Neuroprotekcia extrémne nezrelých novorodencov

Souhrn

Výskum a klinická aplikácia neuroprotektívnych stratégii sú jednou z hlavných priorít modernej neonatológie. Z hľadiska minimalizácie porúch maturácie mozgu hlavne bielej hmoty je dôležitá eliminácia komplikácii, ktoré spúšťajú zápal a ischémiu. Súčasťou neuroprotektívnej starostlivosti o extrémne nezrelých novorodencov je dôsledné antenatálne sledovanie plodu, správne vedenie predčasného pôrodu, podpora popôrodnej adaptácie a optimálna postnatálna starostlivosť. Neurologické sledovanie po prepustení a skorá diagnostika vývojových porúch u extrémne nezrelých novorodencov zlepšujú ich dlhodobú prognózu a následnú kvalitu života.

Klíčová slova:

novorodenec – neuroprotekcia – neuromonitoring

ÚVOD

Pokrok v neonatologickej starostlivosti spôsobil zlepšenie prežívania extrémne nezrelých novorodencov. Prevalencia detskej mozgovej obrny (DMO) v spomenutej skupine má síce klesajúci trend, napriek tomu zostáva jednou z hlavných príčin dlhodobej morbidity [1, 2]. Pravdepodobnosť vzniku neurovývojovej poruchy je nepriamo úmerná gestačnému veku a priamo úmerná potrebe intenzívnej resuscitačnej starostlivosti s najvyšším rizikom u periviabilných novorodencov [3]. Etiológia poškodenia mozgu u predčasne narodených detí je multifaktoriálna, patogenéza komplexná. Tkanivo mozgu je náchylné na poškodenie hypoxiou-ischémiou a hlavne kombináciou ischémie a zápalu. Ochorenia súvisiace s prematuritou, najmä tie so zápalovou zložkou (sepsa, nekrotizujúca enterokolitída), sú asociované s mikroštrukturálnymi zmenami mozgového tkaniva [4]. Hoci závažné formy periventrikulárnej leukomalácie (PVL) a intraventrikulárneho krvácania (IVH) sú celosvetovo čoraz zriedkavejšie, zobrazenie mozgu magnetickou rezonanciou potvrdilo celé spektrum abnormalít bielej hmoty. Klinický priebeh hospitalizácie je v mnohých prípadoch významnejším prediktorom poškodenia vývoja bielej hmoty ako samotný gestačný vek [5]. Počas starostlivosti o extrémne nezrelého novorodenca je prevencia alebo minimalizácia poškodenia vyvíjajúceho sa mozgu jedným z ústredných bodov klinickej praxe, ale aj cieľom výskumu. V súčasnosti existujú neuroprotektívne stratégie, ktoré sú podložené dôkazmi modernej medicíny a využívajú sa v dennej starostlivosti o extrémne nezrelých [3, 4].

ANTENATÁLNE NEUROPROTEKTÍVNE STRATÉGIE

Ochrana mozgu dieťaťa začína už počas intrauterinneho života. Základom je prevencia a zabránenie vzniku predčasného pôrodu. Medzi známe preventívne stratégie patrí skríning infekcie, substitúcia zinku hlavne u žien s nízkym socioekonomickým statusom, cervikálna cerkláž v prípade skracovania alebo otvárania krčka maternice a podávanie nízkych dávok aspirinu pri preeklampsii [6, 7]. V prípade hroziaceho predčasného pôrodu je, pokiaľ to časový faktor dovoľuje, dôležitá optimalizácia fetálneho zdravia. Antepartálna liečba infekcie, správne načasovanie pôrodu plodov s intrauterinnou rastovou reštrikciou, podanie kortikosteroidov a magnézium sulfátu znižuje riziko poruchy neurovývoja [3].

Benefit antenatálneho podania kortikosteroidov je všeobecne známy. Okrem pozitívneho vplyvu na maturáciu pľúcneho tkaniva, ovplyvňujú aj maturáciu mikrovaskulatúry germinálnej matrix, čím redukujú riziko IVH [8, 9].

Intrapartálne použitie magnézium sulfátu (MgSO₄) ponúka lacný a efektívny spôsob neuroprotekcie. MgSO₄ má protizápalové účinky, zabraňuje poškodeniu neurónov, dilatuje uteroplacentálnu vaskulatúru a zabraňuje reperfúznemu poškodeniu. Systematický prehľad (Cochrane database 2009) potvrdil neuroprotektívny efekt podania MgSO₄ s 32% znížením relatívneho rizika (RR 0,68; 95% CI 0,54 – 0,87) vzniku DMO u novorodencov narodených v 23. – 27. gestačnom týždni. Napriek pozitívnemu vplyvu a odporúčaniam je však používanie MgSO₄ v klinickej praxi stále nedostatočné [3,10].

Pôrod extrémne nezrelého novorodenca v perinatologickom centre s kvalifikovaným personálom výrazne zlepšuje jeho prognózu a znižuje pravdepodobnosť rozvoja závažného neurologického deficitu a DMO. Centralizácia a transport in utero by mali byť zlatým štandardom v starostlivosti hlavne o periviabilných novorodencov, hoci samotný proces realizácie je často náročný [11, 12].

Optimálny spôsob pôrodu z hľadiska ochrany mozgu nie je jednoznačný. Existuje teoretická výhoda operačného pôrodu oproti spontánnemu, konštatovanie však nebolo potvrdené klinickými štúdiami [13].

POSTNATÁLNE NEUROPROTEKTÍVNE STRATÉGIE

Prvé minúty života, tzv. „zlaté minúty“, extrémne nezrelého novorodenca sú kritickým obdobím. Priebeh adaptácie po narodení ovplyvňuje výskyt následných komplikácii. Oneskorené podviazanie pupočníka, adekvátna respiračná podpora s optimálnou kyslíkovou saturáciou, stabilizácia kardiovaskulárneho systému, prevencia infekcie a podporná liečba minimalizujú negatívny dopad prematurity na ďalší vývoj centrálneho nervového systému [3].

Z hľadiska neuroprotekcie je po narodení dôležité udržanie stabilného prietoku krvi mozgom bez výkyvov, ktoré by presiahli kompenzačné mechanizmy autoregulácie. Okamžité podviazanie pupočníka spôsobuje pokles venózneho návratu o 30 – 50 %, zvyšuje afterload a znižuje kardiálny výdaj, čím dochádza k nežiadúcej fluktuácii prietoku krvi cerebrálnymi artériami. Naopak oneskorenie podviazania pupočníka, ideálne po začatí spontánnej dychovej aktivity, zlepšuje kardiálne funkcie a stabilizuje ľavostranný srdcový výdaj, čím z dlhodobého hľadiska redukuje morbiditu a mortalitu. Milking pupočníka nie je u extrémne nezrelých novorodencov odporúčaný, zvyšuje riziko IVH [3, 14].

Hodnoty optimálnej koncentrácie kyslíka v krvi extrémne nezrelého novorodenca bezprostredne po narodení nie sú známe. Hypoxémia ako aj hyperoxémia spôsobujú poškodenie bielej hmoty. Saturácia krvi kyslíkom menej ako 80 % v 5. minúte života však zhoršuje prognózu a zvyšuje riziko IVH [15]. Pre reguláciu cerebrálnej cirkulácie je dôležitý aj parciálny tlak oxidu uhličitého (pCO₂) v krvi, a to nielen jeho okamžité hodnoty, ale aj ich náhle zmeny. Hypokapnia zapríčiňuje pokles v prietoku krvi CNS, čím stúpa riziko vzniku periventrikulárnej leukomalácie. Odporúčaným neuroprotektívnym postupom je permisívna hyperkapnia, pričom však vysoké hodnoty pCO₂ zvyšujú riziko IVH [3, 16].

Druh respiračnej podpory významným spôsobom ovplyvňuje následný vývoj centrálneho nervového systému extrémne nezrelých novorodencov. Použitie umelej pľúcnej ventilácie (UPV) rovnako ako aj opakované pokusy o intubáciu v pôrodnej sále zvyšujú riziko IVH. Dlhodobá UPV a rozvoj bronchopulmonálnej dysplázie (BPD) sú asociované s abnormalitami vo vývoji bielej hmoty a s nepriaznivým psychomotorickým vývojom. Benefity neinvazívnej ventilačnej podpory už od narodenia sú opakovane potvrdené randomizovanými štúdiami.

Podávanie kofeínu nevplýva len na zlepšenie respiračných funkcií a prevenciu apnoe, ale aj na prevenciu encefalopatie predčasne narodených novorodencov. Kofeín má pozitívny vplyv na nezrelý mozog, zvyšuje elektrickú aktivitu mozgovej kôry, indukuje zmeny mikroštruktúry bielej hmoty, zlepšuje jej vývoj a znižuje riziko vzniku detskej mozgovej obrny. Neuroprotektívny efekt kofeínu je závislý od času podania, dávky, dĺžky liečby a neurovývojového štádia mozgu [17].

Vývoj mozgu významnou mierou ovplyvňuje aj stabilizácia kardiovaskulárneho systému po narodení. Počas prvých hodín života bol nízky systémový prietok krvi zaznamenaný až u 35 % predčasne narodených novorodencov. Cerebrálna autoregulácia u tejto skupiny detí umožňuje bez následkov kolísanie krvného tlaku len v úzkom rozmedzí. Liečba hypotenzie u novorodencov pod 26. g. t. by mala preto brať do úvahy prítomnosť tlakovo pasívnej cerebrálnej cirkulácie s vysokým rizikom vzniku IVH v dôsledku ischemicko-reperfúzneho poškodenia. Navyše numerické hodnoty krvného tlaku slabo korelujú s kardiálnym výdajom a orgánovou perfúziou [18]. Stanovenie univerzálneho liečebného postupu s cieľom napomôcť stabilizácii kardiovaskulárneho systému dnes nie je možné, častokrát práve nadmerná liečba spôsobuje viac škody ako úžitku [3, 19].

Závažný stupeň IVH sa vyskytuje približne u jednej pätiny novorodencov narodených pred 28. g. t. Sprevádzajúci útlak okolitých štruktúr a následná zápalová infiltrácia spôsobujú poškodenie mozgového tkaniva. Kombinácia týchto dvoch faktorov zvyšuje riziko vzniku posthemoragického hydrocefalu. Neustále sa diskutuje preventívne podávanie indometacinu, ktorý inhibuje syntézu cerebrálnych prostagladínov a pôsobí vazokonstrikčne, čím znižuje prietok krvi germinálnou matrix. Podľa súčasných štúdii profylaktické podanie indometacinu redukuje riziko vzniku IVH bez dokázateľného benefitu na dlhodobý neurologický vývoj [20].

Prístup k anémii počas prvého týždňa je u novorodencov s extrémne nízkou pôrodnou hmotnosťou dôležitý. Hoci v súčasnosti nie je jasný vzťah medzi krvnou transfúziou a vznikom IVH, redukcia počtu krvných transfúzii počas prvého týždňa života znižuje incidenciu a závažnosť IVH [21].

Klinická alebo hemokultúrou potvrdená infekcia zvyšuje nebezpečenstvo poškodenia bielej hmoty. Na základe „two hit“ modelu opakovaná infekcia spôsobuje senzibilizáciu mozgového tkaniva s rizikom poškodenia pri ďalšom zápale alebo ischemickej epizóde. U novorodencov s viac ako tromi infekčnými komplikáciami stúpa riziko vzniku porúch motoriky a DMO [3].

V súčasnosti sa pri neuroprotekcii dostáva do popredia zásadná úloha správnej výživy. Po narodení prebieha u predčasne narodených novorodencov rýchly vývoj CNS s migráciou a prepájaním nových neurónov. Objem mozgového tkaniva koreluje s obvodom hlavy. Nutrične vyvážená skorá výživa vplýva na váhový prírastok a objem mozgového tkaniva. Vyšší kalorický príjem zabezpečený enterálnou cestou počas prvých týždňov života pozitívne koreluje s rastom mozgového tkaniva a zlepšuje obraz bielej hmoty hodnotený následne magnetickou rezonanciou [4, 22].

V rámci podpornej starostlivosti je dôležité tlmenie bolesti, správne polohovanie a adekvátna neurobehaviorálna starostlivosť. Bolesť spúšťa celú hormonálnu a behaviorálnu kaskádu a negatívne ovplyvňuje dozrievanie mozgu. Kumulatívna procedurálna bolesť má vplyv na vývoj mozočka s možným rozvojom poruchy motoricko-vizuálnej integrácie. Prevencia a manažment bolesti vyžaduje proaktívny prístup. Dôležitý je skríning a použitie správnych hodnotiacich škál. Pri farmakologickom manažmente bolesti treba brať do úvahy riziko a benefit použitej liečby, napríklad midazolam u nedonosených zvyšuje riziko hypotenzie, IVH a PVL [3].

Dodržiavanie štandardizovaných ošetrovateľských postupov má významný neuroprotektívny účinok. Správna manipulácia, polohovanie, vyhnutie sa rýchlemu zdvihnutiu dolných končatín, pomalé odbery krvi a podávanie liečiv do centrálneho venózneho katétra majú dôležitú úlohu v prevencii IVH a PVL. Prehľadové štúdie nepreukázali neuroprotektívny efekt polohovania hlavy v neutrálnej pozícii pod uhlom 30 ° v priebehu prvých 72 hodín života. Napriek tomu sa niektoré pracoviská po narodení vyhýbajú extrémnym laterálnym polohám hlavy, kedy môže dochádzať k oklúzii jugulárnych vén, poruche venóznej drenáže a zvýšeniu intrakraniálneho tlaku [3, 20].

Benefity neurobehaviorálnej starostlivosti sú potvrdzované opakovane. Priaznivé prostredie s elimináciou stresových podnetov (svetelných, zvukových), dodržiavanie konceptu bazálnej stimulácie a nepochybne integrácia rodičov majú dôležitú úlohu v ďalšom neurologickom vývine [3].

NEUROMONITORING A NEUROTERAPIA

NIRS je neinvazívna, ľahko dostupná metóda sledovania tkanivovej kyslíkovej saturácie. Nízka regionálna cerebrálna kyslíková saturácia (rScO₂) v priebehu prvých 48 hodín života zvyšuje riziko periventrikulárneho krvácania, rScO₂ dlhodobo nižšia ako 40 % zvyšuje riziko poškodenia CNS [3]. Výsledky SafeBoosC štúdie poukazujú na výhody NIRS monitoringu počas prvých dní života [23]. V súčasnosti sa očakáva záver SafeBoosC III štúdie, ktorá porovnáva klasickú a NIRSom modifikovanú liečebnú stratégiu [24].

Neuroterapia kmeňovými bunkami a použitie erytropoetínu je doménou preklinických štúdii. Kmeňové bunky produkujú antiinflamačné, imunomodulačné a rastové-neurotrofické faktory. Možnosť priamej náhrady poškodených buniek kmeňovými bunkami je otázna. Pozitívny výsledok preklinických štúdii závisel od typu použitých kmeňových buniek, spôsobu a času podania. V rámci klinického skúšania boli intraventrikulárne aplikované mezenchymálne kmeňové bunky deviatim novorodencom so závažným IVH. Liečba bola dobre tolerovaná, bez závažných nežiaducich účinkov alebo anafylaxie. Napriek povzbudzujúcim počiatočným výsledkom sú na dôkaz efektivity liečby potrebné ďalšie randomizované kontrolované štúdie [25, 26].

Pri vývoji CNS je dôležitým rastovým faktorom erytropoetín. V preklinických štúdiach bol dokázaný jeho neuroprotektívny efekt, ktorý sa však multicentrickými klinickými štúdiami nepotvrdil. V súčasnosti skoré podanie erytropoetínu v rámci neuroprotekcie nie je indikované [3, 27].

ZÁVER

Významné zlepšenie prežívania extrémne nezrelých novorodencov presúva pozornosť na ich následný psychomotorický a kognitívny vývoj. Prežívanie bez závažného neurologického deficitu sa významne zlepšilo, napriek tomu je u týchto detí prítomná vysoká incidencia neurovývojových porúch. Neuroprotekcia začína už počas tehotenstva, pokračuje ihneď po narodení s cieľom čo najrýchlejšej stabilizácie. Nedostatočný rast, zápal a ischémia sú spájané s poruchami mikroštruktúry bielej hmoty CNS a s následne zhoršenou prognózou. Prolongovaná ventilácia, infekcia, sepsa či nekrotizujúca enterokolitída sú spúšťače ischémie a zápalovej kaskády. Z hľadiska neuroprotekcie extrémne nezrelých novorodencov je dôležitá redukcia týchto udalostí s dôrazom na kardiorespiračnú stabilitu po narodení, optimálne prostredie s elimináciou stresových podnetov a aplikovanie neurobehaviorálnej starostlivosti.

Konflikt záujmu: žiadny.

Došlo do redakcie: 9. 3. 2023

Adresa pre korešpondenciu:

MUDr. Zuzana Uhríková, PhD.

Neonatologická klinika

Jesseniova LF UK a UNM

Kollárová 2

03601 Martin, SR

e-mail: uhrikovazu@gmail.com