Dlouhodobá domácí oxygenoterapie u dětí

Souhrn

Dlouhodobá domácí oxygenoterapie u dětí (DDOT) je definována jako podávání kyslíku mimo nemocniční prostředí pacientům s onemocněním plic, plicních cév a případně i hrudní stěny (resp. ventilační pumpy) trpícím chronickou respirační insuficiencí 1. typu. Hlavním cílem DDOT je zamezení výskytu déletrvajících stavů hypoxie a tím předcházení rozvoji komplikací, jakými jsou například plicní hypertenze, kognitivní deficit a další. Domácí oxygenoterapie zároveň umožňuje dítěti pobyt mimo nemocniční zařízení a zvyšuje jeho kvalitu života. DDOT je rezervována zpravidla pro koncová stadia závažných plicních a některých mimoplicních onemocnění. Specificky v dětském věku lze však u některých patologií očekávat ústup závislosti na dodatečném kyslíku (např. bronchopulmonální dysplazie či hyperplazie neuroendokrinních buněk kojenců) a tím i možnost ukončení DDOT. Tento přehledový článek je prvním ze dvou článků, které se věnují problematice DDOT v České republice. Klade si za cíl stručně představit patofyziologické mechanismy vedoucí k hypoxemii a objasnit na jejich základě účinnost a vhodnost oxygenoterapie. Dále krátce představuje metody detekce hypoxemie vhodné pro dětský věk a důsledky dlouhodobé hypoxemie na dětský organismus. V neposlední řadě se věnuje nejčastějším diagnózám indikovaným a potenciálně léčitelným DDOT.

Klíčová slova:

hypoxemie – dlouhodobá domácí oxygenoterapie u dětí (DDOT) – detekce hypoxemie – dů-sledky chronické hypoxie – nemoci indikované k DDOT

ÚVOD

Dlouhodobou domácí oxygenoterapií (DDOT) rozumíme léčebné podávání kyslíku mimo zdravotnické zařízení. Cílem je zajistit dostatečnou oxygenaci tkání, a zabránit tak nežádoucím vlivům hypoxemie na organismus. V konečném důsledku je snahou zvýšit kvalitu života dítěte a umožnit mu pobyt v domácím prostředí. DDOT je rezervována pro závažná chronická onemocnění plicního parenchymu a plicních cév. DDOT je indikována u pacientů, u kterých předpokládáme alespoň střednědobé přetrvávání parciální respirační insuficience (typ 1), tedy mimo akutní zhoršení základního stavu.

Tento článek je prvním ze dvou článků pojednávajících o dlouhodobé domácí oxygenoterapii u dětí v České republice.

PATOFYZIOLOGIE HYPOXEMIE A OXYGENOTERAPIE

Hypoxemii definujeme jako snížení parciálního tlaku kyslíku v arteriální krvi (P_aO₂) a je zpravidla projevem respirační insuficience. Obvykle je jako hranice hypoxemie udávána hodnota 8 kPa (60 mmHg). Normální hodnota P_aO₂ je nad 10,5 kPa (80 mmHg). Hypoxie je definována jako stav, kdy dodávka kyslíku nedostačuje k pokrytí nároků tkání. Důvody hypoxie mohou být jak nedostatečný přísun kyslíku krví, tak jeho zvýšená konzumace tkáněmi, případně kombinace obou. Hypoxie označuje stav celého těla či orgánové soustavy. Jednoduše řečeno, hypoxemie může vést k hypoxii orgánové soustavy či celého organismu.

Z hlediska patofyziologie rozlišujeme čtyři mechanismy vedoucí k respirační insuficienci. Jejich dobrá znalost přispívá k pochopení limitů oxygenoterapie a její správné indikaci. Respirační insuficience může vzniknout na základě těchto příčin:

1.           Dýchání hypoxické směsi – hypoxie je v tomto případě způsobená nedostatkem kyslíku ve vdechovaném vzduchu, a je tedy snadno a efektivně řešitelná oxygenoterapií (např. vysokohorské prostředí).

2.           Významný nepoměr ventilace (V) a perfuze (Q) plic, označován jako V/Q mismatch – v optimální situaci přesně odpovídá ventilace perfuzi plic, jejich poměr je tak roven jedné a plíce funguje nejefektivněji. Tohoto stavu dosahují ovšem jen některé alveoly. Ve zbytku je přítomen různý stupeň nepoměru ventilace a perfuze. Jeho krajní hodnoty v rozsáhlé části plic narušují efektivitu výměny krevních plynů a mohou vést ke vzniku respirační insuficience. V případě, kdy ventilace výrazně převyšuje perfuzi (V/Q >> 1, resp. V/Q ≈ ∞), dochází sice k dostatečné ventilaci alveolů a tím udržování vysokého par-
ciálního tlaku kyslíku v alveolech (p_AO₂), ale nedostatečný průtok krve v okolí těchto okysličených alveolů je vyřadí z efektivní výměny dýchacích plynů (například u významné plicní embolie). V této neperfundované části vzniká z hlediska oxygenace mrtvý prostor (tzv. funkční neboli fyziologický). Přidávání dalšího kyslíku do tohoto mrtvého prostoru již nezajistí lepší okysličení krve. Naopak v případě, kdy oblast plic není ventilována, ale je dostatečně perfundována (poměr V/Q << 1, resp. V/Q ≈ 0), p_AO₂ poklesne na úroveň pO₂ žilní krve, zanikne tlakový gradient směřující z alveolů do krve a transport kyslíku přes alveolo-kapilární membránu ustává. Tato situace odpovídá tzv. funkčnímu pravo-levému plicnímu zkratu, kdy krev proudící danou oblastí plic zůstane zcela neokysličena. S touto situací se setkáme např. u významné atelektázy plic. Ani v tomto případě oxygenoterapie nevede k úpravě oxemie.

3.           Hypoventilace – nedostatečná výměna plynů mezi alveoly a vnějším prostředím, která vede k poklesu p_AO₂, ale většinou i nárůstu p_ACO₂. V tomto případě lze pomocí samotné oxygenoterapie sice zvýšit p_AO₂ a tím zmírnit až zcela upravit hypoxemii, je ale potřeba vzít v úvahu riziko prohloubení samotné hypoventilace v důsledku expozice kyslíku. Zvýšení p_AO₂ totiž povede ke snížené stimulaci dechového centra z periferních chemoreceptorů (blokáda karotických tělísek hyperoxickými podmínkami) a prohloubení retence CO₂. Významnou retenci CO₂ (tzn. respirační insuficienci 2. typu – globální) je nutné řešit umělou plicní ventilací prováděnou buď invazivně, nebo neinvazivně, čímž umožníme „odventilovat“ přebytečný CO₂. Samozřejmě je možné ventilační podporu kombinovat s oxygenoterapií, nicméně v řadě případů může oxygenaci zlepšit samotná umělá plicní ventilace (zejména prostřednictvím zvýšeného tlaku na konci expiria, který brání kolapsu dýchacích cest a zajišťuje rovnoměrnější ventilaci alveolů).

4.           Porucha difuze na alveolo-kapilární membráně – oxygenoterapie v tomto případě pomáhá zvýšit parciální tlak kyslíku v alveolech, a usnadnit tak difuzi kyslíku přes alveolární membránu (zvýšení gradientu přes alveolo-kapilární membránu).

Tkáňová hypoxie nemusí být ovšem způsobena pouze hypoxemií při respirační insuficienci (tzv. hypoxická hypoxie), ale i jinými příčinami, kde primárním problémem není nedostatečné okysličení krve v plicích. Příčinou může být například porucha transportu kyslíku hemoglobinem (tzv. anemická hypoxie, a to nejen při anemii, ale i při dyshemoglobinemii), porucha cirkulace (ischemická hypoxie) či porucha metabolismu buňky (cytotoxická hypoxie). V těchto případech oxygenoterapie neřeší příčinu hypoxemie a její efekt na úpravu tkáňové hypoxemie je tak zanedbatelný.^(1,2)

DETEKCE HYPOXEMIE

Standardním nástrojem pro detekci hypoxemie je odběr arteriální krve a stanovení parciálního tlaku kyslíku (P_aO₂) v ní (odpovídá definici hypoxemie). U dětí ovšem tento způsob stanovení P_aO₂ pro potřeby DDOT není optimální. Vyšetření je technicky náročné, pro dítě bolestivé a má vyšší výskyt komplikací než u dospělých. Stanovení pO₂ v arterializované (kapilární) krvi jako náhrada za odběr krve arteriální má také své limitace. Bylo prokázáno, že hodnoty pO₂ v arteriální a kapilární krvi příliš nekorelují.⁽³⁾ Vhodnou alternativou k odběru arteriálních krevních plynů je ale měření saturace hemoglobinu kyslíkem (SpO₂) pomocí pulzní oxymetrie. Hodnoty SpO₂ změřené saturačním čidlem dobře korelují s P_aO₂.⁽⁴⁾ Díky technické nenáročnosti a bezbolestnosti je tudíž měření SpO₂ považováno za optimální nástroj pro detekci hypoxemie u dětských pacientů.

Americká hrudní společnost (ATS) definuje hypoxemii u dětí mladších jednoho roku jako SpO₂ ≤ 90 % trvající déle než 5 % času měření a u dětí starších jednoho roku jako SpO₂ ≤ 93 % trvající déle než 5 % času měření.⁽⁵⁾ Britská hrudní společnost (BTS) definuje normální saturace u zdravých dětí nad jeden rok jako SpO₂ 98 % s pátým percentilem 96–97 %. Zdravé dítě podle BTS má saturace při spánku pod 94 % ne více než 5 % času měření (tab. 1). Měření by mělo probíhat kontinuálně a optimálně v průběhu nočního spánku (noční monitoring saturací). Doba trvání takového kontinuálního měření by měla být alespoň šest hodin.⁽⁶⁾ Alternativně lze podle doporučení ATS hypoxemii diagnostikovat, pokud při třech nezávislých měřeních je zjištěn pokles SpO₂ pod 90 % (u dětí v prvním roce života) a pod 93 % (u dětí starších jednoho roku). Tímto způsobem lze ovšem hypoxemii pouze potvrdit, nikoliv vyloučit.

Jako každá metoda má i pulzní oxymetrie své technické limitace. Před měřením je potřeba zajistit, aby čidlo bylo správně a pevně umístěno na dobře prokrvené periferii, tak aby byl dobrý signál pulzní vlny. Měření může být narušeno nebo zkresleno nízkou teplotou periferie či pohybovými artefakty. Rovněž by se nemělo čidlo dávat na nalakovaný nehet, neboť určité typy laků mohou pohlcovat podobné vlnové délky jako hemoglobin a zkreslovat měření SpO₂.⁽⁷⁾ K chybnému měření může dojít i v případě dyshemoglobinemií. Při karboxyhemoglobinemii může být SpO₂ falešně v normálním rozmezí či falešně zvýšena. Karboxyhemoglobin absorbuje podobnou vlnovou délku jako oxyhemoglobin, a proto je tento typ hemoglobinu čidlem špatně vyhodnocen jako oxyhemoglobin. V tomto případě by arteriální měření krevních plynů ukazovalo reálnou hodnotu P_aO₂, neboť je založeno na principu měření rozpuštěného O₂ v krvi, a bylo by tedy vhodnější metodou.⁽⁸⁾ Methemoglobin absorbuje vlnové délky podobné jako oxyhemoglobin i deoxyhemoglobin a může rovněž vést k chybnému měření SpO₂ a nadhodnocovat či podhodnocovat skutečný P_aO₂.⁽⁹⁾ Měření saturací pomocí pulzní oxymetrie je ale stále pro většinu dětských pacientů velmi spolehlivé a přesné a je považováno za optimální způsob posouzení oxemie u dětí. Stanovení P_aO₂ (z arteriální krve) je proto doporučováno jen zřídka ve speciálních případech.

Chronickou hypoxii definuje trvání alespoň 2 týdny (dle ATS), přičemž se jedná o stabilní stav mimo akutní zhoršení, který přetrvává i po odeznění vlivů, které akutní zhoršení způsobily.⁽⁵⁾

DŮSLEDKY DLOUHODOBÉ HYPOXIE

Dlouhodobá hypoxie má nepříznivý vliv na mnoho aspektů zdravotního stavu dítěte, respektive na jeho různé orgánové systémy. Vinou hypoxické plicní vazokonstrikce dochází při dlouhodobém působení hypoxie na organismus k rozvoji plicní hypertenze, která následně může vést k hypertrofii pravého srdce a až k jeho selhání (cor pulmonale). Odhaduje se, že dlouhodobé hyposaturace k 88–90 % již mohou vést k rozvoji plicní hypertenze. Přesná doba a závažnost hypoxemie, která vyústí v plicní hypertenzi, ovšem není známa.⁽¹⁰⁾ Předpokládá se, že ke vzniku plicní hypertenze budou dětské plíce náchylnější, než je tomu u dospělých. Určitou roli budou hrát i interindividuální rozdíly mezi pacienty (vnímavost k hypoxemii).

Dalším závažným důsledkem dlouhodobé hypoxie zejména u dětí je nepříznivý vliv na vývoj kognitivních schopností,⁽¹¹⁾ spánek^(12,13) a další neurovývojové aspekty.⁽¹⁴⁾ K postižení dochází patrně až při hlubší hypoxemii (SpO₂ < 85 %). Jedná se hlavně o postižení krátkodobé paměti a zhoršení exekutivních funkcí.^(11,14)

U kojenců s chronickou plicní nemocí z nezralosti (CLDI, chronic lung disease of immaturity) je pravděpodobné, že desaturace (SpO₂ < 90 %) zvyšují riziko BRUE (brief, resolved, unexplained event) dříve nazýváno ALTE,⁽¹⁵⁾ respektive až riziko SIDS (sudden infant death syndrom) oproti dětem s normoxemií (SpO₂ > 93 %).⁽¹⁶⁾

Dalším z nepříznivých důsledků dlouhodobé hypoxie je možné ovlivnění růstu. U dětí s BPD, které měly dlouhodobě SpO₂ < 92 %, byl vyšší výskyt suboptimálního růstu než u dětí s normálním SpO₂.^(17,18)

NEJČASTĚJŠÍ ONEMOCNĚNÍ INDIKOVANÁ K DDOT

Podle mezinárodních doporučení je obecnou indikací k DDOT chronická hypoxemie. Konkrétní hranice pro indikaci DDOT se může u jednotlivých onemocnění lišit. Je také třeba přihlížet i k dalším aspektům, a to především ke klinickému stavu pacienta (zejména přítomnost či nepřítomnost symptomů hypoxie). Další roli v indikaci DDOT hraje i nastavení konkrétního zdravotního systému a z toho vyplývající úhrada léčby zdravotní pojišťovnou. Níže jsou zmíněna nejčastější onemocnění dětí, při kterých je DDOT indikována.

Bronchopulmonální dysplazie

Bronchopulmonální dysplazie (BPD) je v pediatrii nejčastější indikací pro preskripci DDOT. U této diagnózy je k dispozici nejvíce dat o její efektivitě. U pacientů s BPD, resp. CLDI (chronic lung disease of immaturity) a s chronickou hypoxemií snižuje podle dostupné literatury DDOT riziko vzniku plicní hypertenze.⁽¹⁹⁾ Studie rovněž prokázaly příznivý vliv dlouhodobé oxygenoterapie na prospívání dětí s chronickou hypoxií na podkladě BPD. Pacienti s BPD a chronickými hyposaturacemi léčení dlouhodobou oxygenoterapií lépe prospívali oproti dětem s BPD bez dlouhodobé oxygenoterapie.^(17,18) Podle menší studie DDOT příznivě ovlivňovala u dětí s CLDI i kvalitu spánku. Na polysomnografii, při které byl dítěti s CLDI podáván kyslík, bylo prokázáno zvýšení počtu REM fází, prodloužení celkové doby spánku a zlepšení kontinuity spánku oproti polysomnografii bez oxygenoterapie.⁽¹²⁾ Studie u předčasně narozených dětí, u kterých byla zjištěna porucha oxygenace ve smyslu častých poklesů saturace či nižších saturací (SpO₂ < 95 %), a s historií ALTE uvádí, že následná oxygenoterapie snížila četnost dalších ALTE.⁽¹⁵⁾ Jedna menší studie porovnávající předčasně narozené děti s BPD a bez ní udává, že u časně narozených dětí s BPD byly prokázány častější centrální apnoické pauzy než u dětí časně narozených bez BPD. Po zahájení oxygenoterapie a zlepšení saturací došlo k poklesu četnosti centrálních apnoických pauz u těchto dětí.⁽²⁰⁾ Z těchto důvodů je tedy oxygenoterapie u dětí s BPD a chronickou hypoxemií plně indikována. Pro udržení optimálních saturací (tj. 92–95 %) u této diagnózy bývají potřeba pouze nízké průtoky (0,1–1 l/min). Na základě přirozeného průběhu tohoto onemocnění lze očekávat postupné snižování potřeby oxygenoterapie a ve většině případů je do několika let možné její ukončení.⁽²¹⁾

Intersticiální plicní onemocnění dětí

Indikace DDOT u dětí s intersticiálními plicními onemocněními (chILD) vychází z empirických doporučení. Z etických důvodů chybí klinické studie, které by srovnávaly zdravotní stav (prognózu, kvalitu života atd.) dětí s chILD na oxygenoterapii a bez oxygenoterapie a tím jasně dokládaly její příznivý efekt. Indikace DDOT tak vychází z patofyziologie těchto onemocnění (zejména porucha alveolo-kapilární membrány). Desaturace jsou i negativním prediktivním faktorem přežití, který je zohledněn ve Fanově klasifikaci tíže chILD (hodnoceny jsou symptomy, desaturace a přítomnost plicní hypertenze).⁽²²⁾ Podle ATS je DDOT u chILD indikována v případě těžké chronické hypoxemie (SpO₂ < 90 %) nebo při mírné chronické hypoxemii (SpO₂ 90–93 %) s dušností či v případě potvrzené plicní hypertenze.^(5,23) U obliterující bronchiolitidy s chronickou hypoxemií, která se často řadí k chILD, je oxygenoterapie základním terapeutickým postupem. Vzhledem k obvyklému klinickému průběhu tohoto onemocnění lze u většiny dětí s touto diagnózou očekávat snížení nároků na suplementaci kyslíku a případně i možnost oxygenoterapii vysadit v průběhu několika let od zahájení (u 50 % dětí do 6 měsíců, u dalších 30 % do 5 let).⁽²⁴⁾ Dalším vzácným onemocněním řazeným pod chILD je NEHI (neuroendocrine cell hyperplasia of infancy), dříve nazývaná perzistující tachypnoe kojenců.⁽²⁵⁾ Vzhledem k poměrně recentnímu popsání NEHI není příliš studií zabývajících se oxygenoterapií u tohoto onemocnění. Z dostupné literatury je ovšem patrné, že děti trpící tímto onemocněním vyžadují ve většině případů dlouhodobou oxygenoterapii. Podobně jako u obliterující bronchiolitidy dochází ovšem v čase ke spontánnímu klinickému zlepšení a oxygenoterapii je u většiny dětí možné po několika letech od zahájení vysadit (u 70 % mezi 2.–6. rokem života).⁽²⁶⁾

Cystická fibróza

Podobně jako u chILD i u dětí s cystickou fibrózou (CF) chybí z etických důvodů studie porovnávající zdravotní stav dětí s touto diagnózou na oxygenoterapii a bez ní. Opět se vychází z empirických zkušeností, patofyziologie a malých observačních studií. Počet dětí s cystickou fibrózou, které potřebují oxygenoterapii, klesá díky zkvalitňování dostupné péče (symptomatická léčba i CFTR modulátory). DDOT je podobně jako u chILD indikována při těžké chronické hypoxemii (SpO₂ < 90 %) nebo při mírné chronické hypoxemii (SpO₂ 90–93 %) s dušností a nočními desaturacemi.^(5,27) DDOT má příznivý efekt na zlepšení školní docházky,⁽²⁸⁾ ulevuje od symptomů dušnosti, zkvalitňuje spánek^(29,30) a zlepšuje toleranci fyzické zátěže.⁽³¹⁾ Nejsou nicméně dostupná data potvrzující prodloužení přežití. Je potřeba rovněž vzít v úvahu riziko retence CO₂ při zhoršování plicních funkcí u pacientů s CF.⁽³⁰⁾ Zejména v případě podávání oxygenoterapie je zapotřebí pacientům s CF kontrolovat kapnemii a v případě zjištěné retence CO₂ je vhodné kombinovat oxygenoterapii s NIV.^(30,32)

Plicní hypertenze

U primární (idiopatické) plicní arteriální hypertenze je DDOT doporučována v případě nočních desaturací. Ty se u řady pacientů vyskytují z důvodů zhoršení ventilačních parametrů ve spánku a zvýšeného podílu zkratové cirkulace v plicích. Kvalita důkazů je pro toto doporučení sice nízká (studie pro ověření vlivu terapie na přežití a další aspekty zdravotního stavu jsou z etických důvodů problematicky proveditelné), ale noční desaturace by u těchto pacientů měly být aktivně vyhledávány a případně i léčeny. DDOT má rovněž u těchto pacientů příznivý vliv na snížení pocitu dušnosti (všeobecně uznávaný empiricky dokladovaný fakt). DDOT může být též vhodná pro případ zhoršení oxygenace při interkurentních virových infekcích. Plicní hypertenze může být také závažnou komplikací pokročilých stadií různých plicních onemocnění (sekundární plicní hypertenze).⁽³³⁾ V tomto případě je způsobena chronickou alveolární hypoxií a následnou hypoxickou plicní vazokonstrikcí. DDOT je v tomto případě plně indikována (opět je zde nízká kvalita důkazů, ale jasný patofyziologický podklad), existují však i práce dokladující vliv oxygenoterapie na prognózu onemocnění.⁽³⁴⁾
U sekundární plicní hypertenze přidružené k srdeční vadě není DDOT paušálně doporučována, jelikož může vést k zvýšenému průtoku krve plícemi a tím zvýšené kardiální zátěži. Na druhou stranu existuje jedna studie, která naznačuje možný příznivý vliv DDOT na přežití těchto pacientů.⁽³⁵⁾ Indikaci je tedy potřeba zvažovat individuálně po konzultaci kardiologa a pneumologa s dostatečnými zkušenostmi s léčbou těchto pacientů.⁽⁵⁾ Pozor, v případě cyanotické srdeční vady (pravo-levý zkrat) je DDOT bezpředmětná, jelikož nemůže ovlivnit patofyziologický podklad hypoxemie (viz odstavec o patofyziologii).

Obstrukční spánková apnoe a hypoventilační syndromy

Obstrukční spánková apnoe (OSAS) a hypoventilační syndromy nejsou primárně indikovány k DDOT z důvodu výše zmíněného rizika zhoršení hyperkapnie při prohloubené hypoventilaci po zahájení oxygenoterapie (blokáda karotických tělísek). U těchto diagnóz je DDOT doporučována pouze v případě, že samotná neinvazivní ventilace (NIV) nevede k normalizaci oxygenace^(5,27) nebo pokud NIV není pacientem tolerována a pacient trpí hypoxií. Podle studií došlo při podávání oxygenoterapie pacientům s OSAS ke zlepšení saturace,^(13,36) a dokonce podle jedné ke zlepšení kvality spánku.⁽¹³⁾ Obě studie zároveň nezjistily efekt na zkrácení trvání a snížení četnosti obstrukčních apnoických pauz.^(13,36) Z důvodu rizika retence oxidu uhličitého je v případě podávání oxygenoterapie pacientům s OSAS či hypoventilačními syndromy nezbytné pravidelně kontrolovat pCO₂.^(5,27,36)

ZÁVĚR

V první části přehledového článku o dlouhodobé domácí oxygenoterapii jsme se zabývali obecnými aspekty DDOT – zejména definicí hypoxemie, jejími příčinami a způsoby detekce. Zmíněna jsou též onemocnění nejčastěji indikovaná k DDOT.

Správně indikovaná DDOT představuje důležitý a efektivní terapeutický přístup k dětem se závažnými plicními i mimoplicními onemocněními trpícím chronickou respirační insuficiencí 1. typu. Má za cíl zabránit rozvoji zdravotních komplikací způsobených dlouhodobými stavy hypoxie, zlepšit kvalitu života a optimálně i příznivě ovlivnit dlouhodobou prognózu onemocnění.

Hypoxemie je podle doporučení ATS a BTS hodnocena na základě měření saturace hemoglobinu kyslíkem, v optimálním případě během kontinuálního monitorování např. ve spánku. Zároveň je třeba posoudit i její chronicitu (tzn. perzistence mimo období zhoršení základního onemocnění po dobu minimálně 2 týdnů).

DDOT vyžadují nejčastěji dětští pacienti s diagnózami BPD, CF, chILD a plicní hypertenzí. Ve specifických případech ji lze předepsat i u hypoventilačních syndromů či v rámci paliativní péče. Ačkoliv u některých pediatrických diagnóz lze předpokládat postupné snížení potřeby DDOT až její vysazení, v řadě případů se jedná o léčbu terminálních stadií respiračních onemocnění. |