Genetické a neurobio­logické aspekty komorbidního výskytu poruch autistického spektra a epilepsie

Souhrn

Poruchy autistického spektra (PAS) se řadí mezi neurovývojové a neuropsychiatrické poruchy s klinickou manifestací v dětském věku. V posledních letech se tato porucha dostává do popředí vědeckého zájmu, a to především z důvodu narůstající prevalence až na 1/ 68 v roce 2014. Odhalují se genetické příčiny poruchy a patofyziologické mechanizmy, které by se na rozvoji PAS mohly podílet. Komorbidní výskyt s epilepsií je poměrně častý, a to až ve 46 % případů. Práce shrnuje dosavadní poznatky v této oblasti se zaměřením na hypotézu excitačně-inhibiční nerovnováhy. Jsou probrány i ně­kte­ré genetické příčiny PAS a současné možnosti diagnostiky. Patofyziologie komorbidního výskytu PAS a epilepsie je diskutována z pohledu možných terapeutických intervencí.

Klíčová slova:

autizmus – epilepsie – poruchy autistického spektra – genetika – PAS

Poruchy autistického spektra

Poruchy autistického spektra (PAS) se řadí mezi neurovývojové a neuropsychiatrické poruchy s klinickou manifestací v dětském věku charakterizované potížemi v sociální interakci a komunikaci, omezenými zájmy a repetitivními prvky v chování. Příznaky přetrvávají celoživotně a děti s PAS proto po 18. roce věku přecházejí do péče lékařů pro dospělé pa­cienty.

Častěji se PAS vyskytují u mužů v poměru 4 : 1. Odhadovaná prevalence PAS v populaci se zvýšila z 1/ 476– 1/ 323 v 90. letech 20. století [1,2] na 1/ 68 v roce 2014 [3]. Takový značný nárůst prevalence může být dán zčásti zvýšenou informovaností a povědomím populace o této poruše, zčásti i změnami v dia­gnostických postupech. Svůj podíl mohou mít i faktory ze strany matky a faktory prostředí. Infekce plodu v prenatálním období může negativně zasáhnout do vývoje imunoregulačních mechanizmů [4], podstatný vliv je přikládán febriliím [5]. Dále jsou studovány např. zvýšená koncentrace toxických látek v ovzduší [6] a vliv těžkých kovů, kde výsledky jsou kontroverzní [7,8].

V oblasti klasifikace PAS byla během posledních let provedena celá řada změn. Autizmus lze dělit na vysokofunkční a nízkofunkční (na podkladě kognitivního profilu), autizmus s regresí nebo bez ní (s ohledem na vývojové aspekty), syndromický nebo nesyndromický aj. U nesyndromického autizmu je PAS primární dia­gnózou a není součástí komplexní poruchy, která je charakterizována vývojovými abnormitami a malformacemi. Naproti tomu u syndromického (atypického) autizmu je znám genetický syndrom, v rámci něhož část pa­cientů vykazuje PAS (např. Angelmanův syndrom, syndrom fragilního chromozomu X, Rettův syndrom).

Pro klinické účely vycházejí v ČR dia­gnostická kritéria PAS z mezinárodní klasifikace nemocí MKN-10. Zde se autizmus řadí mezi pervazivní neurovývojové poruchy (F84.0–F84.9). Praktičtější je, a to především z pohledu možnosti srovnání pa­cientů se soubory publikovanými ve světovém písemnictví, využití klasifikace DSM (dia­gnostický a statistický manuál). Tato klasifikace nemocí zařadila PAS do svého obsahu ve svém třetím vydání a od té doby prošla celou řadou změn. Kritéria PAS v DSM-III [9] vycházela z původních Kan­nerových případů [10] a byla poměrně přísná. DSM-IV [11] poté spektrum autizmu rozšířilo o případy méně závažně (pervazivní vývojové poruchy jinak nespecifikované [PDD-NOS] a Aspergerův syndrom). Poslední revize DSM-V z roku 2013 [12] kombinuje všechny podskupiny do jedné dia­gnózy poruch autistického spektra. PAS se již nedělí do jednotlivých subkategorií, ale diferencují se pouze varianty autizmu [12].

Současným zlatým standardem v dia­gnostice autizmu je podrobná psychologicko-psychiatrická anamnéza a testování alespoň dvěma škálami –  celosvětově uznávaným nástrojem je The Autism Dia­gnostic Interview –  Revised (ADI-R) a The Autism Dia­gnostic Observation Schedule (ADOS). Testování musí provádět specialista na PAS. ADI-R je velmi podrobná dotazníková škála založená na strukturovaném pohovoru s rodiči. ADOS je standardizovaný dia­gnostický test, který skóruje na základě přímé observace dítěte a zohledňuje i jeho vývojový stupeň a věk. Je doporučován jako vhodný standardizovaný dia­gnostický observační nástroj. Vyšetřující nabízí dítěti interaktivní aktivity, které jsou navrženy tak, aby bylo možno hodnotit sociální interakci a komunikaci i repetitivní prvky v chování, jež jsou podkladem dia­gnostiky PAS [13].

Na Klinice dětské neurologie LF MU a FN Brno byla v roce 2007 provedena retrospektivní studie 204 dětí s PAS s cílem zjistit, zda je dia­gnóza stanovena časně nebo dochází ke zpoždění v dia­gnostickém procesu. Závěrem této studie bylo, že dia­gnostika autizmu je často provedena pozdě, a tím je znemožněno zahájení časných edukačních, behaviorálních a léčebných intervencí [14]. Zvýšené povědomí o PAS, lepší informovanost široké veřejnosti a formování týmů specialistů, kteří se zabývají dia­gnostikou této poruchy, přináší v tomto ohledu slibné výsledky a v současné době lze konstatovat, že u většiny pa­cientů je dia­gnostika PAS dokončena před dosažením 5. roku věku [15].

Epilepsie u pa­cientů s PAS

Komorbidní výskyt autizmu a epilepsie byl znám již od doby, kdy byl autizmus poprvé popsán Leo Kan­nerem v roce 1943 [10]. Je všeobecně známo, že u pa­cientů s autizmem je výskyt epilepsie vyšší než v běžné populaci. Prevalence však kolísá v poměrně širokém rozmezí –  2 [16] až 46 % [17]. Na Klinice dětské neurologie LF MU a FN Brno bylo hodnoceno 205 dětí s PAS ve vztahu ke komorbidnímu výskytu epilepsie nebo epileptiformní aktivity v EEG. PAS byly spojeny s epileptickými záchvaty ve 40 % případů a s epileptiformní aktivitou v EEG bez manifestních záchvatů ve 20 % případů. Nejvyšší výskyt epilepsie byl ve skupině dětí s dětským autizmem (66 %) a atypickým autizmem (30,1 %). Nejnižší výskyt byl zjištěn u dětí s Aspergerovým syndromem (3,9 %) [18]. Výsledky studií jsou značně nekonzistentní [16,17]. Je to dáno především opakovanými změnami v klasifikačních schématech a různými dia­gnostickými postupy. Velký podíl nese i spektrum vyšetřovaných pa­cientů. Obecně lze říci, že soubory z terciárních center soustřeďující „komplikovanější“ pa­cienty (tj. často farmakorezistentní s četnějšími komorbiditami) vykazují vyšší výskyt komorbidního výskytu PAS a epilepsie ve srovnání se soubory „běžných“ pa­cientů s PAS dispenzarizovaných v sektorovém ambulantním provozu.

Faktory diskutované v souvislosti s výskytem epilepsie u pa­cientů s PAS

Deficit intelektu

Přítomnost intelektového deficitu u PAS (tj. IQ < 70) je běžně asociována se zvýšenou mírou výskytu komorbidní epilepsie. Meta­analýza z roku 2008, která studovala data z publikovaných studií z let 1963– 2006, ukazuje prevalenci epilepsie u dětí s PAS mladších 12 let 21,4 % v případě přítomného intelektového deficitu ve srovnání s 8 % u dětí bez deficitu v intelektu [19]. Další metaanalýza –  z roku 2012, která zahrnula jen studie, kde fol­low-up byl delší než 12 měsíců, ukázala prevalenci 23,7, resp. 1,8 % [20]. Silná asociace mezi intelektovým deficitem a epilepsií u dětí s PAS vysvětluje nižší výskyt epilepsie u pa­cientů s Aspergerovým syndromem, kde je intelekt normální.

Pohlaví

Existuje zvýšené riziko epilepsie u dívek s PAS ve srovnání s chlapci [21].  

Etiologie onemocnění

Výskyt epilepsie u pa­cientů s nesyndromickým neboli idiopatickým autizmem je nižší než u pa­cientů se syndromickým (atypickým) autizmem. Například dle výsledků jedné studie 20 % u nesyndromické formy ve srovnání s 33 % u syndromických PAS [22]. I přesto je ale i u pa­cientů s idiopatickou formou PAS výskyt epilepsie vyšší než v běžné populaci. Syndromické formy PAS spojené s epilepsií jsou popsány např. u Rettova syndromu, Rett-like syndromů (mutace v genu pro methyl CpG binding protein 2 [MECP2], mutace v genu pro cyclin-dependent kinase-like 5 [CDKL5]), Angelmanova syndromu (mutace v genu pro ubiquitin-protein ligázu E3A [UBE3A]), tuberózní sklerózy (mutace v genu pro tuberous sclerosis complex [TSC] 1 a TSC2), neurofibromatózy typu I (mutace v genu pro neurofibromin 1 [NF1]), Dravetova syndromu (mutace v genu pro sodium voltage-gated channel alpha subunit 1 [SCN1A]), tedy syndromů, se kterými se v praxi setkáváme nejčastěji.

Vývojový regres

Vývojový regres je definován jako ztráta již dříve naučených dovedností. Odhaduje se, že zhruba 30 % pa­cientů s PAS prochází vývojovým regresem, který se typicky objevuje mezi 18. a 24. měsícem věku [23]. Výskyt epilepsie a/ nebo epileptiformní patologie v EEG je považován za rizikový faktor pro přítomnost vývojového regresu [23,24].

Vliv epilepsie a/ nebo epileptiformní aktivity v EEG na rozvoj PAS

Předpokládá se, že epileptiformní abnormita se může spolupodílet na rozvoji neuropsychologického deficitu u pa­cientů s PAS. Studie 77 dětí s PAS prokázala, že epileptiformní výboje v EEG jsou signifikantně více spojeny s abnormálním vývojem v 1. roce života [24]. Například u Rettova syndromu, syndromu fragilního X, Angelmanova syndromu nebo Prader-Wil­liho syndromu lze současně nalézt jak patologii v EEG, tak i příznaky PAS.  Je však nutné brát v úvahu, že nejsme schopni přesně vystopovat, kdy se epileptiformní aktivita v EEG u daného pa­cienta objevila poprvé. Je ovšem možné, že epileptiformní výboje v EEG, které se objeví v kritickém období vývoje, jsou částečně odpovědné za rozvoj autistických symp­tomů [25] nebo se mohou asociovat s autistickým regresem u těchto dětí [24].

Epileptiformní výboje mohou mít negativní dopad na senzorické, paměťové a vyšší kognitivní funkce, a to především pokud se vyskytují ve spánku, který je považován za klíčový v procesech učení a paměti. Toto je patrno zvláště u pa­cientů s Landau-Klef­fnerovým syndromem, kde se ve spánku setkáváme s kontinuálními výboji v EEG. Pa­cienti mají těžký kognitivní deficit a často i PAS [26]. Potlačení výbojů antiepileptickou medikací však nepřináší vždy jednoznačný a předvídatelný efekt [27].

Vidíme tedy, že epileptiformní výboje v EEG mají dopad na kognitivní funkce pa­cienta, ale potlačení výbojů nevede k předpokládanému zlepšení neuropsychologického profilu. V takovém případě je nutné zvažovat i jiné faktory, které se dostávají do hry, jak je probíráno dále v textu.

Zvířecí modely ukazují, že pokud je epilepsie provokována epileptickým statem (status epilepticus; SE), lze pozorovat rozvoj aseptického zánětu, objevují se poruchy buněčného metabolizmu a poruchy na úrovni iontových kanálů a receptorů. Rozvíjí se poruchy vedení vzruchu, tvoří se aberantní neuronální sítě. Nakonec může dojít až k apoptóze buněk. Zároveň jsou poškozeny neuronální okruhy citlivé na rozvoj dalších záchvatů a nejsou schopny udržet normální kognitivní funkce [28]. Pravda je, že samotný SE se často objevuje jako důsledek zánětu, infekce nebo traumatu. Pak je obtížné rozlišit, jaký je podíl samotného etiologického procesu a jak se v rozvoji kognitivního deficitu uplatňuje následný SE. Potlačení záchvatů však vede jen k minimálnímu zlepšení kognitivního profilu pa­cientů. Proto je možné, že samotná příčina epilepsie může vést přímo k poškození neuropsychologických funkcí  autistických pa­cientů [25] více než další epileptický proces.

Etiopatogeneze komorbidního výskytu epilepsie a PAS

Genetické aspekty v patogenezi komorbidního výskytu epilepsie a PAS

Studie s dvojčaty ukazují, že dědičnost PAS je zhruba 85– 92 % [29,30]. I v případě, že se nepodaří identifikovat mutaci odpovědnou za rozvoj PAS, je riziko pro další potomky vyšší [31]. V etiopatogenezi PAS se předpokládá role jak vzácných, tak běžných variant genů. S pokrokem na poli molekulárně-genetických technologií (jako jsou chromozomální microar­ray technologie nebo celoexomové sekvenování –  whole exome sequencing) bylo identifikováno více než 800 chromozomálních lokusů a genů, které by mohly být asociovány s PAS, což poukazuje na vysoce heterogen­ní genetickou architektoniku této poruchy [3]. Geny a jejich příslušné proteiny se uplatňují v celé řadě bio­logických procesů, např. remodelaci chromatinu, regulaci genové transkripce, buněčném růstu a proliferaci a v neuronálně specifických procesech, jako jsou např. synaptická organizace a aktivita, dendritická morfologie a axonogeneze [3].

Přehlednou databází genů asociovaných s PAS je Simons Foundation Autism Research Initiative (SFARI) gene [32]. Databáze podává informace o hladině významnosti dané mutace na podkladě výsledků zvířecích a humán­ních studií. Všechny geny, pro které existuje hladina úrovně důkazu v dia­gnostice PAS, jsou skórovány v databázi: 1 –  vysoce důvěryhodný a 2 –  silný kandidátní gen. Je jich 51 (aktuální počet v roce 2018) a jsou uvedeny souhrn­ně v tab. 1.

Co se týká komorbidního výskytu PAS a epilepsie, riziko rozvoje epilepsie u dětí s PAS je 12,8 %, u jejich sourozenců 2,3 %, což je 2× vyšší riziko než v běžné populaci. Genetické pozadí se tedy týká nejen PAS, ale i epilepsie v rodinách s mnohočetným výskytem autizmu [33,34]. Vztah mezi PAS a epilepsií zůstává nejasný; může zde být kauzální vztah mezi těmito dvěma poruchami (především v případě epileptických encefalopatií či syndromického autizmu) nebo jsou obě výsledkem stejného neuropatofyziologického procesu. V každém případě se předpokládá, že na rozvoj PAS a epilepsie mají vliv nejen dědičné, ale i další faktory [25], jak bude detailněji probráno dále.

Imunitní faktory v patogenezi komorbidního výskytu epilepsie a PAS

Zánětlivé procesy v CNS hrají poměrně významnou roli ve společné patogenezi epilepsie a PAS. Jejich dopadem mohou být změny indukované mediátory zánětu v excitačních neuronálních sítích.

U komorbidního výskytu PAS a epilepsie nacházíme zvýšení HMBG-1 (high mobility group box protein 1), klíčové zánětlivé molekuly, která aktivuje signální cestu přes interleukin (IL)-1 a IL-1ß. U pa­cientů s PAS toto zvýšení koreluje s postižením v sociální interakci [35]. Stejně tak zvýšení exprese HMBG-1 bylo detekováno v hipokampu pa­cientů s epilepsií temporálního laloku (TLE) [36] a dětí s febrilními křečemi [37]. Poznatky opět ukazují na aktivaci IL-1 signální kaskády vedoucí k zánětlivé reakci se zvýšenou excitabilitou v neuronálních sítích. Ukazuje se, že antagonisté HMBG-1 jsou v preklinických studiích účin­né v kontrole záchvatů [36].

U pa­cientů s PAS bylo detekováno zvýšení Th1 prozánětlivých cytokinů (např. IL-6, tumor necrosis factor α [TNF-α] a interferon γ [IFN-γ]), hladina protizánětlivých Th2 cytokinů (např. IL-4, IL-5, IL-10) zůstává nezměněna. U pa­cientů tím dochází ke zvýšení poměru Th1/ Th2 (T-helper lymphocytes 1/ T-helper lymphocytes 2). Periferní lymfocyty u pa­cientů s PAS vykazují 2× vyšší hladiny prozánětlivých cytokinů ve srovnání s kontrolami. Pokud byl TNF-α vyšetřen u všech nepostižených sourozenců pa­cientů s PAS, byla zjištěna opět signifikantně vyšší hladina této molekuly, což svědčí pro určitý podíl genetiky v nastavení zánětlivých signálních kaskád [38]. Stejně tak byla zjištěna elevace prozánětlivých cytokinů (TNF-α, IL-1β a IL-6) u pa­cientů s TLE. Tyto cytokiny mají in vivo i in vitro prokázaný prokonvulzivní efekt [39].

Dalšími společnými patofyziologickými vodítky mezi PAS a epilepsií mohou být porucha integrity hematoencefalické bariéry (HEB), mikrogliální aktivace a zánět indukovaný stresem. Mastocyty lokalizované v hypotalamu mohou být aktivovány stresem, jak bylo pozorováno u pa­cientů s PAS, a mohou vést k poruše HEB. Aktivace mastocytů vede ke spuštění prozánětlivých kaskád (např. exprese IL-6, vaskulárního endoteliálního růstového faktoru –  vascular endothelial growth factor [VEGF]), které mají dopad na úrovni tight junctions HEB, což způsobuje poruchu její integrity [40]. Porucha integrity HEB byla zjištěna i na modelech chronické epilepsie, kde je opět důsledkem aktivace prozánětlivých signálních kaskád [41].

Společným důsledkem aktivace zánětlivého procesu u pa­cientů s PAS a epilepsií je zvýšení excitability mozku a progrese klinického vyjádření obou syndromů. Následkem zvýšení excitability v mozkových neuronálních okruzích nastane porucha excitačně-inhibiční (E/ I) rovnováhy, která představuje velmi křehké ekvilibrium mezi excitačními a inhibičními vlivy mozku. Dochází pak k nekontrolovatelným neuronálním výbojům a rozvoji záchvatů, jak bude blíže vysvětleno v další kapitole [25]. U pa­cientů s PAS a epilepsií byla v post mortem studiích zjištěna astroglióza, odpovědná za poruchu zpětného vychytávání glutamátu, což vede ke zvýšení jeho extracelulárních hladin a zvýšení excitability. Aktivace mikroglie (opět pozorována u obou procesů) zvýšení glutamátu ještě podporuje. Stejný efekt má aktivace IL-6, která stimuluje tvorbu excitačních synapsí [42].

Hypotéza společného patofyziologického mechanizmu komorbidní epilepsie a PAS

Shrnutím výše uvedených pozorování a výsledků lze předpokládat, že autizmus a epilepsie mohou mít alespoň v ně­kte­rých případech společný neurobio­logický podklad. Jak bylo uvedeno v úvodu, existují syndromy, pro které je společný výskyt těchto dvou dia­gnóz typický. Právě v těchto případech je patrné a všeobecně přijímané, že jak PAS, tak epilepsie mohou mít společnou genetickou příčinu, která postihuje synaptické funkce a vývoj mozku. Jedna z nejrozšířenějších hypotéz, která popisuje komorbidní výskyt PAS a epilepsie, předpokládá, že neurovývojový defekt různého původu (např. genetického, metabolického, imunitního nebo působením faktorů vnějšího prostředí) vede ke změně struktury excitačních a inhibičních okruhů, což má za následek rozvoj perzistující E/I nerovnováhy [42]. Tento vztah ilustruje obr. 1 [43].

Podkladem hypotézy E/ I rovnováhy je předpoklad, že normální mozkové funkce závisí na dokonalé rovnováze mezi excitačními a inhibičními vstupy do klíčových mozkových buněk. Pokud je přítomna nadměrná excitace nebo nedostatečná inhibice, dojde k hyperexcitabilitě neuronální sítě a rozvoji záchvatů. U celé řady epileptických syndromů může být za rozvoj záchvatů odpovědná nedostatečná inhibice, např. alterace receptorů pro gama aminomáselnou kyselinu (GABA) nebo funkce interneuronů. Může také dojít k nadměrné excitaci např. na úrovni excitačních receptorů nebo excitačních neuronálních okruhů. V souladu s teorií E/ I rovnováhy je i princip terapie antiepileptiky, který známe z běžné neurologické praxe: použití GABAergních agonistů ke zvýšení inhibice nebo snižování excitačních vlivů blokátory sodíkových nebo vápníkových kanálů.

V oblasti rozvoje PAS je hypotéza excitačně-inhibiční rovnováhy přijímána již více než 10 let. Pokud E/ I nerovnováha vede k rozvoji záchvatů, pak samotná přítomnost záchvatů může indikovat rozvoj E/ I nerovnováhy i u pa­cientů s PAS [25]. Ztráta inhibice cestou alterace GABAergní transmise, dysfunkce interneuronů nebo abnormální migrace byla dokumentována i u pa­cientů s PAS. Bylo zjištěno snížení hladin GABA v kortikálních oblastech mozku u těchto pa­cientů [44] a snížení GABA_A receptorů v oblasti frontálního kortexu [45]. Post mortem studie ukazují redukci parvalbuminových interneuronů v mediálním prefrontálním kortexu [46]. E/ I nerovnováha může být vysvětlením v patogenezi i u celé řady genetických syndromů, které spojují epilepsii a PAS –  mutace v genu pro SCN1A, mutace v genu pro podjednotku epsilon-1 glutamátového receptoru (GRIN2A) nebo mutace v genu pro phosphatase and tensin homolog (PTEN) [25].

Logickým důsledkem této hypotézy je úvaha, že antiepileptika by mohla zlepšit kognitivně-behaviorální komorbidity u autistických pa­cientů. Zvířecí modely nabízí velmi slibné výsledky, např. u SCN1A +/ - myší bylo prokázáno zlepšení sociálních a paměťových funkcí po léčbě klonazepamem [47]. Bohužel antiepileptika v případě podání pa­cientům s autizmem tento efekt nevykazují [48,49]. Naše zkušenosti ukazují, že podání klonazepamu pa­cientům se syndromem Dravetové nevede ke zlepšení kognitivních a behaviorálních funkcí (vlastní nepublikované pozorování). 

Z předchozího vyplývá, že problematika autistických projevů u pa­cientů s epilepsií nebude jen důsledkem samotné epilepsie nebo E/ I nerovnováhy. Do hry vstupují další faktory. E/ I rovnováhu nelze chápat jako statické ekvilibrium. Dokonce i v klidovém stavu jsou mozkové struktury aktivní a informace v mozku jsou zpracovávány prostřednictvím specifických rytmů. Právě tyto mozkové rytmy jsou schopny koordinovat neuronální výboje, a tak je umožněn přenos informací. Základní roli v uvedených procesech hraje GABAergní inervace. GABAergní inhibice vytváří rytmickou aktivitu oscilací a „rytmické ticho“ neuronů během oscilací způsobuje okno, ve kterém jsou informace rozmělňovány na „sousta“, která mohou být účin­ně přenášena a interpretována [50]. Díky alterované GABAergní transmisi u pa­cientů s PAS jsou pozměněny mozkové rytmy a koordinace oscilací [25]. Objevuje se celá řada důkazů, že u těchto pa­cientů jsou redukovány γ a α rytmy a fázová synchronizace po zrakovém nebo sluchovém stimulu. Maturační profil oscilací a synchronizací neuronálních sítí během klidového stavu je u dětí a adolescentů s PAS abnormální [51]. E/ I nerovnováha tedy vede ke změně mozkových rytmů a špatné koordinaci v oblasti neuronálních sítí. Funkční konektivita je poškozena a to může mít za následek rozvoj senzorických, percepčních a sociálních potíží u pa­cientů s PAS [52] (obr. 1).

Terapeutické perspektivy

Pochopení patofyziologického substrátu komorbidního výskytu PAS a epilepsie je stěžejní z pohledu možných terapeutických intervencí. Hypotéza porušené E/ I rovnováhy nabízí hned několik cílových molekul v léčebných možnostech těchto onemocnění.

GABA agonisté

Pokusy na SCN1A myších modelech ukázaly zlepšení chování po léčbě klonazepamem [47]. Chybí však konzistentní data na dalších zvířecích modelech a je nutno také brát v potaz možnou paradoxní reakci léků ovlivňujících GABA_A receptory u pa­cientů s PAS díky perzistující excitační GABA aktivitě. Ostatně příkladem může být zvýšení úzkosti u ně­kte­rých pa­cientů s PAS po léčbě diazepamem [53]. Naproti tomu GABA_B agonista R-baklofen (arbaclofen, STX209) byl účin­ný v léčbě zvířecích modelů s PAS [54]. Dokonce jsou již výsledky klinických studií na pa­cientech s fragilním syndromem X. Ukazuje se, že STX209 může zlepšit symp­tomatiku u pa­cientů s PAS [55]. Co se týká ostatní GABAergních látek v klinické praxi, jako např. riluzol, tiagabin, vigabatrin, zlepšení symp­tomatiky PAS je rozporuplné a nepřesvědčivé [56].

Neurosteroidy

Řadí se mezi pozitivní modulátory GABA_A receptorů. Příkladem je syntetický derivát progesteronového metabolitu al­lopregnanolonu, ganaxolon. Ukázal se efektivní v redukci záchvatů na myších modelech epileptických spazmů [57] a chování u myší s PAS [58]. Výzkum ganaxolonu se nachází ve fázi II u pa­cientů s refrakterní epilepsií a u pa­cientů s PAS a syndromem fragilního X.

Antagonisté glutamátového receptoru

Předpokládá se jejich efekt na snížení hyper­excitability u pa­cientů s PAS a komorbidní epilepsií a byla provedena celá řada studií u pa­cientů s PAS a syndromem fragilního X. Výsledky jsou opět nekonzistentní a rozporuplné. Antagonista N-metyl-D-aspartát receptoru memantin ukázal pozitivní efekt na myších modelech [59] a dokonce i v klinické studii u pa­cientů s autizmem [60].

Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) inhibitory

Zapojení mTOR inhibitorů je klíčové v regulaci řady buněčných procesů –  růstu, proliferaci a translaci proteinů. Komponenty mTOR signální cesty v mozku jsou lokalizovány na synapsích, kde kontrolují synaptogenezi. mTOR inhibitor rapamycin je schopen zlepšit neurobehaviorální deficit u myší s PAS [61]. Probíhají klinické studie s mTOR inhibitory u pa­cientů s tuberózní sklerózou a refrakterní epilepsií, kde měly pozitivní vliv na redukci záchvatů, jak ukazuji výsledky III. fáze klinické studie [62].

Závěr

Komorbidní výskyt PAS a epilepsie není zřejmě pouhou koincidencí, ale jedná se o velmi komplexní a vícesubstrátový proces. Porozumění patofyziologickému substrátu tohoto komorbidního výskytu je stěžejní nejen pro pochopení procesů probíhajících v mozku u pa­cientů, ale může být zásadní i z pohledu možných terapeutických intervencí. Hypotéza porušené E/ I rovnováhy nabízí hned několik cílových molekul v léčebných možnostech těchto onemocnění (GABA agonisté, neurosteroidy, antagonisté glutamátových receptorů, mTOR inhibitory a další). Výsledky na zvířecích modelech jsou slibné. Jejich aplikace na člověka ale musí projít ještě složitou cestou, která je vzhledem k závažnosti těchto dia­gnóz a limitovaným terapeutickým možnostem velkou výzvou v celosvětovém vědeckém měřítku.

Tento projekt a publikace byly podpořeny z fondu Lékařské fakulty Masarykovy univerzity pro juniorského výzkumníka MU Dr. Pavlínu Danhofer, Ph.D.  a MU Dr. Štefánii Aulickou, Ph.D. (č. projektu: 2726 - IRP 2018-ROZV/ 24/ LF/ 18).

MUDr. Pavlína Danhofer, Ph.D.

Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno

Černopolní 9

613 00 Brno

e-mail: pavlina.cahova@seznam.cz

Přijato k recenzi: 11. 10. 2018

Přijato do tisku: 14. 1. 2019