Diferenciálně diagnostické stavy systémové sklerodermie z pohledu dermatologa

Souhrn

Diferenciálně diagnostické stavy systémové sklerodermie (SSc) spojuje určitý stupeň fibrózy kůže. Tato onemocnění jsou někdy označována jako pseudosklerodermie. Jedná se o onemocnění rozmanité a naprosto odlišné etiologie a často i nejasné patogeneze. Odlišné a poměrně různorodé klinické charakteristiky těchto jednotlivých onemocnění mohou pomoci odlišit tyto stavy od systémové sklerodermie. Histopatologické vyšetření s klinicko-patologickou korelací je v některých případech nezbytné ke stanovení definitivní diagnózy a následného zvolení adekvátního terapeutického přístupu. V tomto článku je podán stručný přehled onemocnění, která pro své kožní postižení, jsou nejčastější součástí diferenciální diagnózy SSc. Zahrnují generalizovanou morfeu (lokalizovanou sklerodermii), eozinofilní fascitidu, nefrogenní systémovou fibrózu, syndrom ztuhlé kůže (stiff skin syndrome), skleromyxedém, scleredema adultorum, diabetickou cheiroartropatii a systémovou amyloidózu. Mezioborový přístup a zejména spolupráce revmatologie a dermatologie je nenahraditelným diferenciálně diagnostickým postupem jak tato onemocnění správně diagnostikovat.  

Klíčová slova:

generalizovaná lokalizovaná sklerodermie – eozinofilní fasciitida – nefrogenní systémová fibróza – skleromyxedém – scleredema adultorum

ÚVOD

Řada onemocnění se může projevit určitým stupněm fibrózy kůže a následně může být tento stav mylně považován za systémovou sklerodermii (SSc). Diferenciálně diagnostická rozvaha vychází ze znalosti těchto onemocnění, která mohou mít některé podobné příznaky, jako má SSc. SSc je autoimunitní onemocnění pojivové tkáně s roční incidencí 2 až 46 postižených na 1 milion obyvatel a prevalencí 30 až 580 na 1 milion obyvatel. Onemocnění postihuje více ženy ve středním věku (ženy : muži 4–6 : 1) (1, 2). Typické znaky SSc představují zejména symetrické postižení rukou, sklerodaktylie, kapilaroskopické změny nehtových valů, postižení obličeje, teleangiektázie, přítomnost Raynaudova fenoménu, celková symptomatologie včetně možného postižení vnitřních orgánů (hlavně postižení plic, srdce, gastrointestinálního traktu a ledvin) a typická pozitivita antinukleárních protilátek (až v 95 %) a autoprotilátek specifických pro SSc, jako zejména anti-DNA-topoizomeráza I, anti-centromerové protilátky a protilátky proti RNA-polymeráze III. Na prvním místě v diferenciálně diagnostické rozvaze onemocnění, která připomínají systémovou sklerodermii je generalizovaná morfea.

LOKALIZOVANÁ SKLERODERMIE, MORFEA

Lokalizovaná sklerodermie (morfea) je zánětlivé onemocnění projevující se lokalizovanou kožní fibrózou v podobě ložisek, ploch a někdy až generalizovaným postižením kožního povrchu. Na rozdíl od SSc morfea postihuje pouze kůži (je „lokalizovaná“), přičemž zánětlivé a fibrotické změny nacházíme především v dermis, případně v podkožní tukové tkáni, fascii přilehlého svalu a výjimečně až u kosti (3). Zánětlivé změny vedou v začátku postižení při zánětlivé fázi k přechodnému erytému projevů s následnou fibrotizací podkoží a tvorbou jizevnatých, tuhých kožních změn. Histopatologické změny v podobě zánětlivého infiltrátu kůže a změny malých cév jsou obdobné jak u lokalizované sklerodermie, tak i u SSc (3–5).

Samotný termín lokalizovaná sklerodermie či morfea zahrnuje všechny formy lokalizované sklerodermie, existuje několik klasifikací, ale pro účely diferenciální diagnostiky systémové sklerodermie je nejvhodnější zmínit klasifikaci dle Kreutera (tab. 1). V této klasifikaci je pod generalizovanou formou lokalizované sklerodermie zahrnuta generalizovaná morfea s postižením tří a více anatomických krajin: pansklerotická invalidizující morfea a eozinofilní fasciitida (6).

Incidence morfey je odhadována asi na tři postižené na 100 000 obyvatel, přičemž prevalence se s věkem zvyšuje. Průměrný věk začátku onemocnění je přibližně 45 let. Až na lineární morfeu, která nemá genderově vázané postižení a je nejčastější v dětském věku, postihuje morfea více ženy než muže v poměru 2,6 : 1 (4, 5, 7).

Na multifaktoriální patogenezi onemocnění se mohou podílet vlivy genetické predispozice, vlivy prostředí, imunologické poruchy (5). Z infekčních vlivů je diskutována infekce borrelie sp., která však nebyla doposud jednoznačně prokázána (5, 8). Fibróza kůže je indukována vaskulárním poškozením, aktivovanými T-lymfocyty a zvýšenou tvorbou vazivové tkáně dermálními fibroblasty. Vaskulární změny představují snížení počtu kapilár. Zvýšená produkce kolagenu a dalších složek extracelulární matrix je indukována cytokiny produkovanými aktivovanými T-lymfocyty, resp. produkcí interleukinu 4 (IL-4), IL-6, IL-8, IL-13 a transformujícího růstového faktoru beta (TGF-β) (5, 9, 10).

V typickém klinickém obraze se morfea vyznačuje tvorbou mírně elevovaných, erytematózních nebo lividních ložisek s oválným tvarem. Samotný klinický projev podstupuje tři vývojová stadia onemocnění: 1. zánětlivé, 2. sklerotické a 3. atrofické (3–5, 7). V zánětlivé fázi se jedná o ohraničená erytematózní ložiska s výrazněji akcentovanými kožními póry, která dávají kůži vzhled „pomerančové kůry“ a jsou podmíněny edémem koria s následnou dilatací folikulárních ústí. V okrajích erytematózních ložisek mohou být projevy až lividní. Přítomný erytém poukazuje na aktivitu onemocnění. V dalším vývoji se vytvoří většinou ve středu léze nažloutlá či bělavá barva podmíněná převládající tvorbou pojivové tkáně (5). Ve sklerotické fázi onemocnění chybí již zánětlivý lem projevů. Kůže v místě postižení je hladká, lesklá a obtížně zřasitelná. V konečné atrofické fázi indurace léze zmizí, projevy jsou měkké a kůže je atrofická se sklonem k hyperpigmentacím. U některých pacientů jsou projevy výrazněji rigidní a mohou být mírně bolestivé (4, 5). Hluboká morfea představuje sklerotizaci, která postihuje primárně hlubokou část dermis a podkožního tuku. Může se jednat o vpáčené tuhé infiltráty, které mohou způsobovat artralgie či kontraktury při lokalizaci nad klouby (11).

Generalizovaná morfea

Generalizovaná morfea začíná jako více ložisek cirkumskriptní morfey (lokalizované sklerodermie), nebo i rovnou postižením celých oblastí kožního povrchu (obr. 1). Tato klinická varianta je definována postižením více než tří různých anatomických lokalit (6). Na rozdíl od systémové sklerodermie se generalizovaná morfea neprojevuje primárně postižením akrálních lokalizací a sklerodaktylií, i když i tyto anatomické lokality u generalizovaného stavu mohou být postiženy (12). Generalizovaná morfea může postihnout kromě kůže i podkožní tuk a fascii, také ji mohou výjimečně doprovázet, bez klinických příznaků, mírné fibrózní změny ve vnitřních orgánech (zejména v gastrointestinálním traktu a v plících). Může být přítomna i tvorba kloubních kontraktur plynoucí z většinou sekundárního postižení kůže kloubů a následného omezení pohybu. I difuzní postižení hrudníku, které vytváří až jakýsi krunýř, může omezit dýchací a polykací pohyby (13, 14). Jako zvláštní formu generalizované sklerodermie je popisována pansklerotická invalidizující morfea.

Pansklerotická invalidizující morfea je vzácné postižení, které často vzniká jako smíšená forma lineární a generalizované morfey s typickým cirkulárním postižením končetin nebo i trupu, ale bez postižení rukou a nohou. Tato forma je charakterizována hlubokým fibrózním procesem v dermis, podkožní tukové tkáni, fascii, svalu s přesahem až na kosti a vznikem flekčních kontraktur. Tento proces může progredovat až s následkem možné zástavy růstu končetiny a tvorbou trofických končetinových vředů. Sklon k regresi onemocnění je spíše ojedinělý a dominuje trvalé invalidizující postižení.

Laboratorní abnormality jsou obvykle spojené s generalizovanou a lineární morfeou. U některých pacientů lze detekovat antinukleární protilátky (ANA), a to poměrně s velkým rozpětím nálezů, kdy se udává možná pozitivita u 18–68 % pacientů. Mezi další autoprotilátky, které jsou detekovány méně často než ANA, patří protilátky proti histonům, dsDNA, ssDNA, topoisomeráze IIα, antifosfolipidové protilátky a revmatoidní faktor (RF) (3, 11). K rutinnímu vyšetření patří i biopsie kůže.

Histopatologické nálezy závisejí na vývojovém stadiu onemocnění a oblasti, kde byla biopsie odebrána (zánětlivá hranice nebo centrální jizevnatá část léze). Bioptické odběry vzorků musí být provedeny hluboko do podkožní tukové tkáně. Biopsie prováděné ze zánětlivých lézí vykazují intersticiální a perivaskulární infiltrát zánětlivých buněk složený primárně z CD4 + T-lymfocytů, eozinofilů, plazmatických buněk a žírných buněk. Zánětlivé změny mohou být přítomné i v podkožní tukové tkáni. Biopsie z léze s klinicky manifestovanou jizevnatou tkání ukazuje na homogenizaci papilární dermis se zahuštěnými kolagenními svazky zasahující do retikulární dermis (15).

Eozinofilní fasciitida

Eozinofilní fasciitida (Schulmanův syndrom) je dle některých autorů považována za formu generalizované morfey, která je charakterizována tuhými infiltráty kůže (typicky končetin) s hypereozinofilií v periferní krvi a zvýšenou sedimentací erytrocytů (FW). Prevalence eozinofilní fasciitidy je uváděna přibližně 14 postižených na 1 milion obyvatel, častěji postihuje ženy ve 4. a 5. deceniu (16). U některých pacientů předchází vzniku onemocnění namáhavá fyzická aktivita. Klinický obraz začíná jako náhle vzniklý bolestivý edém, který progreduje do fibrózy se zánětlivým vzhledem postižené lokality. Typické je dolíčkování v místech s anatomicky výraznější podkožní tukovou tkání (vnitřní partie paží a stehen), které vznikají v důsledku retrakce zmnoženého vaziva sept podkožní tukové tkáně (matracovitý obraz) (obr. 2). Dalším projevem je tzv. příznak „žlábku“, který je podmíněn vtažením povrchových žil. Kožní změny zahrnují i projevy charakteru již zmíněné pomerančové kůry (peau d’orange). Zánětlivé a fibrózní změny postihují tedy svalovou fascii, sval a podkoží tukovou tkáň s přilehlou dermis. Postižení je typicky symetrické na obou končetinách s vynecháním rukou, nohou a obličeje, vzácněji je postižen trup a břicho (obr. 3) (17). Klinický obraz může být doprovázen asi ve 30 % případů projevy ložiskové morfey, které samotné fasciitidě mohou předcházet nebo se objevují po akutní fázi onemocnění (18). Mezi laboratorní nálezy eozinofilní fasciitidy patří zvýšená sedimentace, hypergamaglobulinemie a na začátku příznaků může být hypereozinofilie v periferní krvi. Vzácněji může být pozitivita ANA protilátek, RF a elevace svalových enzymů, které však mohou být normální i v rámci myalgie při eozinofilní fasciitidě (19). U eozinofilní fasciitidy byla popsána i pancytopenie, anemie, trombocytopenie, myeloproliferativní poruchy s monoklonální gamapatií. Samotná diagnostika se opírá o hlubokou kožní biopsii se zavzetím přilehlé svalové fascie a svalu (20, 21). V histologickém vyšetření je dominantní 10–50násobné zesílení svalové fascie oproti normálnímu stavu. V dermis jsou vedle fibrózy přítomné eozinofily s příměsí žírných buněk, patrné jsou i zánětlivé infiltráty T-lymfocytů a plazmatických buněk (20). V diagnostice lze využít i magnetickou rezonanci (MR) s průkazem symetrického ztluštění a hyperintenzity (v sekvenci T1, T2) povrchové svalové fascie postižené lokality (22).

V diferenciálně diagnostickém přístupu je řada projevů, které se podobají morfee. U generalizované morfey je nutné odlišit systémovou sklerodermii nebo např. scleredema diabeticorum. Kromě kožní fibrózy začíná systémová sklerodermie obvykle Raynaudovým fenoménem, difuzními otoky případně i sklerotizací kůže prstů (sklerodaktylií) doprovázenou kapilárními změnami nehtových valů (tab. 2) (23–25). U pacientů s morfeou tyto změny zcela chybí. Do diferenciální diagnostiky cirkumskriptní morfey zahrnujeme v první řadě lichen sclerosus et atrophicus, který mnohdy nelze zcela rozlišit jak klinicky, tak i histopatologicky z kožní biopsie od morfey, a hovoříme poté o překryvném stavu (v histologickém vyšetření mohou být přítomné znaky obou onemocnění v jedné biopsii) (viz i obr. 1). Při projevech v solární lokalizaci a pomalu progredujících ložiskách je nutné myslet i na morfeaformní bazocelulární karcinom. U pacientů po zevní radioterapii může být přítomna i postradiační morfea (3, 11, 21). Do diferenciálně diagnostické rozvahy tzv. pseudosklerodermických stavů lze zařadit celou řadu jak exogenně, tak endogenně indukovaných projevů, jejichž přehled ukazuje tabulka 3 (23, 25).

Principem léčby lokalizované sklerodermie je terapie aktivního onemocnění, které lze případnou terapií ovlivnit. Klinickými známkami aktivity nemoci je přítomnost erytému, přibývání nových či rozšiřování již přítomných projevů. Dále se terapie řídí dle rozsahu a hloubky postižení s následnou hrozbou mutilace a funkčního postižení. Pro sledování průběhu onemocnění a efekt případné terapie lze použít např. validované skóre LoSCAT (localized scleroderma cutaneous assessment tool). Jedná se o snadno použitelný biomarker hodnocení průběhu a léčby onemocnění bez nutnosti použití přístrojového vybavení, který zahrnuje tři samostatné parametry:

1. hodnocení aktivity nemoci přítomným erytémem, zánětlivé indurace a tvorby nových projevů v bodové škále 0 až 3 v 18 anatomických krajinách (mLoSSI – modified localized scleroderma severity index)
2. zhodnocení následného poškození v podobě přítomné atrofie dermis i podkožní tukové tkáně a případné hyper- či hypopigmentace (LoSDA – localized scleroderma skin damage assessment)
3. zhodnocení projevů lékařem (PGA – physician global assessment) (6, 26)

Z léčebných modalit lokalizované sklerodermie lze zmínit možnosti jak lokální, tak i celkové terapie. I když je v současné době celá řada možností, terapeutický efekt řady preparátů je doložitelný jen na menší skupině pacientů. Samotným očekávaným výsledkem úspěšné léčby však není kompletní vyhojení daného projevu, ale především u pacientů s progredujícími projevy zastavení tvorby nových lézí a omezení šíření stávajících projevů (3, 27).

K léčbě morfey se standardně používají lokálně aplikované velmi silné nebo silné kortikosteroidy (1krát denně po dobu 1–3 měsíců, v závislosti na síle preparátu). Z dalších preparátů byl popsán efekt lokálně aplikovaného takrolimu (0,1% takrolimus v masti) v zánětlivé fázi onemocnění. Určitý efekt v inhibici projevů byl zdokumentován i při lokálním použití derivátů vitaminu D. Lokálně aplikovaný 0,005% calcipotriol může inhibovat účinky na proliferaci fibroblastů, syntézu kolagenu a aktivaci T-lymfocytů a v některých klinických studiích bylo během této terapie zaznamenáno zlepšení (27–29). Imiquimod je topický imunomodulátor, který indukuje interferon γ, cytokin, který se podílí na inhibici TGF-β a produkci proteinů extracelulární matrix. Imiquimod také reguluje profibrotický cytokin IL-4. Standardně se tento preparát používá v České republice na lokální terapii bazocelulárního karcinomu a solárních keratóz, omezené studie ale naznačují, že může být účinný u některých pacientů s lokalizovanou sklerodermií (30). Další doménou dermatologie je možnost terapeutické aplikace arteficiálních zdrojů UV záření. Fototerapii je možné použít u pacientů s lokalizovanou sklerodermií, především pro její vlastnosti imunomodulační, případně i protizánětlivé a antifibrotické, jako podpůrnou formu lokální či systémové terapie. Principiálně lze použít především UVA fototerapii (320–400 nm, proniká až do horního koria), kdy požadované vlnové délky jsou schopné pronikat do hlubších částí kůže. Méně údajů je k dispozici s použitím fotochemoterapie tzv. PUVA (kombinace UVA a topického nebo celkově podaného psoralenu). Méně se zdá být účinná forma záření pomocí UVB (290–320 nm, pronikající pouze do dermoepdiermální junkce) (31).

Pacienti s progresivním onemocněním zejména i generalizované formy vyžadují systémovou terapii methotrexátem nebo kortikosteroidy. Methotrexát v nízkých dávkách je nejvhodnější a nejpoužívanější dlouhodobou systémovou terapií lokalizované morfey. Methotrexát se obvykle podává po dobu nejméně 6–12 měsíců v týdenní dávce 15–25 mg. Systémové kortikoidy se používají v dávce p.o. 0,5–1,0 mg/kg. Délka léčby průměrně trvá 18 měsíců. Další možností je pulzní intravenózní terapie methylprednisolonem (500–1000 mg) aplikovaná po 3 následující dny a opakovaná po 1 měsíci po dobu 3–4 měsíců (27,32).

Léčba eozinofilní fasciitidy má zpravidla rychlou terapeutickou odpověď na systémovou léčbu kortikosteroidy (např. Prednison 1–2 mg/kg denně). Celkové klinické zlepšení může být pozorováno během několika měsíců. Alternativou je celková léčba methotrexátem, mykofenolát mofetilem, hydroxychlorochinem, cyklosporinem, dapsonem, nebo infliximabem samostatně nebo v kombinaci se systémovou terapií kortikosteroidy. Terapeutický efekt může i u této formy přinášet fototerapie jako UVA nebo fotochemoterapie PUVA (17, 33).

NEFROGENNÍ SYSTÉMOVÁ FIBRÓZA

Nefrogenní systémová fibróza (NSF) je vzácné onemocnění nejčastěji postihující dospělé pacienty středního věku, ale bylo popsána i u dětí a starších jedinců. Incidence a prevalence není udávána, ale mezi roky 2006–2016 bylo popsáno 779 případů (34). Doposud nebyla popsána žádná predilekce pohlaví ani rasy. V patogenezi pravděpodobně hraje klíčovou roli renální dysfunkce a expozice kontrastnímu médiu na bázi gadolinia. Samotný vývoj fibrotických změn je ale stále nejasný (35, 36).

Onemocnění je charakterizováno tvorbou velkých symetrických fibrotických ložisek na končetinách a trupu. Samotná ložiska jsou nepravidelná, mapovitá, erytematózní se sklonem k hyperpigmentacím. Postižení na končetinách, které je často symetrické, vede k rozvoji až bolestivých kontraktur s omezenou pohyblivostí. Tento stav je často spojen se značnou bolestí a ztrátou pohyblivosti. Jsou zdokumentované i extrakutánní projevy s tvorbou žlutavých sklerálních plaků a systémovou fibrózou s postižením srdce, kosterních svalů a plic (37, 38).

K histopatologické diagnostice je nutná hluboká biopsie, kde lze prokázat zmnožení fibroblastů s pozitivitou CD34 a prokolagenu I. V dermis jsou přítomné náhodně uspořádané zesílené svazky kolagenu. Dále může být přítomna zvýšená vaskulární proliferace a depozita mucinu (barvení alciánovou modří).

Nefrogenní systémová fibróza je refrakterní k léčbě kortikosteroidy a dalšími imunosupresivy. Byly popsány ojedinělé případy s dosaženým mírným zlepšením po použití imatinibu, rapamycinu, či fototerapií UVA, fotochemoterapií PUVA nebo při použití plazmaferézy. Zlepšení renálních funkcí po úspěšné léčbě základního renálního onemocnění nebo transplantaci ledvin však může tento typ fibrózy výrazněji zmírnit nebo zastavit její progresi (38).

SYNDROM „ZTUHLÉ“ KŮŽE (STIFF SKIN SYNDROME)

Toto onemocnění může být dědičné s vrozeným postižením, nebo se může rozvíjet v průběhu časného dětství. Jedná se o velice vzácné onemocnění bez udávané prevalence a incidence (v roce 2008 43 popsaných případů) (39). Známá dědičnost je způsobena heterozygotní mutací v genu, který kóduje fibrillin-1 (FBN1). Dysfunkce tohoto genu má za následek produkci obřích kolagenových fibril v oblasti postižené svalové fascie (40).

Samotné onemocnění je charakterizováno výrazně tuhou kůží, tvorbou indurovaných a tuhých ložisek, postihující kůži a podkožní tukovou tkáň. V oblasti stehen a hýždí se utváří nápadná hypertrichóza, ale bez patrného postižení v oblasti třísel. Tato hereditární porucha nepostihuje ruce a nohy. Onemocnění je většinou stabilní nebo pomalu progreduje a nejsou dokumentovány jiné abnormality či postižení vnitřních orgánů. V diferenciální diagnostice se onemocnění může podobat skleredému, hluboké nebo i lineární morfee (41).

Histologicky lze prokázat významné rozšíření svalové fascie s depozity hyalinu, ale bez přidruženého zánětlivého infiltrátu. V dermis mohou být přítomné zhuštěné svazky kolagenu a ukládání mucinu. Epidermis a papilární dermis jsou většinou bez postižení (42).

Léčba vzhledem k vrozené dispozici a jednoznačně geneticky determinovanému mechanismu onemocnění je velice obtížná. Doposud nebyla nalezena jednoznačně efektivní terapie. Jsou doporučovány fyzikální možnosti terapie a rehabilitace a dále režimová opatření zabraňující významným kontrakturám a kloubní imobilitě (41, 42).

SKLEROMYXEDÉM

Skleromyxedém (syn. generalizovaný a sklerodermoidní lichen myxoedematosus, papilární mucinóza) je chronické idiopatické onemocnění charakterizované tvorbou papul, ložisek a indurací s depozity mucinu a kolagenu v dermis, což je spojené s tuhostí kůže. Do roku 2018 bylo popsáno v literatuře jen 200 případů (43). U řady pacientů lze prokázat monoklonální gamapatii. Skleromyxedém představuje generalizované onemocnění, které je nutné odlišit od lokalizovaného postižení lichen myxedematosus (varianta bez fibrotizace a paraproteinemie) Přehled systémové a lokalizované formy ukazuje tabulka 4 (44, 45).

Přesná patogeneze skleromyxedému není známá, obvykle postihuje dospělé osoby středního věku obou pohlaví stejně, vzácně se vyskytuje i u dětí. Role přidružené monoklonální gamapatie není plně vysvětlena, protože například hladiny paraproteinu nesouvisejí s progresí onemocnění. Byla však popsána klinická remise skleromyxedému během redukce paraproteinu, která následovala po autologní transplantaci krvetvorných buněk (44, 46).

V klinickém obraze skleromyxedému jsou obvykle přítomny tuhé, voskovité papuly s predilekční lokalizací hlava, krk, horní polovina trupu, předloktí a stehna (obr. 4). Projevy mohou postihovat proximální části prstů horních končetin. Okolní kůže papul je lesklá a pohmatově tuhá. V oblasti glabely se mohou vytvářet hluboké podélné rýhy, lemované tuhým infiltrátem a progredující na zbytek obličeje. Projevy v obličeji se přirovnávají ke lvímu obličeji (facies leontina). Při progresi onemocnění ložiska mohou být erytematózní, výrazněji infiltrovaná a tuhá, může být přítomna sklerodaktylie a snížená mobilita kloubů. Přidružená monoklonální gamapatie je obvykle IgG lambda. Pacienti se skleromyxedémem mohou mít řadu interních obtíží, jako je dysfagie, slabost proximálního svalstva způsobená myozitidou, periferní neuropatie, artropatie, syndrom karpálního tunelu, obstrukční plicní onemocnění a také postižení ledvin připomínající systémovou sklerodermii (46, 47).

V histopatologickém obraze u skleromyxedému jsou charakteristická difuzní depozita mucinu v horní a střední části retikulární dermis. Poté je patrný nárůst ukládání kolagenu v retikulární dermis a se signifikantní proliferací nepravidelně distribuovaných fibroblastů. Mucin se může ukládat i do stěn krevních cév myokardu, ledvin, pankreatu, nadledvin, nervů nebo lymfatických uzlin (48).

V diferenciální diagnostice je na prvním místě systémová sklerodermie, dále nefrogenní systémová fibróza, při které mohou být v biopsiích kůže také přítomna depozita mucinu. U postižení obličeje s obrazem facies leontina lze myslet i na leishmaniózu, primární kožní lymfomy (mycosis fungoides, ojediněle i B-buněčné lymfomy), aktinický retikuloid, systémovou amyloidózu, nodulární mastocytózu, sarkoidózu nebo u nás nevyskytující se lepromatózní změny (44).

Lékem první volby jsou systémově podávané imunoglobuliny IVIg (2 g/kg/měsíc) samostatně nebo i v kombinaci s thalidomidem, nebo systémovými kortikoidy (49). Terapeutické možnosti jsou však založeny na jednotlivých kazuistikách nebo sériích menších skupin pacientů. V systémové léčbě byl s různým efektem dále zkoušen cyklofosfamid, methotrexát, nebo melfalan. Celkovou terapii lze kombinovat s fototerapií UVA nebo terapií PUVA. S různým efektem bylo popsáno na omezeném množství pacientů zkoušení systémových retinoidů, cyklosporinu, provádění plazmaferézy či autologní transplantaci kostní dřeně (50).

SCLEREDEMA ADULTORUM BUSCHKE

Scleredema adultorum je typicky symetrické difuzní ztuhnutí kůže horní poloviny trupu, způsobené ztluštěním dermis a depozity mucinu. Jedná se o vzácnější onemocnění, které postihuje pacienty všech ras. Skleredém spojený s diabetem je častější u mužů (2,5–14 % pacientů s diabetem) (51, 52), zatímco jiné formy jsou častější u žen, případně se vyskytují i v dětském věku (tab. 5). Patogeneze onemocnění je neznámá. Na tuhosti kůže se může podílet zvýšená produkce kolagenu typu 1 a glykosaminoglykanů fibroblasty v retikulární dermis, dále i ukládání mukopolysacharidů v dermis. Vedle genetické predispozice může tento jev být vyvolán různými stimuly, včetně infekcí, léky, imunoglobuliny, hyperinzulinismem a zánětlivými procesy (53, 54).

Scleredema adultorum lze rozdělit do tří klinických variant. První typ postihuje především děti a ženy středního věku. Předchází mu horečka, malátnost a infekce (obvykle streptokoková) horních nebo dolních dýchacích cest. Typická lokalizace tohoto typu je cervikofaciální oblast, horní polovina trupu a proximální partie horních končetin. Při postižení obličeje dochází k obtížnému otevírání úst a obtížnému polykání. Tento typ má obvykle spontánní remisi do 2 let. Druhý typ má stejné klinické projevy jako první, ale s velmi pozvolnou manifestací projevů, tendencí k pomalé progresi stavu a chronickému postižení. Častěji je spojený s monoklonální gamapatií bez prokázané souvislosti s infekční etiologií (54, 55). Třetí typ zpravidla postihuje obézní muže středního věku s diabetem závislým na inzulinu (scleredema diabeticorum). Klinické projevy obvykle začínají velmi pomalu a postižení perzistuje. Postižená kůže může být erytematózní, je výrazně tuhá, s typickou lokalizací dorzální strany krku a zad (obr. 5). Ve všech třech formách mohou být přítomné systémové projevy, jako je serozitida, myozitida, dysartrie, dysfagie, parotitida a oční a srdeční abnormality (53, 55–57).

V bioptickém vyšetření je hlavním histopatologickým rysem zhuštěná retikulární dermis s atypickými velkými kolagenními svazky, mezi kterými lze prokázat depozita mucinu. Dále pak je i snížený počet elastických vláken, ale zachovaný počet fibroblastů. Mucinová depozita lze prokázat i v biopsiích kosterní či srdeční svaloviny.

Terapie prvního typu nutná není vzhledem k dobré prognóze a spontánnímu odeznění projevů. Terapie skleredému spojeného s diabetem nebo monoklonální gamapatií je obtížnější a není k dispozici žádná specifická a především účinná forma léčby. Fototerapie UVA nebo PUVA terapie je léčbou první volby. Byly zkoušeny systémové a intralezionální kortikosteroidy, intralezionálně aplikovaná hyaluronidáza, různá antibiotika, methotrexát, cyklosporin, pulzní terapie cyklofosfamidem, tamoxifen a alopurinol s různým efektem, který v případě alespoň částečného efektu je dokumentován spíš jen na ojedinělých případech. U pacientů se suboptimálně kompenzovaným diabetem je vhodné se vyhnout systémovému podávání glukokortikoidů (55–57).

DIABETICKÁ CHEIROARTROPATIE

Diabetes mellitus je spojován s celou řadou revmatologických projevů, které mohou výrazně ovlivnit kvalitu života pacienta. Jeden z těchto projevů zahrnuje diabetickou cheiroartropatii, která je spojena zejména s diabetem 1. typu, ale vyskytuje se i u diabetu 2. typu (8–53 %; jak 1. tak 2. typu) a tento typ artropatie můžeme vzácně nalézt i u nediabetické populace (12–25 %) (58–60). Diabetická cheiroartropatie postihuje typicky ruce. Předpokládá se, že je důsledkem zvýšené glykosylace kolagenu v kůži a je spojen s diabetickou retinopatií, nefropatií, délkou trvání diabetu, věkem a hladinou glykovaného hemoglobinu. Plošné zlepšení kontroly glykemie u diabetiků v posledních dvou dekádách vedlo k čtyřnásobnému poklesu výskytu diabetické cheiroartropatie (61, 62).

V klinickém obraze nacházíme zesílenou, tuhou kůži a omezenou pohyblivosti drobných kloubů rukou a prstů, což vede ke vzniku flekčních kontraktur a k neschopnosti sevřít prsty v pěst či špetku. U některých pacientů jsou přítomné na prstech i bolestivé ischemické ulcerace.

Terapie se opírá především o adekvátní kontrolu hladin glykemie, dále pak jsou doporučovány nesteroidní antirevmatika, k potlačení bolesti s podpůrným protizánětlivým efektem. Velký význam má fyzikální terapie a důkladná rehabilitační cvičení. Při zlepšených a korigovaných hladinách glykemie lze symptomy a příznaky zmírnit či dokonce navodit postupné odeznění projevů (62).

AMYLOIDÓZA

Amyloidózy představují heterogenní skupinu stavů, ve kterých je fibrilární materiál, který může být důsledkem patologické degradace různých proteinů, ukládán nejen v orgánech, ale i v kůži. Při primární kožní amyloidóze jsou depozita důsledkem ukládání a patologické degradace keratinu (makulární, lichenoidní) nebo imunoglobulinů (nodulární varianta) (63–65). Naproti tomu primární systémová (AL) amyloidóza je způsobena produkcí patologických proteinů plazmatickými buňkami (např. u mnohočetného myelomu), zatímco sekundární systémová (AA) amyloidóza vzniká z chronických zánětlivých stavů, jako je revmatoidní artritida nebo u chronických infekcí (66).

Specifické kožní léze primární systémové amyloidózy jsou voskové, někdy erytematózní, nebo nažloutlé papuly, noduly až ložiska. Může být přítomna tuhost kůže na rukou. Křehkost cév s depozity amyloidu vede ke krvácení do projevů a ke vzniku purpury, petechií a ekchymóz, někdy až s tvorbou hemoragických bul typicky v oblasti očních víček, krku, třísel a anogenitální oblasti. Z dalších příznaků může být přítomna makroglosie, edémy kardiální i renální etiologie, syndrom karpálního tunelu, artralgie, hepatomegalie, parestezie končetin, únava a nápadný váhový úbytek. Postižení končetin je charakteristické pro AL amyloid vznikající v důsledku poruchy plazmatických buněk u hematologických malignit (63, 64, 66).

Biopsie kůže odhaluje akumulaci amyloidu s charakteristickými vlastnostmi barvení konžskou červení (zelený dvojlom) při použití polarizační mikroskopie. Dále lze využít technik imunohistochemických s průkazem amyloidu za použití specifické protilátky. Imunofixace séra nebo moči je nezbytná pro jednoznačnou identifikaci monoklonální složky odpovědné za systémovou formu amyloidózy (67).

Léčba všech forem amyloidózy je svízelná. U primárních kožních amyloidóz lze vyzkoušet aplikaci lokálních kortikoidů, případně v kombinaci s fototerapií UVA, i když UV záření je jedním ze zvažovaných možných vyvolávajících faktorů. U primární systémové (AL) amyloidózy je nezbytná léčba primárního např. hematologického onemocnění. U sekundárních (AA) amyloidóz spočívá terapie v léčbě vyvolávajícího zánětlivého onemocnění zejména pomocí konvenčních syntetických chorobu modifikujících léků (csDMARDs) a z novějších léků pak zejména anti-TNF preparáty, tocilizumabem a inhibitory Janus kináz (JAKi) (65, 66, 68).

ZÁVĚR

Onemocnění připomínající systémovou sklerodermii představují heterogenní skupinu onemocnění různorodé etiologie a patogeneze. Základem správné diagnostiky a léčby je interdisciplinární spolupráce revmatologie a dermatologie s možností odběru biopsie kůže a histopatologické diagnostiky onemocnění. Multioborový přístup se uplatňuje i při léčebném postupu, včetně možností chirurgických a následných rehabilitačních technik. Základem diagnostiky je ale i pečlivě provedená anamnéza a fyzikální vyšetření, které přispívají k diagnostice a mohou odlišit tato onemocnění od systémové sklerodermie. Distribuce a struktura postižení kůže (u SSc obvykle: sklerodaktylie; difuzní edém prstů, ischemické defekty/gangrény/jamkovité jizvičky, teleangiektázie, kalcinóza), přítomnost Raynaudova fenoménu (obvykle se známky sekundárního Raynaudova fenoménu: nástup po 40. roce života, ischemické bolesti, anamnéza příznaků méně než 3 roky, relativně rychlé zhoršování záchvatů) nebo abnormální kapilaroskopie nehtových valů (charakteristické změny pro SSc). Přítomnost a typ charakteristických systémových projevů SSc (typické orgánové postižení a komplikace charakteristické pro SSc) nebo specifických laboratorních parametrů (ANA a autoprotilátky specifické pro SSc jako zejména anti-DNA-topoizomeráza I, anti-centromerové protilátky a anti-RNA-polymeráza III) mohou být nápomocné při stanovení diagnózy (viz tab. 2) (23–25).

Nejčastějším diferenciálně diagnostickým problém SSc je lokalizovaná sklerodermie, též nazývaná morfea. Mnozí odborníci doporučují užívání souhrnného termínu morfea pro všechny formy tohoto onemocnění, protože lokalizovaná sklerodermie, na rozdíl od SSc, zpravidla nepostihuje vnitřní orgány, jako je gastrointestinální trakt, srdce, plíce a ledviny, a není spojena se zkráceným přežitím nemocných. Důvodem je předejít zbytečnému zneklidnění a zaměňování těchto dvou chorob jak u nemocných, tak i lékařů. I když se u obou onemocnění uplatňují podobné patogenetické pochody, jedná se o různá onemocnění, která se vzácně mohou vyskytovat současně, ale nepřechází jedno v druhé (6).

V rámci dermatologického vyšetření lze provézt diagnosticky mnohdy nenahraditelnou hlubokou biopsii kůže, někdy i s nezbytným odběrem přilehlé fascie a svalu pod ní. Následné možnosti základních a rozšířených technik histologického barvení (detekce depozit mucinu – alciánová modř; barvení na kolagen – Massonův trichrom, elastická vlákna – zelený trichrom, nebo barvení amyloidu – kongo červeň) přispívají v širším diagnostickém procesu a slouží k upřesnění klinicko-patologické korelace nálezů.

Pro některá tato onemocnění jsou k dispozici relativně účinné formy terapie, zatímco jiné jsou bohužel k léčebným modalitám refrakterní a terapeutické úspěchy jsou zaznamenány pouze na jednotlivých pacientech. Správná a rychlá diagnostika s diferenciálně diagnostickou rozvahou pomáhá zahájit, pokud možno efektivní léčbu, která by pro pacienta představovala přiměřené zdravotní zatížení.

Konflikt zájmů: žádný.

adresa pro korespondenci:

MUDr. Ondřej Kodet, Ph.D  

Dermatovenerologická klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 2, 128 00, Praha 2

e-mail: ondrej.kodet@lf1.cuni.cz