Úloha hepcidinu v regulaci metabolismu železa

Souhrn

Železo je nezbytné pro správnou funkci buněk lidského organismu. Jako součást hemoproteinů (hemoglobinu, myoglobinu) a řady enzymů se podílí na oxygenaci tkání, na obraně proti oxidativnímu stresu, na proliferaci buněk a na dalších důležitých metabolických pochodech. Protože je však nadbytek železa pro buňky a organismus potenciálně toxický, udržení homeostázy železa je pro organismus zásadní. Klíčovou roli v tomto procesu hraje hepcidin, který kontroluje vstřebávání železa ze stravy, recyklaci železa ze zaniklých erytrocytů a jeho uvolňování ze zásob. Mnoho onemocnění se vyznačuje abnormální hladinou hepcidinu. Neadekvátní snížení hepcidinu vede k přetížení organismu železem, které je typické u hereditární hemochromatózy, naopak zvýšená hladina hepcidinu se podílí na rozvoji anemie v důsledku nedostatečného přísunu železa pro erytropoézu.

Molekulární mechanismy ovlivňující produkci hepcidinu jsou dosud předmětem intenzivního výzkumu. Podrobnější znalosti o těchto mechanismech mohou sloužit k vývoji nových látek zasahujících do regulace metabolismu železa, které mohou být využity k diagnostickým a terapeutickým účelům u stavů s narušenou homeostázou železa.

Klíčová slova:
metabolismus železa, hepcidin, feroportin, hereditární hemochromatóza, anemie chronických chorob

Úvod

Železo (Fe) je esenciální prvek, který se hojně vyskytuje v živé i neživé přírodě. Nejčastěji se nachází v nerozpustné formě s minimální využitelností pro člověka. V živé přírodě se železo vyskytuje ve vazbě na hem – hemové železo a vázané na jiné proteiny – nehemové železo, přičemž v těchto sloučeninách se železo nachází jako dvojmocné Fe²⁺ nebo trojmocné Fe³⁺. Nedostatek železa vede k rozvoji sideropenie a sideropenické anemie. Jeho nadbytek naopak vede ke zvýšené produkci volných kyslíkových radikálů a zvýšení oxidačního stresu, který může být příčinou poškození buněk a tkání. Vzhledem ke své potenciální toxicitě se železo v organismu nachází ve formě vázané, a to na různé transportní a zásobní proteiny (např. transferin, feritin atd.). Přesná regulace metabolismu železa je proto nezbytná pro správnou funkci buněk lidského organismu. Udržení správné hladiny železa v organismu je zajištěno citlivým regulačním mechanismem, který je schopný reagovat na aktuální stav železa a jeho spotřebu a udržet tím nezbytnou rovnováhu. Objev několika klíčových molekul v posledním desetiletí významně přispěl k pochopení dosud nejasných aspektů metabolismu železa.

Cirkulace železa u člověka

Celkové množství železa v organismu se u novorozence pohybuje kolem 75 mg/kg hmotnosti. U dospělého člověka se liší v závislosti na pohlaví a věku. U dospělého muže je přibližně 50 mg/kg hmotnosti a v průběhu dospělosti hladina železa více nekolísá. U žen ve fertilním věku dochází postupně v důsledku přirozených ztrát při menstruaci ke snížení obsahu železa až na hladinu asi 35 mg/kg hmotnosti. Ve srovnání s celkovým množstvím železa v organismu jsou jeho denní ztráty minimální: 1 mg/den u dospělého muže a u žen mimo reprodukční věk. U menstruujících žen jsou ztráty od 0,006–0,025 mg/kg/den, a to především v důsledku menstruačního krvácení. Železo se vylučuje stolicí při odlučování starých enterocytů, močí při odlučování epitelu močového ústrojí a malá část je vylučována potem; ani jeden z těchto procesů však není regulován. Většina železa v organismu je vázána na hemoglobin erytrocytů (cca 65 %), další významná část je uložena v zásobní formě (feritin a hemosiderin) v játrech a slezině (cca 25 %) (tab. 1). Železo z erytrocytů je recyklované a uvolněné zpět do krevního oběhu, přičemž tento proces je nejvýznamnějším zdrojem železa (20–25 mg/den). Starší nebo poškozené erytrocyty jsou degradovány v monocyto-makrofágovém systému sleziny. Po fagocytóze erytrocytu makrofágy dochází k rozpadu hemoglobinu a železo je uvolněno do cytoplazmy makrofágu. Podle potřeby je železo buďto aktivně uvolňováno zpět do krevního oběhu, nebo uskladněno navázáním na feritin nebo hemosiderin (tab. 1).

Relativně malá část železa (1–2 mg/den) je vstřebávaná ze stravy. Stejně jako uvolňování železa ze zásob, tak i jeho vstřebávání z gastrointestinálního traktu (GIT) je přísně regulováno a řízeno na úrovni buněčných membrán. Naopak u člověka a vyšších obratlovců chybí aktivní a regulovaný systém pro vylučování nadbytečného železa.

Vstřebávání železa

Železo se vstřebává jednak ve formě hemu, který pochází z hemoglobinu a myoglobinu, a jednak ve formě volné. Hemové železo v potravinách živočišného původu je vstřebáváno v zažívacím traktu mnohem efektivněji než železo volné, molekulární mechanismus však zatím není zcela objasněn. Transmembránový přenašeč SLC46A1 neboli HCP1 (heme carrier protein 1), který byl původně identifikován jako transportér hemu [1], se podílí především na transportu kyseliny listové [2].

Ve volné formě je dvojmocné železo (Fe²⁺) vstřebáváno na apikální straně enterocytů pomocí transmembránového přenašeče DMT1 (divalent metal transporter 1) [3] (obr. 1A). Fe²⁺ vzniká redukční přeměnou z Fe³⁺, která je na apikální straně enterocytu v GIT katalyzována enzymem DCytB (duodenal cytochrome B).

Poté, co je v enterocytu část železa spotřebována na základní biochemické procesy a část je uložena do zásob po vazbě na feritin, je zbývající část železa aktivně uvolněna do krevního řečiště (obr. 1B). K uvolňování železa z enterocytů dochází na jejich bazolaterální straně za účasti feroportinu (FPN), zatím jediného známého exportéru železa [4]. Po vstupu Fe²⁺ iontů do krevního řečiště je Fe²⁺ oxidováno na trojmocnou formu Fe³⁺ pomocí feroxidázy hephaestinu [5]. Následně se trojmocné železo váže na transferin (Tf), čímž se snižuje jeho reaktivita a pohotovost k produkci toxických radikálů a v této vazbě je transportováno k cílovým buňkám exprimujícím transferinový receptor 1 (TfR1). Saturace transferinu železem je důležitým ukazatelem celkové hladiny železa v organismu; za fyziologických podmínek je transferin saturován železem na 30 %, při jeho nadbytku saturace Tf stoupá.

Transferin s Fe³⁺ (holotransferin) se na povrchu buněk naváže na membránový TfR1 a celý komplex se do intracelulárního prostředí dostává endocytózou. Z vytvořených endozomů je Fe²⁺ po redukci transportováno již zmíněným proteinem DMT1, klíčovou roli pro efektivitu přenosu zde hraje kyselé prostředí obsahující vodíkové protony [6]. V erytroidních buňkách je Fe²⁺ inkorporované do hemu a následným spojením s globinovými řetězci se vytváří molekula hemoglobinu.

Recyklace železa v makrofázích

Jak jsme již zmínili, staré nebo poškozené erytrocyty jsou pohlceny makrofágy a degradací hemoglobinu v lysozomech dochází k uvolnění železa, které je podle potřeb vráceno do cirkulace nebo uskladněno ve formě feritinu. I z makrofágů je export Fe²⁺ zabezpečen feroportinem [4]. Tento proces recyklace železa je klíčový pro udržení homeostázy železa a jeho porucha se podílí např. na patofyziologii hereditární hemochromatózy a anemie chronických chorob (nyní označované jako anemie zánětu).

Hepcidin, feroportin a jejich role v metabolismu železa

Hepcidin

Již před více jak deseti lety (2001) dva nezávisle pracující výzkumné týmy [7, 8] poprvé identifikovaly hepcidin, který je dnes považovaný za klíčový peptid v metabolismu železa. Hepcidin je vylučován močí a syntetizován převážně v játrech. V menším množství je exprimován i v makrofázích, adipocytech [9], β-buňkách pankreatu [10] a řadě dalších tkání včetně srdce a mozku, avšak role zde produkovaného hepcidinu je zatím nejasná. Hepcidin je peptid složený z 25 aminokyselin a 4 disulfidických můstků. Je kódován genem HAMP (hepcidin antimicrobial peptide) lokalizovaném na dlouhém raménku chromozomu 19 (19q13.1) [11]. Translací mRNA vzniká prekurzor hepcidinu pre-prohepcidin složený z 84 aminokyselin. Následně je z něj enzymaticky odštěpen prohepcidin složený z 64 aminokyselin. Poté je prohepcidin uvolněn do lumen endoplazmatického retikula, kde dochází k odštěpení dalších 39 aminokyselin enzymem furinu podobné proproteinové konvertázy a tím vzniká peptid složený z 25 aminokyselin – hepcidin-25 pocházející z C konce prekurzoru [12]. Byly identifikovány i další formy hepcidinu složené z menšího počtu aminokyselin: hepcidin-22 a hepcidin-20 [13]. Biologický význam pre-prohepcidinu nebyl prokázán [14]. U hepcidinu-20 byl in vitro prokázán antibakteriální a antifungální účinek v koncentracích 10násobně vyšších, než je běžná hladina zdravých kontrol [8]. Struktura hepcidinu je mezidruhově poměrně jednotná. Lze tedy usuzovat, že mechanismus řízení metabolismu železa, na němž se hepcidin podílí, je efektivní a fylogeneticky výhodný [15].

Původně oba objevitelské týmy určily hepcidinu roli v nespecifické imunitní odpovědi organismu při obraně proti bakteriální infekci. Vzápětí byl na myším modelu objeven vztah hepcidinu a homeostázy železa [16] a ještě téhož roku byla blíže popsána jeho role hlavního regulátoru metabolismu železa [17]. Proteinem, který se spolu s hepcidinem podílí na tomto procesu, je feroportin.

Feroportin

Feroportin byl objeven v roce 2000 třemi nezávislými týmy, které jej popsaly jako transmembránový přenašeč železa nacházející se ve zvýšené míře na bazolaterální membráně enterocytů duodena a na membráně makrofágů monocyto-makrofágového systému a Kupfferových buněk jater. V menší míře se pak nachází v plicních buňkách, buňkách renálních tubulů a v erytroidních prekurzorech. Feroportin je kódován genem SLC40A1 (SLC11A3, 2q32). Je to jedinečný peptid s konzervativní strukturou společnou pro savce a jiné obratlovce a jediný doposud objevený specifický transmembránový exportér železa [4]. Prostřednictvím feroportinu je intracelulární železo přenášeno do krevního oběhu, avšak přesný mechanismus přenosu není doposud objasněn. Byly popsány dvě formy feroportinu [18]. FPN1A (Feroportin 1A) obsahuje ve své struktuře 5’ element senzitivní na hladinu železa, který v buňkách s nedostatkem železa tlumí jeho syntézu. FPN1B (Feroportin 1B) tento 5’ element neobsahuje a nachází se především v duodenálních enterocytech, kde zajišťuje přenos železa z GIT do krevního oběhu a jeho syntéza není tlumena nedostatkem železa.

Mechanismus účinku hepcidinu a feroportinu

Po navázání hepcidinu na feroportin dochází k internalizaci komplexu a jeho degradaci v lysozomech buňky [19]. Snížené množství feroportinu na membráně buňky způsobuje snížený výdej železa z intracelulárního prostoru do prostoru extracelulárního. Stejným mechanismem snižuje hepcidin v enterocytech vstřebávání železa ze zažívacího traktu a výdej železa do krevní cirkulace. V případě nedostatku železa dojde naopak k utlumení produkce hepcidinu a ke zvýšenému uvolňování železa do krevního oběhu prostřednictvím feroportinu. Tímto mechanismem je udržována relativně stabilní rovnováha železa v organismu (obr. 2).

Narušení této rovnováhy v důsledku mutací genů pro feroportin a hepcidin vede k rozvoji primárního přetížení organismu železem, neboli hereditární hemochromatóze. Při dominantních mutacích genu pro feroportin (hemochromatóza typ 4b), které způsobují jeho rezistenci na hepcidin, a při recesivních mutacích HAMP genu, které vedou k produkci neúčinného hepcidinu, dochází k nadměrnému uvolňování železa z makrofágů a enterocytů a rozvoji onemocnění podobnému klasické hemochromatóze (asociované s mutacemi v HFE, viz níže) s hyperferitinemií a přetížením parenchymatózních tkání železem (obr. 2). V důsledku časného nástupu klinických příznaků u pacientů s mutací v HAMP genu se tomuto typu hemochromatózy říká juvenilní (typ 2b). Byly však popsány i dominantní mutace feroportinu, které vedou k jeho inaktivaci a způsobují tak hromadění železa v makrofázích a fenotyp odlišný od klasické hemochromatózy, kdy se u pacienta v důsledku nízké saturace transferinu může eventuálně rozvinout anemie. Tento typ hemochromatózy (4a) nebývá obvykle asociován s orgánovým poškozením železem a označuje se někdy i jako feroportinová nemoc [21].

Faktory ovlivňující produkci hepcidinu

Hepcidin efektivně řídí distribuci železa v lidském organismu. Regulací produkce tohoto peptidu organismus vyrovnává výkyvy v homeostáze železa. Mezi faktory, které stimulují produkci hepcidinu, patří zvýšená hladina železa a zánětlivé procesy, naopak deficit železa, akcelerovaná erytropoéza a hypoxie působí na produkci hepcidinu supresivně (obr. 2).

Produkce hepcidinu ovlivněná hladinou železa v krevním oběhu

Exprese hepcidinu je zpětně regulována hladinou železa v krevním oběhu, přičemž BMP/SMAD signální dráha je považována za hlavní regulační osu transkripce hepcidinu [22] v hepatocytech jater (obr. 3). BMP (bone morphogenetic proteins) je skupina molekul regulujících několik důležitých procesů jako embryogenezi, tvorbu a remodelaci kostí a hojení tkání. Zdrojem BMP jsou pravděpodobně intersticiální a stelární jaterní buňky. Ze skupiny BMP molekul se na stimulaci hepcidinu závislé na železe podílí BMP6 [23]. Interakce BMP6 s příslušnými receptory (BMP receptor I a II, BMPRI-II) [24] vede k aktivaci komplexu SMAD1/5/8-SMAD4 (small mothers against decapentaplegic), který je translokován do jádra, kde aktivuje expresi HAMP genu. Důležitou roli v tomto procesu hraje hemojuvelin (HJV), glykosylfosfastidylinositolem ukotvený membránový protein, který funguje jako koreceptor pro BMP6 [22, 25]. Recesivní mutace genu pro HJV způsobují deficit hepcidinu a vedou k rozvoji dalšího typu hemochromatózy označované i jako juvenilní hemochromatóza typu 2a.

Přesná role dalších dvou proteinů, HFE (human hemochromatosis protein) a transferinového receptoru 2 (TfR2), na regulaci hepcidinu v závislosti na hladině železa je méně objasněna (obr. 3). Nicméně mutace obou proteinů narušují expresi hepcidinu a vedou k rozvoji hemochromatózy typu 1 (HFE) a 3 (TfR2) (obr. 2), co podporuje jejich podíl na regulaci exprese hepcidinu [26, 27]. HFE je membránový protein strukturálně podobný molekulám MHC třídy I, který kompetitivně váže TfR1 [27, 28]. Předpokládá se, že vazba HFE na TfR1 je inhibována při nadbytku holotransferinu, který obsazuje vazebné místo pro HFE. Následně se HFE nenavázaný na TfR1 váže na TfR2, kde je jeho vazba méně silná. V kombinaci s holotransferinem je vazba HFE na TfR2 zvýšena [29]. Celý komplex poté stimuluje expresi hepcidinu aktivací signální dráhy, která dosud zůstává předmětem dalšího výzkumu. Některé studie [27, 30] popisují ovlivnění BMP kaskády a/nebo MAPK (mitogen-activated protein kinase) kaskády komplexem holotransferin-HFE-TfR2. Výsledkem je zvýšení hladiny hepcidinu a následný útlum vstřebávání a uvolňování dalšího železa do krevního oběhu z enterocytů a buněk monocyto-makrofágového systému.

Dalšími významnými molekulami, které však naopak tlumí produkci hepcidinu, jsou matriptáza-2 (MT-2) kódována genem TMPRSS6 (transmembrane protease serine 6) a neogenin. Oba proteiny štěpí membránový hemojuvelin a snižují tak jeho množství na povrchu buněk[31–33], což vede k utlumení BMP6/SMAD signální dráhy a supresi hepcidinu (obr. 3). Děje se tak při nedostatku železa [31]. V roce 2008 byla popsána bodová mutace Ala736Val v genu TMPRSS6 na chromozomu 22q12-13. Mutace vedla k inaktivaci MT-2 a v in vitro modelu ke zvýšení exprese hepcidinu. Posléze byly různé mutace TMPRSS6 nalezeny i u dalších pacientů s hypochromní mikrocytární anemií, která je rezistentní na perorální podávání železa a parenterální aplikace železa vede jen k jejímu malému zlepšení [34]. Jedná se o autozomálně recesivně dědičnou formu sideropenické anemie rezistentní na železo, která se označuje jako IRIDA (iron refractory iron deficiency anaemia) [35]. Zvýšená exprese TMPRSS6 byla kromě akutního alimentárního nedostatku železa [36] zjištěna i u hypoxie [37, 38] a po injekční aplikaci BMP6 [39].

Erytropoéza potlačuje produkci hepcidinu

Největší část železa je v organismu spotřebovávána při produkci erytrocytů, a to jeho vazbou v molekule hemoglobinu, která probíhá v erytroidních prekurzorových buňkách. Erytropoéza je téměř výhradně závislá na hladině železa v krevním oběhu vázaného na holotransferin [40]. Předpokládá se, že zvýšený obrat erytropoézy při krvácení nebo při zvýšeném působení erytropoetinu tlumí produkci hepcidinu v játrech pomocí signálu, který vychází z kostní dřeně [41]. Tento tlumivý efekt erytropoézy se vyskytuje i u onemocnění charakterizovaných zvýšenou, avšak neefektivní erytropoézou, kde často dochází k apoptóze erytroidních prekurzorů a nedostatečné tvorbě zralých erytrocytů. Důsledkem je patologická suprese hepcidinu a následná akumulace železa ve tkáních (obr. 2). Prototypem toho typu onemocnění je β-thalassemia intermedia [42, 43], u které dochází k přetížení železem i bez transfuzí. Z toho vyplývá, že signály přicházející z kostní dřeně jsou nadřazené signálům, které informují o hladině železa v organismu. Nicméně funkční erytropoéza ve dřeni je esenciální pro utlumení exprese hepcidinu, protože pacienti s kongenitální Diamondovou-Blackfanovou anemií (DBA), která se vyznačuje těžkou anemií a erytroidní aplazií v kostní dřeni, nejsou schopni suprimovat hladinu hepcidinu, ta zůstává zvýšená [44]. Za potenciální mediátory supresivního signálu z kostní dřeně jsou u β-thalasemie považovány GDF15 [45] a TWSG1 [46], jejich podíl na fyziologické regulaci hepcidinu zatím nebyl prokázán [47].

Hypoxie potlačuje produkci hepcidinu

Hypoxie snižuje hladinu hepcidinu, ale mechanismus účinku dosud není přesně známý. Ve studii, ve které byli dobrovolníci vystaveni vysoké nadmořské výšce, došlo k rychlému poklesu hladiny hepcidinu, a to před ostatními biochemickými změnami [48]. Regulační osa pravděpodobně zahrnuje HIF-1α (hypoxií indukovaný faktor 1 alfa) transkripční faktor, který je syntetizován játry. Snížení hladiny hepcidinu v důsledku hypoxie je výsledkem jak nepřímé [49], tak i přímé suprese exprese hepcidinu [50]. Podíl samotného erytropoetinu, produkovaného při hypoxii, na regulaci hepcidinu je nepřímý a vyžaduje aktivní erytropoézu ve dřeni. Již zmínění pacienti s DBA a erytroidní aplazií mají vysokou hladinu hepcidinu i při abnormálně vysokých koncentracích erytropoetinu v plazmě [44].

Infekce a zánět zvyšují produkci hepcidinu

Produkce zánětlivých mediátorů při infekcích a systémových zánětlivých onemocněních rovněž ovlivňuje syntézu hepcidinu na úrovni transkripce. IL-6 (interleukin 6), působící přes STAT-3 (signal transducer and activator of transcription 3) signální dráhu, je hlavním cytokinem ovlivňujícím produkci hepcidinu [19]. STAT-3 obsahuje vazebnou část, která aktivuje promotor genu pro hepcidin [51]. U dobrovolníků bylo po aplikaci IL-6 sledováno několikanásobné zvýšení vylučované hladiny hepcidinu během 2 hodin po podání [19]. V in vitro podmínkách byly objeveny další cytokiny (např. IL-1, TNF-α), které mají vliv na produkci hepcidinu, jejich účinky u člověka však nebyly dosud potvrzeny [52, 53]. Tento mechanismus působí jako obrana proti infekci. Snížením dostupnosti železa je narušena látková výměna mikroorganismu a snižuje se jeho schopnost dělení. Význam této nespecifické obrany organismu proti patogenním mikroorganismům je předmětem dalšího studia. Důsledkem zvýšené hladiny hepcidinu a snížené hladiny železa v krevní cirkulaci je i jeho snížená dostupnost pro erytropoézu (obr. 2). Při dlouhodobém působení zánětlivé aktivity nebo třeba u septických stavů se proto rozvíjí tzv. anemie chronických chorob.

Produkce hepcidinu ovlivněná množstvím železa uloženého v zásobách

Jak jsme detailně popsali, produkce hepcidinu v hepatocytech je ovlivněna hladinou železa v krevním oběhu. Předpokládá se však, že svůj podíl na expresi hepcidinu má i množství železa uložené v zásobní formě. Přesný mechanismus však nebyl doposud plně objasněn. Určitou roli v tomto procesu mohou hrát Fe-dependentní ligázy, prolyl hydroxylázy, hypoxie a BMP6 [54].

Závěr

Objev hepcidinu a feroportinu a jejich vzájemného propojení vedl k hlubšímu porozumění metabolismu železa u člověka. Byla upřesněna molekulární podstata onemocnění, jako je hereditární hemochromatóza, anemie chronických chorob [55], či IRIDA a objasněná příčina přetížení železem u anemií s neefektivní erytropoézou (obr. 2).

V poslední době se objevují studie popisující další patologické stavy asociované s narušením produkce nebo funkce hepcidinu a feroportinu [21]. Některá chronická zánětlivá onemocnění (např. nespecifické střevní záněty) spojená se zvýšenou hladinou cytokinů ovlivňují produkci hepcidinu, což vede k narušení metabolismu železa [56]. Souhrnný přehled onemocnění s abnormální hladinou hepcidinu, která se podílí na patofyziologii dané nemoci, je uveden v tabulce 2.

Hladina hepcidinu se zatím stanovuje pouze experimentálně imunochemickými a proteomickými metodami. Na mezinárodní úrovni se stále pracuje na standardizaci měření hladin hepcidinu [57]. Stanovení hladin hepcidinu by mohlo pomoci při nastavení léčby anemií železem, erytropoetinem, a to především u anemií chronických chorob doprovázejících různá onemocnění nebo naopak nutnosti chelatace u anemií se sekundárním přetížením železem. Výpočet indexu hepcidin/feritin, který určuje, zdali produkce hepcidinu odpovídá množství železa, by mohl být podobně diagnosticky přínosný jako výpočet indexu sTfR/log feritinu v diferenciálně diagnostické rozvaze právě u anemie chronických chorob, ale i u sideropenické anemie [58].

Znalost regulace metabolismu železa rovněž umožní vývoj nových léčebných postupů a léků pro stavy spojené s přetížením železa nebo stavy s nedostatkem železa v organismu. Byly vyvinuty látky působící jako agonisté hepcidinu [59] i látky stimulující produkci hepcidinu [60], které se mohou uplatnit v léčbě nebo prevenci akumulace železa u hemochromatózy a β-thalasemie. Schmidt a kol. [28] prokázali účinek inhibice produkce matriptázy-2 (pomocí siRNA proti TMPRSS6) na zvýšení tvorby hepcidinu u myšího modelu s β-thalassemia intermedia. U těchto myší došlo po podávání látky ke snížení jaterního přetížení železem a ke zvýšení erytropoézy. Naopak antagonistů hepcidinu [61] či inhibitorů produkce hepcidinu [62–64] by bylo možno léčebně využít u pacientů s anemií chronických chorob nebo IRIDA. U těchto onemocnění by byla vhodná kombinace s látkami stimulujícími krvetvorbu.

I navzdory obrovskému pokroku v pochopení fungování regulace metabolismu železa, který přispěl ke zlepšení diferenciální diagnostiky nemocí asociovaných s tímto procesem a k rozvoji nových terapeutických přístupů, mnoho aspektů regulace homeostázy železa zůstává nejasných. Z klinického hlediska bude především významná identifikace erytroidních signálů suprimujících hepcidin i zhodnocení možnosti a bezpečnosti léčby patologických stavů s narušenou homeostázou železa látkami ovlivňujícími produkci anebo funkci hepcidinu.

Tento článek byl podpořen grantem Ministerstva zdravotnictví ČR IGA NT/13587 a Interním grantem Univerzity Palackého LF_2014_011.

Došlo: 7. 5. 2014

Přijato: 9. 6. 2014

MUDr. Jiří Houda

Dětská klinika FN Olomouc

Puškinova 6

779 00 Olomouc

e-mail: jiri.houda@fnol.cz