sú hyperinzulinémia, hyperglykémia a zápal. Diabetici majú byť podrobení skríningu rakoviny. Zdá sa že metformín asociuje s nižším rizikom rakoviny a exogénny inzulín so zvýšeným rizikom (podľa údajov z literatúry). Mnoho otázok však stále ostáva nezodpovedaných.

Klíčová slova:

antidiabetiká – diabetes – rakovina – rizikové faktory rakoviny

Úvod

Diabetes mellitus (DM) a rakovina sú bežnými ochoreniami, v klinickej praxi ale majú významný vplyv na morbiditu a mortalitu, rehospitalizácie, na vývoj komplikácií a na kvalitu života. Isté epidemiologické štúdie naznačujú, že diabetici majú vyššie riziko vývoja viacerých typov rakoviny [1]. Diabetes i rakovina majú mnoho spoločných rizikových faktorov, ale ich „biologické prepojenie“ nie je dobre definované či prebádané. Sú i informácie z klinickej praxe a zo sledovaní v štúdiách či registroch, že aj antidiabetiká by mohli ovplyvňovať vývoj rakoviny (niektoré vývoj redukovať, iné akcelerovať) [2]. A tak aj z praktického hľadiska stojíme v tejto oblasti s nezodpovedanými otázkami: Jestvuje asociácia medzi DM a rakovinou čo do nárastu incidencie alebo i prognózy rakoviny? Aké rizikové faktory sú spoločné DM a rakovine? Aké sú „biologické prepojenia“ medzi DM a rakovinou? Ovplyvňuje diabetická liečba riziko vzniku rakoviny či prognózu chorého s rakovinou? Nuž, pohľad z literatúry na tieto otázky je predmetom článku.

Existuje asociácia medzi diabetom a rakovinou (jej incidenciou či prognózou)?

Incidencia DM i rakoviny vo svete, ale i u nás neustále stúpa. Najčastejšími onkologickými ochoreniami sú tie, čo postihujú pľúca/bronchy, prsník a kolorektálnu oblasť a najčastejšou príčinou úmrtí je onkologické ochorenie pľúc, žalúdka a pečene [3]. Aj výskyt DM neustále stúpa a pohybuje sa medzi 7–10 % [4] a 95 % prípadov ochorenia je DM 2. typu (DM2T) [1].

Rakovina a diabetes u tej istej osoby sa vyskytujú častejšie, než by to odpovedalo len náhode i pri zohľadnení veku osoby, a ich asociáciu potvrdili viaceré klinické štúdie aj ich metaanalýza [2]. Výskyt väčšiny rakovinných ochorení býva obvykle u diabetikov vyšší oproti nediabetikom a len u rakoviny prostaty je to naopak [2]. Relatívne riziko (RR) vplyvu diabetu na výskyt rakoviny je 2,0 v prípadoch rakoviny pečene, pankreasu, endometria, v prípadoch rakoviny oblasti kolorektálnej, prsníka a močového mechúra je RR 1,2–1,5 a iné ochorenia (napr. rakovina pľúc) u diabetikov nie sú vo vyššom riziku a u niektorých ochorení je málo údajov (napr. rakovina obličiek, nonHodgkinov lymfóm), aby sa dalo otázku zodpovedať [2].

Inzulín je produkovaný v pankreatických B-bunkách a následne je transportovaný portálnou žilou do pečene – teda pečeň a pankreas sú preto exponované vysokým koncentráciám inzulínu. Aj steatóza pečene, non-alkoholické stukovatenie pečene (NAFLD – Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) a cirhóza (častejšie u diabetikov) zvyšujú citlivosť pečene k vzniku rakoviny. Niečo ťažšie sa to dokladuje pre rakovinu pankreasu (platí to pre prípady chorých, u ktorých pred rakovinou pankreasu dlho trvalo ochorenie diabetom) [5]. Len v prípade rakoviny prostaty diabetes riziko ochorenia redukuje (aj pri adjustácii pre PSA – Prostate-Specific Antigen) a vysvetľuje sa to redukovanou hladinou sérového testosterónu pri diabete [6].

Niektoré epidemiologické štúdie naznačujú, že diabetes môže významne zvyšovať mortalitu u pacientov s rakovinou [7] a príkladom je súbor chorých s rakovinou prsníka (jestvujú 5-ročné údaje o mortalite), podľa ktorých RR úmrtia malo u diabetikov hodnotu 1,39 oproti nediabetikom [8], no a zdá sa, že to podobne platí i pre kolorektálny karcinóm [9].

Isté nejasné otázky sú nasledovné: Je vzťah asociácie diabetes a rakovina priamy, t. j. prostredníctvom hyperglykémie? Alebo je diabetes len „markerom“ biologického procesu, ktorý podporuje vývoj rakoviny? Je asociácia diabetes a rakovina nepriama pre spoločné rizikové faktory oboch ochorení? Na tieto otázky zodpovedia iba randomizované klinické štúdie, alebo dobre vedené a analyzované dlhodobé registre klinickej praxe. Ale uvedené štúdie iste otvoria i nové otázky.

Aké rizikové faktory sú spoločné u diabetikov a u rakoviny?

Najprv sa zmienime o nemodifikovateľných faktoroch: vek – s vekom rastie incidencia diabetu 2. typu i rakovinných ochorení. Asi 78 % novodiagnostikovaných foriem rakoviny býva u osôb ≥ 55 rokov [5]. Pohlavie – muži bývajú skôr a častejšie postihnutí rakovinou a zdá sa, že u mužov je diabetes silnejším podporujúcim faktorom vzniku rakoviny [1]. Etnikum (úlohu tu hrá prevalencia rizikových faktorov, genetika, zdravotníctvo so skríningom ochorení a iné faktory) – v USA sú na tom s rakovinou najhoršie afroameričania, potom belosi (nonhispánci), potom hispánci a až potom pôvodní obyvatelia Ameriky (ale aj aziati) [10]. A to poradie vo výskyte diabetu je nasledovné: afroameričania, pôvodní obyvatelia Ameriky, hispánci, aziati a belosi (ale iste tu hrajú úlohu i socio-ekonomické faktory) [1].

A teraz pridajme aj modifikovateľné faktory: nadváha/obezita zvyšujú u diabetikov riziko vývoja mnohých onkologických ochorení (oproti osobám s normálnym BMI, t. j. 18,5–25). Sem patria: karcinóm prsníka (postmenopauzálne ženy), kolorektálny karcinóm, karcinóm endometria, pankreasu, ezofagu, obličiek, žlčníka a pečene [11]. Pribratie zvyšuje riziko karcinómu prsníka [12]. Nadváha a obezita podporujú i vývoj DM2T a inzulínovej rezistencie [13]. Redukcia nadváhy/obezity redukuje riziko vývoja diabetu ale i riziko vývoja onkologického ochorenia [14]. Bariatrické zákroky redukujú výskyt diabetu ale v oblasti redukcie (?) výskytu onkologických ochorení je zatiaľ menej údajov [15]. Diéta s nižším príjmom červeného mäsa a s vyšším príjmom zeleniny a ovocia asociuje s nižším rizikom viacerých onkologických ochorení [12,16], ale tiež s redukciou vývoja diabetu (zlepšením inzulínovej senzitivity) [17]. Fyzická aktivita – jej vyššia aktivita redukuje výskyt rakoviny hrubého čreva, prsníka v menopauze a endo­metria [12,18], ale aj diabetu [19]. Fajčenie podporuje vývoj rakoviny trachey, bronchov a pľúc (tieto ochorenia zvyšuje asi o 70 %), ale aj laryngu, obličiek a močového mechúra, pankreasu, pečene, žalúdka, uteru (cervix) i leukémie [20], ale aj diabetu [21]. Zvýšená konzumácia alkoholu podporuje riziko vzniku rakoviny dutiny ústnej, faryngu, laryngu, ezofagu, pečene, kolorekta a prsníka u žien [12] a vysoká konzumácia podporuje aj vývoj diabetu [23]. Oveľa menej poznania je o tom, ako modifikovateľné rizikové faktory ovplyvňujú prognózu rakoviny.

Aké sú biologické prepojenia medzi diabetom a onkologickými ochoreniami?

Karcinogenéza je zložitý proces. Normálne bunky musia podstúpiť viaceré genetické „úrazy“ (poškodenia), kým sa z nich stanú onkologické bunky s typickým rastom, inváziou a metastazovaním. Je to proces malígnej transformácie. Isté faktory túto transformáciu podporujú a sú zodpovedné za incidenciu aj za mortalitu onko­logických ochorení. A sem patrí aj diabetes pôsobiaci prokancerogénne viacerými mechanizmami – hyper­inzulinémiou (endogénne či exogénne vyniknutou), hyperglykémiou a chronickou inflamáciou.

Os inzulín – IGF

Väčšina rakovinných buniek vytvára na svojom povrchu inzulínové a receptory IGF1 (inzulínu podobný rastový faktor – Insulin-like Growth Factor), a ak sú tieto receptory aktivované, tak podporujú mitogenézu [24,25], ale aj proliferáciu onkologických buniek a ich metastázovanie [26]. Väčšina onkologických buniek významne odoberá z cirkulácie glukózu (a nie je to dokonca závislé od spolupôsobenia inzulínu), ktorou „živí“ onkologický proces (dostupnosťou potrebnej energie) [26]. Aktivované inzulínové receptory (na onko­logických bunkách) sú fosforylované a spúšťa sa následne intracelulárny signálny proces podpory proliferácie bunky, proces protekcie bunky pred stimulmi apoptózy, proces invázie a metastázovania mnohých onkologických buniek. Inou cestou vývoja onko-procesu je skutočnosť, že inzulín redukuje hepatálnu produkciu IGF väzobného proteinu (typ 1 a typ 2), čím stúpa v cirkulácii voľná frakcia IGF1 – a ten je vtedy potentnejším mitogénom s potentnejšími antiapoptotickými aktivitami, než je to vlastné samotnému inzulínu. Tiež netreba zabúdať, že IGF1 je aj rastovým stimulátorom [24]. U rakoviny prsníka hrá úlohu aj sérová hladina estrogénov a množstvo estrogénových receptorov na rakovinových bunkách [27].

Vplyv inzulinémie na iné hormóny

Zvýšená koncentrácia inzulínu v sére má aj viacero nepriamych účinkov, včítane redukcie hepatálnej syntézy globulínu (viažuceho pohlavné hormóny v sére), a preto býva nárast koncentrácie sérového estrogénu (u oboch pohlaví) a tiež testosterónu (u žien), pričom syntéza testosterónu v ováriách a v nadobličke je podporená hyperinzulinémiou u premenopauzálnych žien. Tieto zmeny podporujú vývoj rakoviny prsníka (post­menopauzálne), endometria a možno i ďalších onkologických ochorení [28].

Vplyv hyperglykémie

Aj glykémie je pravdepodobným relevantným mediátorom vývoja onkologického ochorenia. Warburgova hypotéza hovorí o tom, že mnohé rakovinné buky sú závislé pri svojej činnosti a pri svojom vývoji od energie, ktorú bunke dodáva práve glykolýza [29], a pre príjem glukózy do rakovinných buniek nie je potrebné spolupôsobenie inzulínu [30].

Prozápalové cytokíny

Tukové tkanivo je dnes preskúmaným aktívnym endo­krinným orgánom produkujúcim voľné mastné kyse­liny, IL6 (interleukín 6), monocytový protein s chemoatrakciou, PAI-1, adiponektín, leptín a TNFalfa [31]. Každý zo spomenutých cytokínov môže hrať úlohu v regulácii malígnej transformácie a v progresii rakovinného procesu [32,33].

Ovplyvňuje antidiabetická liečba riziko vzniku rakoviny a prognózu onkologického ochorenia?

Zlepšenie glukózovej kontroly je centrálnym cieľom efektívnej liečby diabetu, ktorá redukuje u diabetikov ich morbiditu aj mortalitu. Slúži k tomu edukácia (o diéte, o telesnej aktivite, o vylúčení fajčenia a alkoholu, o prevencii úrazov, o infekcii) a potom antidiabetická liečba (starými i novšími antidiabetikami, inzulínová liečba). Riešime vždy aj iné kardiovaskulárne rizikové faktory (hypertenziu, sérovú dyslipidémiu, hyperurikémiu), ale pri výbere liečby diabetu treba tiež uvažovať o prevencii onkologického ochorenia.

Stručné komentovanie antidiabetickej liečby z pohľadu kancerogenézy:

Metformín (najčastejší liek, samotný či v kombinácii). Laboratórne práce preukázali, že metformín inhibuje proliferáciu buniek, redukuje tvorbu „bunkových kolónií“ a zapríčiňuje v rakovinných bunkových líniách parciálne spomalenie (až zastavenie) prebiehajúceho bunkového cyklu [34]. Metformín aktivuje AMPK (AMP-proteinkinázu) v onkologickej bunke, čo zastavuje jej rast a spoluúčastní sa na tom i redukcia glykémie [35]. Isté štúdie hovoria o tom, že metformín redukuje riziko vzniku rakoviny a aj mortality pri rakovine [36,37].

Tiazolidíndióny (pioglitazon, roziglitazon). In vitro štúdie u nich preukázali viaceré antirakovinné aktivity (inhibícia rastu, indukcia apoptózy a bunkovej diferenciácie) [38–40]. Sú však i práce s opačným (proonkogénnym) pôsobením [41]. Veľmi málo bolo klinických štúdií s nejasným efektom na potlačenie kancerogenézy.

Inzulínové sekretagogá (sulfonylurea, rýchlo účinkujúce glinidy). Menší počet observačných štúdií preukázal vyššie onkologické riziko takto liečených diabetikov v porovnaní s diabetikmi liečenými metformínom [42]. Ale skúseností s týmito liečivami v oblasti onkológie je veľmi málo.

Inkretíny (GLP1 a ich receptorové agonisty a inhibítory DPP4). Máme málo údajov v onkológii u ľudí. Ale nie sú údaje, žeby podporovali karcinogenézu. U potkanov a myší liraglutid ľahko zvyšoval riziko medulárneho karcinómu štítnej žľazy.

Inzulín a jeho analógy. Isté epidemiologické štúdie naznačili možnú asociáciu medzi inzulínovou liečbou a zvýšeným rizikom rakoviny u diabetikov [43,44,45]. Ale táto asociácia zatiaľ nie je jasne potvrdená. Inzulín často užívajú diabetici 2. typu s ťažšou a dlhšie trvajúcou formou diabetu.

V oblasti asociácie antidiabetickej liečby s onkologickými ochoreniami je však stále veľa otázok a nejasností. Iste ďalší výskum niektoré nejasnosti vyrieši, ale iné otázky asi vytvorí.

Aký je záver pre klinickú prax?

DM2T asociuje so zvýšením rizika onkologických ochorení (pečeň, pankreas, endometrium, hrubé črevo, konečník, močový mechúr a prsník), ale s nižším výskytom rakoviny prostaty.

Asociácia sa dá sčasti vysvetliť podobnými rizikovými faktormi u diabetu i u onkologického ochorenia (vyšší vek, diéta, fajčenie, obezita, alkohol). Priamy vplyv u diabetikov pre vývoj onkologického ochorenia majú hyper­inzulinémia, hyperglykémia a inflamácia.

Pacienti s DM2T by mali byť podrobení skríningu pre onkologické ochorenie.

V liečbe diabetu sa javí byť výborný antikancerogénny efekt metformínu, a naopak inzulínová liečba je (možno) proonkogénna.

Ale stále je mnoho otázok nevyjasnených a otvorených.

prof. MUDr. Ján Murín, CSc.

jan.murin@gmail.com

www.fmed.uniba.sk

Doručené do redakcie | Received 30. 5. 2020

Prijaté po recenzii | Accepted 27. 9. 2020