Komentár k WHO 2017 klasifikácii nádorov endokrinných orgánov

Vážené kolegyne, vážení kolegovia, milí priatelia,

prehľadový článok v tomto čísle (Rychlý a spol.) je venovaný adenómom hypofýzy a praktickej diagnostike týchto pomerne častých lézií podľa novej WHO klasifikácie nádorov endokrinných orgánov z roku 2017. Z pohľadu obyčajného patológa je najdôležitejšie, že na presnú klasifikáciu väčšiny adenómov už nie je v súčasnosti nevyhnutná elektrónová mikroskópia, ale postačuje panel imunohistochemických vyšetrení. Presná klasifikácia adenómov hypofýzy nie je samoúčelným akademickým cvičením - jedným z najdôležitejších cieľov je identifikácia agresívnych histologických podtypov. Imunohistochemicky je navyše možné v pituitárnych adenómoch identifikovať niektoré prediktívne biomarkery (somatostatínove receptory 2 a 5, MSH6, MGMT).

Novinky v klasifikácii endokrinných nádorov sa však netýkajú iba hypofýzy. Dôležité zmeny sa udiali aj v klasifikácii nádorov ostatných endokrinných orgánov. V klasifikácii nádorov štítnej žľazy došlo k najväčším zmenám v klasifikácii nádorov z folikulárnych buniek. Na základe klinickej prezentácie a predovšetkým molekulovo-genetických charakteristík je táto skupna po novom rozdelená na nádory benígne (folikulárny adenóm), nádory s neistým malígnym potenciálom (hyalinizujúci trabekulárny tumor, folikulárny tumor s neistým biologickým potenciálom – FT-UMP, dobre diferencovaný tumor s neistým biologickým potenciálom – WDT-UMP a neinvazívna folikulárna tyroidálna neoplázia s jadrovými črtami papilárneho karcinómu - NIFTP) a nádory malígne (papilárny karcinóm - PTC, folikulárny karcinóm - FTC, nízko diferencovaný a anaplastický karcinóm). Do intermediálnej skupiny folikulárnych nádorov aktuálne patria ohraničené/enkapsulované lézie s folikulárnym spôsobom rastu a spornou kapsulárnou/vaskulárnou inváziou (FT-UMP), lézie s folikulárnym spôsobom rastu, variabilne vyjadrenými nukleárnymi znakmi papilárneho karcinómu a spornou kapsulárnou/vaskulárnou inváziou (WDT-UMP) a neinvazívne lézie s folikulárnym rastovým vzorom a jadrovými charakteristikami pripomínajúcimi papilárny karcinóm (NIFTP). Všetky tieto lézie majú takmer bez výnimky veľmi dobrú prognózu a mali by byť manažované konzervatívne, preto je nesmierne dôležité rešpektovať diagnostické kritériá, a predovšetkým dôkladne histologicky vyšetriť celú kapsulu/perifériu týchto lézií. V kategórii papilárneho karcinómu bol do klasifikácie zavedený nový, klinicky agresívny, „hobnail“ variant. Enkapsulovaný variant PTC bol uznaný ako samostatný, prognosticky veľmi dobrý variant PTC (s takmer 100% prežívaním). Folikulárny karcinóm bol rozdelený na minimálne invazívny (iba kapsulárna invázia), enkapsulovaný angionvazívny (s limitovanou alebo extenzívnou vaskulárnou inváziou) a široko invazívny. Za varianty FTC v novej WHO klasifikácii sú považované „clear cell“ variant, „signet-ring cell“ variant, FTC s glomeruloidným spôsobom rastu a vretenobunkový FTC. Hürthle cell tumory (adenóm a karcinóm) sú na základe odlišného klinicko-patologického a genetického profilu po novom klasifikované v samostatnej kapitole.

Klasifikácia nádorov prištítnych teliesok neobsahuje žiadne zásadné zmeny – stále rozoznávame adenóm, atypický adenóm a karcinóm prištítneho telieska, diagnostické kritériá ostali nezmenené. Kapitola o léziách prištítnych teliesok je však výrazne rozšírená o nové poznatky z oblasti molekulovej genetiky. Niektoré z nich (častá mutácia CDC73 v karcinómoch, so stratou expresie proteínu CDC73, známeho tiež ako parafibromín), môžu byť užitočné pri odlišovaní benígnych a malígnych lézií prištítnych teliesok.

Klasifikácia nádorov kôry nadobličky tiež zostala rámcovo nezmenená. Štandardom na odlíšenie adrenálneho kortikálneho adenómu a karcinómu stále zostávajú Weissove kritériá. V hraničných prípadoch však možno použiť niektorý z ďalších publikovaných systémov. Weissove kritériá sú však nepoužiteľné pre onkocytárne nádory. Tieto totiž majú vždy difúzne prítomnú eozinofilnú cytoplazmu, difúzny spôsob rastu a vysoký nukleárny grade podľa Fuhrmanovej a preto by väčšina týchto nádorov automaticky bola klasifikovaná ako karcinóm. Pre onkocytárne nádory preto boli navrhnuté špecifické diagnostické schémy – WHO 2017 v tabuľke konkrétne ponúka Lin-Weiss-Bisceglia kritériá. Problematickými zostávajú kortikálne nádory u detí, u ktorých tiež nemožno na diagnostiku použiť Weissove kritériá. Pri odlišovaní adenómu od karcinómu môžu ďalej pomôcť rôzne histochemické a imunohistochemické vyšetrenia (farbenie retikulínu, proliferačný marker Ki-67, IGF2), alebo metódy molekulovej genetiky (napr. expresia génov DLGAP5 a PINK1, metylačné profilovanie). Prognostický relevantnú informáciu poskytuje mitotický grading kortikálnych karcinómov; karcinómy sú rozdelené na low grade (≤ 20 mitóz/50 hpf) a high grade (>20 mitóz/50 hpf). V niektorých centrách slúži na výber pacientov na adjuvantnú terapiu Ki-67 „labeling index“ (cut-off hodnota 10 %), problémom, ktorý vyriešia pravdepodobne až ďalšie štúdie, však môže byť metodika stanovenia % pozitívnych buniek (manuálne počítanie versus počítačom asistovaná analýza, počítanie v „hot spots“ versus priemerná hodnota v celom nádore). Na obzore je vyšetrovanie niektorých prediktívnych markerov (predikcia odpovede na chemoterapiu mitotanom).

V patológii nádorov drene nadobličky (feochromocytóm) a extra-adrenálnych paraganglií došlo za posledné roky k významným pokrokom v oblasti molekulovej genetiky. Veľká časť týchto nádorov (odhadom minimálne 30 %) je hereditárnych a patológ môže zohrávať veľkú úlohu v diagnostike pacientov s dedičným ochorením; imunohistochemickým skríningom môže napr. identifikovať SDH-deficientné a FH-deficientné nádory. Patológ zároveň môže pomôcť pri identifikácii nádorov s vysokým rizikom metastázovania (SDH-deficientné hereditárne nádory majú najvyšší metastatický potenciál). V novej WHO klasifikácii sa už neobjavujú pojmy „benígny a malígny“ feochromocytóm/paraganglióm, pretože je známe, že všetky tieto nádory majú metastatický potenciál a v podstate nikdy nemôžu byť považované za benígne. Aj keď už existujú pokusy o grading a stratifikáciu rizika, navrhované systémy musia byť overené v ďalších štúdiách a aktuálne neexistuje medzinárodne akceptovaný gradingový systém, ktorý by predpovedal riziko malígneho správania feochromocytómov/paragangliómov. Novinkou WHO 2017 je zaradenie klasifikácie neuroblastických tumorov nadobličky do tejto kapitoly. Neuroblastóm a príbuzné nádory sa naposledy objavili v klasifikácii nádorov CNS z roku 2000, update a prehľadné tabuľky stratifikácie rizika pacientov teda určite prídu vhod.

Novinkou v klasifikácii neuroendokrinných nádorov pankreasu je kategória dobre diferencovaný neuroendokrinný tumor (WD-NET) grade 3. Ide o dobre diferencované nádory s Ki-67 indexom vyšším ako 20 %. Tieto nádory boli na základe predošlej klasifikácie (WHO klasifikácia nádorov gastrointestinálneho traktu z roku 2010) klasifikované ako neuroendokrinné karcinómy (NEC), napriek tomu, že nemali high-grade morfológiu malobunkového alebo veľkobunkového neuroendokrinného karcinómu. WD-NET-y grade 3 však majú signifikantne lepšiu prognózu ako nízko diferencované neuroendokrinné karcinómy, zachovávajú si funkčné vlastnosti dobre diferencovaných NET-ov, vrátane expresie somatostatínových receptorov 2A a aj geneticky a odpoveďou na terapiu sú podobné ostatným dobre diferencovaným neuroendokrinným tumorom. Ďalšou zmenou je zvýšená cut-off hodnota Ki-67 indexu pre nádory grade 2 (3 % namiesto pôvodných 2 %). Zdá sa, že riziko progresie rastie až pri hodnote 5 %, ale vzhľadom na nedostatok dôkazov bola v novej WHO klasifikácii zvýšená hranica iba na 3 %. Kozmetickou zmenou je nahradenie termínu MANEC (mixed adenoneuroendocrine carcinoma) za MiNEN (mixed neuroendocrine nonneurondocrine neoplasm), pretože nie vždy je nonneuroendokrinná komponenta tvorená glandulárnou neopláziou a neuroendokrinná komponenta je niekedy dobre diferencovaná. V konkrétnom prípade by pomenovanie nádoru malo odrážať dignitu lézie (napr. mixed ductal neuroendocrine carcinoma, v prípade že ide o nádor tvorený duktálnym a nízko diferencovaným neuroendokrinným karcinómom).

Prajem vám poučné a inšpiratívne čítanie

M. Švajdler