Úloha virů při vzniku autoimunitních onemocnění

Souhrn

Autoimunitní onemocnění postihují čím dál větší procento naší populace a dostávají se po nemocech oběhové soustavy a nádorových onemocněních na třetí místo příčin morbidity a mortality lidí v rozvinutých zemích. V současné době je známo více než 80 identifikovaných autoimunitních onemocnění, které představují význačný klinický problém vzhledem k jejich chronicitě, která vyžaduje dlouhodobou a často celoživotní terapii. Současné terapeutické postupy se snaží potlačit symptomy těchto nemocí, ale mají potíže zacílit na skutečné příčiny těchto onemocnění a efektivně a bez dalších vedlejších účinků je vyřešit. Přitom právě identifikace spouštěče autoimunitního onemocnění a jeho odstranění by mohlo zajistit vyléčení pacienta. Problém je, že přesná etiologie většiny autoimunitních onemocnění není zcela známá, nicméně kromě genetického profilu se na ní zřejmě podílí i životní styl jedince se spouštěcími faktory životního prostředí, jako jsou bakteriální, plísňové, parazitární a virové infekce. A právě viry, jak se ukazuje, ovlivňují vznik i klinický obraz celé řady autoimunitních onemocnění, ať už revmatologických, jako je např. systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom a celé řady dalších, ale i jiných včetně diabetes mellitus 1. typu, celiakie, autoimunitní tyreoiditidy a roztroušené sklerózy. Virové infekce vyvolávají silnou imunitní odpověď, která je nutná k potlačení infekce, ale v některých případech selhání regulace této imunitní odpovědi může vést ke škodlivým imunitním reakcím namířeným proti antigenům hostitele. Tento článek se zaměřuje na roli nejčastějších a nejznámějších virů a na mechanismus, kterým interagují s infikovaným imunitním systémem hostitele, což vyvolává zánětlivé reakce, které pak potencionálně vedou k rozvoji nebo exacerbaci revmatických autoimunitních onemocnění.

Klíčová slova:

autoimunita – viry – virová infekce – autoimunitní onemocnění

ÚVOD

Autoimunita je selhání imunologické tolerance, kdy dochází k aberantní imunologické odpovědi při rozpoznávání vlastních a cizích antigenů, které vede k imunitní odpovědi proti vlastním hostitelským antigenům. Jasná příčina vzniku autoimunitního onemocnění dosud nebyla přesně definována, studie však naznačují, že je potřeba kombinace různých faktorů, mezi něž patří genetická predispozice, věk, porucha imunitní regulace, faktory životního prostředí a virové infekce. Viry jsou považovány za hlavní faktory prostředí, které spouštějí autoimunitní reakce u geneticky vnímavých jedinců. Tento autoimunitní útok může být proveden různými zbraněmi a součástmi imunitního systému a prostřednictvím různých možných mechanismů. Viry nesou strukturně podobné antigeny jako vlastní antigeny, které aktivují B- a T-buňky, a vedou pak ke zkřížené reaktivní reakci jak proti vlastním, tak proti cizím antigenům, což je mechanismus známý jako „molekulární mimikry“ (1). Po aktivaci samovolně reagujících B- a T-lymfocytů dochází k poškození tkáně, které se může vyvinout do různých autoimunitních onemocnění. Dalším předpokládaným mechanismem je „bystander activation“, kdy nespecifická a nadměrně reaktivní antivirová imunitní odpověď vytváří lokalizované prozánětlivé prostředí spolu s uvolňováním vlastních antigenů z poškozené tkáně. Tyto vlastní antigeny jsou následně prezentovány antigen prezentujícími buňkami (APB) ke stimulaci původně nereagujících T-buněk, které pak vyvolávají autoimunitní reakci v okolí (2). Tento související mechanismus se nazývá „rozšiřování epitopů“, ve kterém virová infekce spouští uvolňování více autoantigenů a de novo aktivaci autoreaktivních buněk, které se zaměřují na vlastní epitopy (3). Virové infekce tedy spouštějí několik imunitních procesů, z nichž některé mohou přemoci imunitní regulační mechanismy, indukovat imunitní reakce namířené proti virovým, ale i hostitelským antigenům, a vyvolat tak autoimunitní onemocnění. Diagnostika virových infekcí není zcela snadná, je samozřejmě založena hlavně na klinickém obraze, ale ten může být probíhajícím autoimunitním onemocněním modifikován. Z laboratorních metod jsou k dispozici jednak nepřímé diagnostické metody založené na průkazu specifických protilátek nebo přímé metody průkazu virového materiálu v klinických vzorcích. Při sérologickém vyšetření je nutné odlišit protilátky, které mají anamnestický charakter od protilátek souvisejících s aktivní infekcí. Stanovení protilátek je důležité hlavně pro diagnostiku primární infekce. U reaktivovaných infekcí, u chronicky nemocných a u imunodeficientních nebo imunosuprimovaných pacientů je interpretace sérologických nálezů nejednoznačná (4).

Mezi viry asociované s autoimunitními, převážně revmatickými onemocněními, patří především herpetické viry, flaviviry, retroviry, parvoviry a další.

HERPETICKÉ VIRY

Existuje stále více důkazů, které spojují infekci herpetickými viry s rozvojem mnoha autoimunitních poruch. Velké epidemiologické studie prokazují, že citlivost k roztroušené skleróze (RS) je získávána v dětství a jako její spouštěcí faktor působí virová infekce. Proto jsou herpetické viry, které vyvolávají dětské infekce, považovány za vhodné kandidáty přispívající k rozvoji RS. Herpetické viry také přetrvávají v hostiteli jako latentní infekce a při jejich reaktivaci mohou přispět ke vzniku systémových autoimunitních onemocnění.

Virus Epsteina-Barrové (EBV)

EBV, který patří mezi herpetické viry a způsobuje infekční mononukleózu (IM), je již po dlouhou dobu spojován s autoimunitními onemocněními, jako je systémový lupus erythematodes (SLE) a revmatoidní artritida (RA). U těchto onemocnění prokázaly některé studie vyšší titry protilátek proti EBV i vyšší virovou zátěž mononukleárních buněk v periferní krvi ve srovnání se zdravými kontrolami (5). Kromě toho byly v séru těchto pacientů častěji detekovány virové kapsidové antigeny (VCA), jaderný antigen EBV-1 (EBNA-1) a rané antigeny (EA). Protilátky IgG a IgM proti EBNA-1 a VCA byly detekovány u dospělých i dětí se SLE u 100 % testovaných pacientů, zatímco u zdravých kontrol jen v 66 % (6). Dále byly pozorovány zvýšené titry IgA zaměřené na EA u více než poloviny dospělých pacientů se SLE, zatímco u zdravých kontrol nebyl detekován žádný (7). Bylo také prokázáno, že u pacientů se SLE je snížená aktivita CD8+ T-buněk, které hrají hlavní roli při likvidaci buněk infikovaných EBV, což vede k nedostatečnému potlačení infekce (8).

U pacientů s RA byly v synoviálních tekutinách a v séru nalezeny výrazně vyšší hladiny protilátek proti EBNA-1, EA a VCA oproti zdravým kontrolám (9) a počet B-lymfocytů infiltrovaných EBV byl dokonce 10krát vyšší (10). Kromě toho byla DNA z EBV detekována také v mononukleárních buňkách periferní krve a slinách pacientů s RA (9). Bylo též zjištěno, že významná část plazmatických buněk produkujících protilátky proti cyklickým citrulinovaným peptidům v synoviálních membránách a synoviálních tekutinách pacientů s RA obsahuje DNA viru EBV (11). U pacientů s RA bylo nalezeno významně nižší procento CD8+ T-buněk produkujících IFNγ, které jsou namířeny proti antigenům EBV, což svědčí o horší odpovědi IFNγ na proteiny EBV (12). Další studie uvádí, že reaktivita T-buněk z periferní krve pacientů s RA k proteinu EBV Gp110, který hraje důležitou roli u vstupu viru do T-lymfocytů, byla nižší než u zdravých kontrol (13).

Dalším autoimunitním revmatickým onemocněním, které může být vyvoláno EBV, je Sjögrenův syndrom (SjS). Bylo prokázáno, že pacienti se SjS měli větší virovou nálož EBV a více protilátek proti EBV (14). Kromě virové částice byla u těchto pacientů detekována ve vysokých hladinách i DNA EBV v epiteliálních buňkách a v B-lymfocytech slinných žláz (15). Slzné žlázy pacientů se SjS obsahovaly kromě EBV latentního a lytického proteinu také DNA EBV. V celé řadě studií byla v séru pacientů se SS detekována vysoká hladina protilátek proti EBNA, VCA a EA (16). Jedna studie navíc prokázala, že procento anti-EA/D IgG protilátek u pacientů se SjS (36 %) bylo signifikantně vyšší ve srovnání se zdravými kontrolami (4,5 %) (14).

DNA EBV stimuluje produkci prozánětlivého cytokinu interleukinu 17A (IL-17A) u myší (17). Toto zvýšení IL-17 bylo pozorováno i u lidí, přičemž u pacientů s RA byla na rozdíl od kontrolní skupiny prokázána lineární korelace hladin IL-17A se zatížením DNA EBV (18). Také je velmi dobře známo, že IL-17A hraje zásadní roli při vývoji různých autoimunitních chorob (19). Navíc studie z roku 2018 ukázala, že se protein EBNA-2 váže přibližně na 50 % geneticky rizikových lokusů pro SLE, což demonstruje náhodnou interakci mezi genem a prostředím. Tato asociace s EBNA-2 byla pozorována i pro další autoimunitní onemocnění, jako jsou zánětlivá střevní onemocnění, diabetes mellitus typu 1, celiakie, juvenilní idiopatická artritida, Kawasakiho choroba, RA a RS (20).

Lidský herpes virus 6 (HHV-6)

V roce 1993 byly identifikovány dvě varianty HHV-6:HHV-6A a HHV-6B. Mají velmi podobné genomy, ale liší se biologicky a imunologicky (21). První důkaz asociace HHV-6 viru s rozvojem autoimunitního onemocnění byl prokázán ve studii u pacientů s RS, kde byla nalezena přítomnost HHV-6A antigenu v oligodendrocytech těchto pacientů, zatímco kontrolní skupina tyto antigeny neměla (22). Častá reaktivace HHV-6A/B byla kromě jiných systémových onemocnění nalezena také u pacientů se SLE (23, 24). HHV-6 byl také nalezen ve tkáních u pacientů s Hashimotovou tyreoiditidou (25).

Lidský cytomegalovirus (HCMV)

Dalším lidským herpesvirem, který je asociován s určitými autoimunitními onemocněními, je cytomegalovirus (CMV). Ve většině případů mají jedinci infikováni CMV mírné, nebo nemají žádné symptomy, ale u lidí s oslabenou imunitou může infekce CMV vést k závažným systémovým projevům, jako je kolitida, nefritida, splenomegalie, retinitida a encefalitida (26).

CMV je spojován se systémovou sklerodermií (SSc). U těchto pacientů je vyšší koncentrace protilátek proti CMV v porovnání se zdravými kontrolami. Výskyt těchto protilátek je asociován s heterozygocií pro alely f a Z těžkého řetězce IgG u pacientů se SSc, což ukazuje na klíčovou roli genetického profilu pacienta na rozvoj onemocnění (27). Dále bylo zjištěno, že u systémové difuzní formy sklerodermie jsou podstatně vyšší hladiny protilátek proti peptidové sekvenci sdílené s CMV proteinem UL94, což je v souladu s hypotézou, že CMV zhoršuje průběh SSc (28).

Studie, které se zabývaly souvislostí CMV a SLE, jsou vzácné a jejich výsledky rozporuplné. Většina z nich neprokázala korelaci mezi zvýšenými hladinami protilátek proti CMV IgM u pacientů se SLE ve srovnání se zdravými kontrolami, takže je pravděpodobnější, že u pacientů léčených imunosupresivní léčbou dochází k reaktivaci latentní CMV infekce, než že by byl CMV spouštěčem SLE (29). Jedna studie naznačila, že u pacientů s vyššími hladinami anti-CMV IgG byly častěji nalezeny protilátky anti-Sm (30).

Souhrnně lze říci, že mechanismy, kterými herpetické viry vyvolávají autoimunitu, jsou variabilní. Při autoimunitě vyvolané EBV a HHV byly hlášeny jak molekulární mimikry, tak „bystander activation“. EBV má nejen schopnost imortalizovat autoreaktivní infikované B-buňky, ale kromě toho mohou herpesviry jako neurotropní viry infikovat a zabíjet buňky CNS přímo, což vede k několika typům autoimunitních neurologických onemocnění.

FLAVIVIRY

Virus hepatitidy C (HCV)

Virus hepatitidy C byl poprvé popsán v roce 1989. Má schopnost chronicky infikovat hostitele, trvale se replikovat a způsobit specifické orgánové postižení i širokou škálu extrahepatálních manifestací. Nejčastěji byla souvislost viru hepatitidy C prokázána s Hashimotovou tyreoiditidou (31). Souvislost s jinými autoimunitními onemocněními, jako je SjS nebo RA, není tak dobře stanovena. Není jisté, zda HCV hraje roli při vývoji samotného SjS nebo napomáhá jen vzniku sialoadenitidy (32). Významná korelace mezi SjS a infekcí HCV byla prokázána na velkém počtu subjektů na Tchaj-wanu (33). Bylo navrženo několik mechanismů pro vysvětlení nemoci spojených s HCV, z nichž dva nejvýznamnější jsou smíšená kryoglobulinemie a cytokiny indukovaná zánětlivá odpověď vyvolaná přímou synoviální invazí viru (34). Smíšená kryoglobulinemie může být přítomna až u 35–54 % pacientů s hepatitidou C. Jen u 5–25 % těchto pacientů se vyvinou specifické příznaky kryoglobulinemické vaskulitidy se snížením C4 složky komplementu (až v 90 %) a pozitivitou revmatoidních faktorů (v 75 %). Nález protilátek proti viru hepatitidy C nebo virové ribonukleové kyseliny (RNA), která se nachází až u 96 % pacientů s MC, se považuje za definitivní průkaz souvislosti mezi HCV a smíšenou kryoglobulinemií. Protože biologickým znakem smíšené kryoglobulinemie je expanze B-buněk produkujících revmatoidní faktor, je pravděpodobné, že je aktivita revmatoidního faktoru v kombinaci s kryoprecipitabilitou odpovědná za vznik vaskulitidy. Ve studii Ferriho et al. byla prokázána přítomnost HCV infekce u 92 % případů smíšené kryoglobulinemie (anti-HCV protilátka 92 %, HCV RNA 90 %), zatímco virus hepatitidy B byl příčinou smíšené kryoglobulinemie pouze u 1,8 % případů (HBV DNA) (35).

Ostatní flaviviry

Hlavním nálezem dokazující souvislost mezi infekcí ostatními flaviviry (virus žluté zimnice, virus Dengue, Kunjin virus, virus západního Nilu, virus japonské encefalitidy) a autoimunitou je nález zvýšené exprese MHC-I (hlavní histokompatibilní komplex) na povrchu různých typů hostitelských buněk (36). V důsledku vysokých hladin v expresi MHC-I jsou aktivovány autoreaktivní cytotoxické T-buňky, které následně napadají vlastní tkáň, což vede ke vzniku autoimunitních onemocnění, jako jsou encefalomyelitida nebo polymyozitida (37). Dengue virus (DENV) byl také spojen se vznikem SLE a lupusové nefritidy (38). Proti viru žluté zimnice se lze očkovat, podle mezinárodního zdravotního řádu může být očkování vyžadováno jako podmínka vstupu do země, ve kterých se vyskytuje komár, přenašeč nemoci, ale nikoliv onemocnění. Jde o jednu dávku vakcíny, očkování je celoživotní. Očkování proti japonské encefalitidě je možné vakcínou ve dvou dávkách s přeočkováním za 1–2 roky s ochranou na minimálně 10 let.

RETROVIRY

Lidský T-lymfotropní virus typu 1 (HTLV-1)

HTLV-1 je známý tím, že většinou způsobuje HTLV-1 asociovanou myelopatii/tropickou spastickou paraparézu, ale byla nalezena souvislost se vznikem jiných onemocnění, jako je SjS nebo uveitida. Možným spouštěcím faktorem těchto onemocnění by mohla být infekce CD4+ T-buněk pomocí HTLV-1, což vede ke změnám hladin a/nebo aktivity klíčových transkripčních faktorů a mediátorů signálních drah (39). U pacientů s RA byly v synoviální membráně a v synoviální tekutině nalezeny T-buňky infikované HTLV-1 a DNA z HTLV proviru. Také byly u těchto pacientů zaznamenány zvýšené titry anti-HTLV-1 protilátek (40). Pacienti, kteří měli kloubní onemocnění a infekci způsobenou HTLV-1, měli ve svých synoviálních buňkách exprimovánu Tax mRNA (41).

U pacientů se SjS byla pozorována vyšší exprese prozánětlivých cytokinů a chemokinů, což naznačuje, že HTLV-1 infikuje a indukuje změny v epiteliálních buňkách slinných žláz a tím zřejmě ovlivňuje vývoj SjS. HTLV-1 také zřejmě hraje významnou roli v exacerbaci tohoto onemocnění, protože u jedinců infikovaných HTLV-1 byla nalezena vyšší proliferace mononukleárních buněk než u pacientů se SjS bez infekce HTLV-1 (42). Asociace HTLV-1 se SLE zůstává nejasná.

Virus lidské imunodeficience (HIV)

Nejčastěji se vyskytujícími revmatickými projevy při infekci HIV před zavedením vysoce aktivní retrovirové terapie (HAART) byla reaktivní artritida (ReA), psoriatická artritida (PsA) a bolestivý artikulární syndrom, jejichž prevalence kolísala od 3 do 71 %. Systémový lupus erythematodes a revmatoidní artritida se objevovaly velmi zřídka, protože tato onemocnění jsou vyvolána procesem zprostředkovaným CD4+ T-buňkami a virus HIV cílí právě na tyto buňky, proto snižuje rozvoj těchto dvou nemocí. Po zavedení HAART došlo k významnému poklesu prevalence revmatických projevů, ale objevila se nová skupina revmatických (polymyozitida, Kawasakiho choroba, Behçetova choroba, SLE, RA a Stillova choroba) i nerevmatických systémových autoimunitních a autoinflamatorních onemocnění (např. Hashimotova tyreoiditida, roztroušená skleróza, myasthenia gravis, autoimunitní hepatitida a další). Pacienti s RA a HIV mají většinou nízké titry revmatoidního faktoru a protilátek proti cyklickým citrulinovaným peptidům (anti-CCP), které se při léčbě HAART ještě dále snižují, což může vést k nepoznání diagnózy RA. Některé klinické projevy (horečka, artralgie, myalgie, kožní vyrážka, lymfadenopatie a další orgánová postižení) i laboratorní odchylky (cytopenie, pozitivní antinukleární a antifosfolipidové protilátky) pacientů se SLE a HIV mohou vyvolat diagnostické potíže. K rozlišení aktivity SLE od infekce HIV může pomoci hypokomplementemie, která u HIV infekce nebyla popsána. Polymyozitida asociovaná s HIV má obvykle mírnou aktivitu a je často obtížně diagnostikovatelná, protože pacienti s HIV infekcí mají generalizovanou svalovou slabost. Vaskulitida se u infekce HIV vyskytuje asi v 1 % případů a může postihnout malé, střední, ale i velké cévy. Častěji se vyskytuje u osob s hlubokou imunosupresí. Asociace mezi infekcí HIV a systémovou sklerodermií je vzácná. Dá se říci, že po zavedení HAART došlo k poklesu incidence séronegativních artritid, SLE, RA a polymyozitidy, avšak zvýšil se výskyt metabolických onemocnění kostí (osteoporóza, avaskulární kostní nekróza) a zánětlivých onemocnění, zvláště sarkoidózy, autoimunitní hemolytické anemie, Gravesovy choroby, psoriázy, autoimunitní trombocytopenie a nespecifického střevního zánětu (43).

PIKORNAVIRY

Enteroviry

Enteroviry jsou považovány za hlavní virové kandidáty způsobující diabetes mellitus 1. typu. Opakovaně byl hlášen sezonní nárůst incidence diabetu po enterovirových infekcích. Tato významná souvislost enterovirů a autoimunity byla navíc podpořena systematickou analýzou 24 publikací, jejíž výsledky byly nedávno publikovány australskými autory (44). Nejčastějším enterovirem u pacientů s prediabetem a diabetem je virus Coxsackie B.

PARVOVIRY

Lidský parvovirus B19 (PVB19)

Parvovirus je často spojován se vznikem mnoha autoimunitních onemocnění včetně revmatoidní artritidy, systémového lupusu, SjS, SSc, Stillovy choroby, granulomatózy, systémové vaskulitidy, Kawasakiho choroby, Henochovy-Schönleinovy purpury, dermatomyozitidy, juvenilní idiopatické artritidy, obrovskobuněčné arteriitidy a polyarteriitis nodosa. U pacientů infikovaných parvovirem B19 byla prokázána přítomnost četných protilátek proti hostiteli, např. protilátek proti retikulinu, proti hladkému svalu a parietálním buňkám, protilátek anti-DNA, antifosfolipidových a antinukleárních protilátek a revmatoidních faktorů. Kromě toho protilátky proti parvovirovým proteinům Vp1 a Vp2 zkříženě reagují s četnými hostitelskými antigeny (45).

PARAMYXOVIRY

Virus spalniček

Infekce virem spalniček je většinou asociována se vznikem roztroušené sklerózy. Vysoké titry protilátek byly ale také nalezeny u pacientů s diskoidním lupus erythematodes (46), chronickou aktivní hepatitidou a infekční mononukleózou.

Protilátky IgM a IgG jsou syntetizovány během primární imunitní reakce a lze je zjistit v séru během několika dnů od výsevu vyrážky s maximem za 7–10 dnů. Opakovaná expozice viru spalniček vyvolává silnou anamnestickou imunitní reakci s rychlou tvorbou protilátek IgG, zabraňující vzniku klinického onemocnění. K prevenci vzniku spalniček a zarděnek se používá kombinovaná živá očkovací látka, která se aplikuje dětem starších 15 měsíců, druhá dávka se podává mezi 5. a 6. rokem věku. V pozdějším věku i dospělosti je možné přeočkování (epidemiologická situace, kontakt s rizikovou populací, cestování) jednou dávkou.

TOGAVIRY

Virus rubeoly

Virus rubeoly se podílí nejčastěji na vzniku autoimunitních onemocnění štítné žlázy a diabetes mellitus 1. typu. U pacientů s autoimunitními onemocněními byly častěji nalezeny protilátky proti viru zarděnek (IgM i IgG) ve srovnání se zdravou populací (47).

Chikungunya virus (CHIKV)

Virus Chikungunya (CHIKV) je členem rodu Alphavirus a čeledi Togaviridae. Poprvé byl izolován v roce 1952 v Tanzanii. Jedná se o RNA virus s pozitivním jednořetězcovým genomem přibližně 11,6 kb. Virus Chikungunya se přenáší na člověka kousnutím infikovaného komára a vyvolává horečku doprovázenou akutní nebo chronickou artritidou (CCA). Patogeneze infekce chikungunya u lidí je i přes nedávná ohniska stále špatně pochopena. Je předpoklad, že v kloubech zůstávají nízké hladiny replikujícího se viru, virová RNA perzistuje v synovii a indukuje autoimunitu, tak jak to bylo prokázáno na myších modelech (48). Ale podle závěrů recentní analýzy 33 pacientů po 22 měsících od akutní infekce, u kterých nebyla nalezena žádná virová RNA ani proteiny v synoviální tekutině, se zdá, že perzistence viru není pro přetrvávání artritidy nezbytná. Autoři naznačují, že na chronické artritidě by se mohly podílet autoantigeny nebo autoreaktivní lymfocyty přítomné v synovii nebo ve svalové tkáni (49). Tato domněnka byla podpořena imunohistologickými nálezy virových antigenů ve svalové tkáni, získané svalovou biopsií pacientů infikovaných CHIKV s myozitickým syndromem. V synoviální i svalové tkáni pacientů s chronickou artritidou byla také detekována virová RNA (50). Rozhodně je chronická chikungunyová artritida doprovázena vysokými hladinami zánětlivých cytokinů a chemokinů, jako jsou cirkulující interleukin-6, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), interferon α a interleukin 17 (51).

ANELLOVIRY

Torque teno virus (TTV)

Torque teno virus je vysoce rozšířený nepatogenní jednovláknový DNA virus, který patří do čeledi Anelloviridae. Byl poprvé izolován v roce 1997 od japonského pacienta s potransfuzní hepatitidou. Je široce rozšířen v lidské populaci a nízká úroveň viremie je detekovatelná až u 90 % zdravých jedinců. Považuje se za virus, který dosud nemá žádné důkazy o patogenitě ani o specifické souvislosti s konkrétními klinickými chorobami. Zvýšené hladiny replikace TTV byly popsány během sepse, infekce HIV a po transplantaci. Byla popsána přímá souvislost mezi vyšším zatížením TTV a sklonu k potransplantační oportunní infekci, a proto je předpoklad, že stanovení viremie by mohlo být potencionálním biomarkerem imunosuprese.

V tomto roce publikovaná studie španělských autorů prokázala, že pacienti s chronickou artritidou, léčení různou imunosupresí, mají podobně zvýšené hladiny TTV viremie, ale ve srovnání s pacienty po transplantaci jsou tyto hladiny mnohem nižší. Celkově byla zvýšená viremie nalezena u pacientů léčených biologickými léky, ale nikoliv léčených DMARDs nebo anti-IL17. Zatížení TTV je také mnohem vyšší u pacientů na dlouhodobé terapii biologickými léky oproti pacientům, kteří terapii zahajují poprvé, kdy po několika měsících léčby bylo pozorováno jen relativně malé, přesto významné zvýšení viremie (52). V několika nezávislých studiích nebyly nalezeny významné rozdíly v procentech pozitivity TTV DNA ve vzorcích séra od pacientů s RA a SSc ve srovnání se séry pacientů s osteoartrózou a s normálními dárci krve. Byla nalezena jen zvýšená prevalence TTV u pacientů se SLE a zdá se, že pacienti s idiopatickými zánětlivými myopatiemi infikováni TTV mají horší klinické projevy tohoto onemocnění. Jinak je TTV většinou považován za běžný a neškodný virus (53).

KORONAVIRY

Koronaviry jsou pozitivní jednovláknové RNA viry patřící do rodiny Coronaviridae. Nový typ koronaviru s odborným označením SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2) způsobuje onemocnění COVID19, které je nyní celosvětovým problémem. Jedná se o vysoce infekční onemocnění, které se projevuje zejména horečkami, respiračními potížemi (suchý kašel, dušnost), bolestí svalů a únavou. Až 80 % infekcí má lehký nebo zcela asymptomatický průběh, ale u starších a chronicky nemocných osob se může rozvinout pneumonie s potencionálně závažným, v některých případech i fatálním průběhem. Pro vstup viru SARS-CoV-2 do hostitelské buňky je klíčový jeden z glykoproteinů virionového obalu („korony“), S-protein (spike-protein). Ten se váže na angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2) exprimovaný na povrchu vnímavých buněk a využívá jej jako receptor (54).

Laboratorní diagnostika je založena na průkazu virového genomu pomocí RT-PCR v nazofaryngeálním nebo orofaryngeálním stěru, sputu, popřípadě v aspirátu z dýchacích cest (55). Konfirmace se provádí pomocí RT-PCR s jinou sadou primerů nebo sekvenováním. Při odběru materiálu se nedoporučuje indukce sputa. Z bezpečnostních důvodů se u pacientů s podezřením na COVID-19 neprovádí virologická kultivace (56). Z pomocných laboratorních vyšetřovacích metod jsou nicméně dostupné i rychlé diagnostické testy založené na průkazu IgG a IgM proti viru SARS-CoV-2. Jejich výhodou je rychlost provedení (řádově minuty oproti několika hodinám potřebným pro RT-PCR) a nízká cena. Nevýhodou je především několikadenní diagnostické okno. Senzitivita rychlých diagnostických testů je u symptomatických osob kolem 85–90 %, specificita kolem 90 % (57). Zkoušejí se i další laboratorní postupy, které detekují virovou RNA. Jde o postupy využívající rychlé amplifikace úseku virové nukleové kyseliny pomocí RT-RPA a detekce založené na specifickém štěpení pomocí CRISPR. Výhodou by mělo být rychlejší provedení (řádově desítky minut) a menší nároky na laboratorní vybavení ve srovnání s klasicky prováděnou RT-PCR při zachování vysoké citlivosti i specificity (58). Co se týká pacientů se systémovými revmatickými autoimunitními onemocněními, k dnešnímu dni neexistuje důkaz, že tito pacienti mají vyšší riziko nákazy nebo horší prognózu onemocnění SARS-CoV-2 než jednotlivci bez systémových revmatických onemocnění. Ale obecně známé rizikové faktory pro těžký průběh COVID-19, jako je vyšší věk, mužské pohlaví, kardiovaskulární onemocnění, kouření a obezita, se vztahují i na pacienty se systémovými revmatickými onemocněními (59). Zdá se, že ani imunosupresivní terapie včetně biologických přípravků nezhoršuje průběh infekce COVID-19, jak vyplývá ze závěrů prospektivního sledování 86 pacientů se známými autoimunitními onemocněními (RA, PsA, AS, psoriáza, idiopatické střevní záněty), u kterých byla potvrzena nebo byla vysoce suspektní infekce COVID-19. Z těchto 86 pacientů 62 (72 %) dostalo biologické léky nebo inhibitory Janusových kináz a celkový výskyt hospitalizace byl 16 % (14 z 86 pacientů). Hospitalizovaní pacienti byli starší než ambulantní pacienti. Ačkoliv distribuce diagnóz autoimunitních onemocnění byla ve skupině ambulantních i hospitalizovaných podobná, vyšší procento přijatých pacientů mělo revmatoidní artritidu a zároveň koexistující hypertenzi, cukrovku nebo chronické obstrukční plicní onemocnění. Ačkoliv byla analýza omezena na velikost vzorku, data odhalují výskyt hospitalizace u pacientů s autoimunitními onemocněními, který byl konzistentní s výskytem mezi pacienty s Covid-19 v běžné populaci v New Yorku (60).

Očkování proti SARS-CoV-2 zatím není k dispozici. Pro vývoj vakcíny byly identifikovány potenciální epitopy (61, 62), o přípravu očkovací látky se pokouší několik farmaceutických firem. V současné době jsou dvě vakcíny v klinické fázi I. testování u zdravých dobrovolníků (63).

ZÁVĚR

Virové infekce jsou hlavním spouštěčem autoimunity. Autoimunita vyvolaná virem je vícesměrný proces. Není za ní odpovědný jediný faktor, ale vývoj autoimunitních onemocnění po virových infekcích je multifaktoriální proces, který může být ovlivněn různými proměnnými. Současná data naznačují, že viry mohou iniciovat autoimunitu několika cestami, včetně molekulární mimikry, rozšiřování epitopů, „bystander activation“ nebo i mortalizací infikovaných B-buněk. A naopak, rostoucí důkazy podporují ochrannou roli virů proti autoimunitě (64), kde virové infekce vedou k aktivaci regulačních imunitních odpovědí, což následně potlačuje rozvoj autoimunitních reakcí. Tento duální účinek virových infekcí na autoimunitu je ovlivňován různými hostitelskými, virovými a environmentálními faktory. Stanovení, zda virová infekce povede k autoimunitě nebo bude chránit před určitými imunitními poruchami, jako je například diabetes mellitus 1. typu nebo Crohnova choroba, závisí na mnoha faktorech, včetně typu virového kmene, genetické predispozice, imunitní odpovědi hostitele, infekční dávky a doby infekce. Rovněž stojí za zmínku, že velká část pacientů s autoimunitním onemocněním je léčena imunosupresivními léky, které mohou přispívat k exacerbaci infekce nebo navozovat vhodné prostředí pro reaktivaci a replikaci latentního viru, čímž se vytváří dojem, že vývoj dotyčného onemocnění je spojen s tímto konkrétním patogenem. Ať už určitý patogen přispívá k nárůstu autoimunitního onemocnění, nebo ne, značné množství důkazů sdružujících virové infekce diskutované v tomto přehledu naznačuje, že tyto viry jsou schopné přinejmenším exacerbovat vyvíjející se autoimunitní reakci (65). V souladu s tím je třeba další epidemiologický a molekulární výzkum, aby se získal přehled o souhře mezi virovými infekcemi a autoimunitními odpověďmi hostitele a aby byl poskytnut jasný mechanistický popis toho, jak virová infekce může spustit autoimunopatie.

Konflikt zájmů: žádný.

adresa pro korespondenci:

MUDr. Radka Moravcová 

Revmatologický ústav

Na Slupi 4, 128 50 Praha 2

e-mail: moravcovar@revma.cz