Zpráva z kongresu American College of Rheumatology 2017

Ve dnech 3.–8. 11. 2017 se v americkém San Diegu konal pravidelný kongres American College of Rheumatology, který je jednou z vrcholných odborných událostí mezinárodního významu. V závěru roku jsou na tomto kongresu prezentovány nejvýznamnější pokroky bazálního i klinického výzkumu uplynulého roku, současně bylo možné v programu slyšet souhrnné přednášky s přehledem aktuálních poznatků k danému tématu včetně novinek letošního roku i návrhy nových klasifikačních kritérií. Součástí programu je i sekce odborných zdravotnických pracovníků v revmatologii. Tradičně se kongres ACR setkal se značným zájmem odborné revmatologické společnosti, letos se ho zúčastnilo asi 16 000 odborníků z celého světa.

Bazální výzkum

(Sabína Oreská)

Richard M. Pope ve své přednášce Year in Review (# 3S002) shrnul významné vědecké publikace z oblasti revmatologie z roku 2017. Zmínil mimo jiné práci Corciulo a kol. z května 2017, jež se zabývá rolí adenosinu v udržení homeostázy chrupavky a jeho potenciálního využití v terapii osteoartrózy. U myších modelů s defektním receptorem A2AR pro extracelulární adenosin docházelo ke spontánnímu rozvoji osteoartrózy záhy po narození, neboť kaskáda vedoucí k ochraně a obnově chrupavky byla nefunkční. Tato dráha byla blokována podáváním prozánětlivého interleukinu (IL) 1β. IL-1β inhibuje tvorbu adenosinu po mechanickém zatížení kloubu, které za normálních okolností vyšší produkci adenosinu podporuje. Intraartikulární podávání adenosinu vázaného v lipozomálních částicích dokázalo téměř kompletně regenerovat poškozenou chrupavku u myších modelů posttraumatické osteoartrózy. Bezprostředně po úrazu také zabránilo otoku kloubu. Výsledky této studie dávají potenciál k dalšímu výzkumu možné terapie osteoartrózy.

V přednášce Edgara G. Englemana (# 4M094) byly shrnuty poznatky o souvislosti metabolismu, tukové tkáně a zánětu. Přednášející se věnoval práci McLaughlin a kol., v níž autoři zkoumali profil T lymfocytů v podkožní a viscerální tukové tkáni ve srovnání s periferní krví a jeho asociaci se systémovým zánětem a s inzulinovou rezistencí. Významně zvýšený počet Th1 lymfocytů ve viscerálním tuku zdravých obézních jedinců pozitivně koreloval s markery systémového zánětu. Na rozdíl od studií na myších se ale zde neprokázala významná asociace počtu Th1 lymfocytů s inzulinovou rezistencí. Naopak Th2 buňky a protizánětlivý IL-10 vykazovaly protektivní efekt spojený s inzulinovou senzitivitou. Jiná experimentální studie Winera a kol. z roku 2011 se zabývala přítomností B lymfocytů v tukové tkáni a jejich vlivem na vznik inzulinové rezistence u myších modelů. Výsledky studie prokázaly významnou roli B lymfocytů v rozvoji inzulinové rezistence podmíněné vysokokalorickou dietou. Obě práce tak podporují význam adaptivní imunity v alteraci metabolismu u obézních jedinců.

Revmatoidní artritida

(Mária Filková)

Na ACR 2017 byla na poli terapie revmatoidní artritidy (RA) prezentována nová data z klinických hodnocení nových léčebných modalit.

Sirukumab je monoklonální protilátka proti IL-6, která u pacientů se středně těžkou a těžkou RA v klinickém hodnocení fáze III SIRROUND-D vedla k regresi kloubní aktivity a inhibici rentgenové progrese v týdnu 52. Na konferenci byla nyní prezentována data dvouletého sledování (#1908). Pacienti, původně randomizovaní do větve s placebem, byli nejpozději v týdnu 52 znovu randomizováni a dále léčeni sirukumabem. Výsledky ukazují na udržitelnou léčebnou remisi podle ACR 20/50/70 (90 %, 79 % a 72 %) v týdnu 104. Nebyl rozdíl v klinické odpovědi ani ve výskytu či spektru nežádoucích událostí do týdne 120 mezi pacienty zařazenými do původní větve s placebem nebo sirukumabem.

Upadacitinib je selektivní JAK-1 inhibitor. Fáze III klinického hodnocení SELECT-NEXT (#1904) zahrnovala pacienty se středně těžkou nebo těžkou RA s nedostatečnou odpovědí na terapii konvenčními DMARDs. Pacienti léčení dávkou 15 a 30 mg upadacitinibu dosáhli v porovnání s placebem primárního cíle studie: dobrou klinickou odpověď dle ACR 20 (63,8 % a 66,2 % vs. 35,7 %, p ≤0,001) a nízkou aktivitu onemocnění dle DAS28-CRP (48,4 % a 47,9 % vs. 17,2 %, p ≤0,001) v týdnu 12. Klinická odpověď na upadacitinib byla patrná již za 1 týden od zahájení terapie. Bezpečnostní profil prokázal vyšší výskyt nežádoucích událostí v porovnání s placebem včetně infekcí, z nichž 5 bylo závažných (z toho 3 při 30 mg upadacitinibu). Vyskytly se celkem 4 případy herpes zoster (z toho 1 případ ve větvi s placebem).

Fractalkin (CX3CL1) je chemokin, který je zvýšeně exprimován v synoviální tkáni (konkrétně v endoteliálních buňkách a fibroblastech) a osteoblastech u pacientů s RA. Interakce s receptorem pro fractalkin (CX3CL1-R) se podílí na migraci, diferenciaci a aktivaci monocytů či makrofágů a prekurzorů osteoklastů. Profylaktické a terapeutické podání protilátky proti fractalkinu u myšího modelu kolagenem indukované artritidy vedlo ke snížení klinické aktivity artritidy, která byla doprovázena poklesem histopatologického skóre a poklesem TRAP-pozitivních buněk (# 397). Použití monoklonální humanizované protilátky proti fractalkinu u 37 pacientů s aktivní RA s nedostatečnou odpovědí na metotrexát nebo TNF inhibitory v otevřeném klinickém hodnocení fáze I/II bez kontroly placebem (# 1907) prokázalo dobrou klinickou odpověď dle ACR 20 po podání protilátky v dávce 100, 200 a 400 mg v týdnu 12 (75 %, 58,3 % a 80 %) a v týdnu 52 (73 %, 70 % a 60 %). Výskyt nežádoucích událostí byl u 84 % pacientů, závažných nežádoucích událostí u 14 % nemocných, v souvislosti se studijní léčbou celkem 49 %, bez rozdílu ve výskytu dle eskalace léčby. Nebyly pozorovány žádné závažné infekce. Po získání příznivého klinického účinku a bezpečnostního profilu je v plánu placebem kontrolované dvojitě zaslepené klinické hodnocení.

Systémový lupus erythematodes

(Jakub Závada)

Na kongresu ACR byl představen (v sekci 5T0001) nový návrh klasifikačních kritérií pro SLE vypracovaný společnou pracovní skupinou expertů nominovaných ACR a EULAR. Tento návrh usiloval o využití předností starších osvědčených konceptů (ACR revidovaná kritéria, kritéria SLICC) a korekci některých jejich slabin. Nová kritéria využívají jako vstupní kritérium pozitivitu ANA protilátek, ale implicitně předpokládají také přítomnost klinických symptomů kompatibilních se SLE. Položky jsou rozděleny na několik klinických domén (konstituční, kožní, artritická, neurologická, serozitická, hematologická, renální) a imunologickou doménu (složky komplementu C3, C4, antifosfolipidové protilátky a anti-dsDNA a anti-Sm protilátky). Na seznamu zahrnutých položek chybí vzhledem ke své nízké specificitě fotosenzitivita, některé položky jsou přesněji definovány (artritida, autoimunitní hemolýza), součástí seznamu je také lupusová nefritida podložená nálezem renální biopsie (obdobně jako u kritérií SLICC). Jednotlivá klinická a laboratorní kritéria mají na rozdíl od starších verzí přidělenu konkrétní váhu a nezapočítají se tedy stejně. Hlavní předností těchto kritérií pak má být fakt, že primárně nevychází z názoru expertů („expert based“), ale byla matematicky odvozena z databáze mezinárodní kohorty pacientů se SLE („data driven“). Díky tomu by měla mít větší senzitivitu (98 %) i specificitu (97 %), než starší kritéria ACR (85 % a 95 % resp.) a SLICC (95 % a 90 % resp.).

Řada přednášek referovala o nadějných výsledcích intervenčních studií na poli SLE, např. 48týdenní subanalýza studie s novým inhibitorem kalcineurinu voclosporinem u lupusové nefritidy ukázala jeho konzistentní efekt na dosažení remise mezi různými skupinami pacientů rozdělenými podle pohlaví, věku či etnicity (# OP 885). Investigátoři studie ADDRESS II s ataciceptem (inhibitorem B-lymfocyty stimulujících faktorů BLyS a APRIL) ukázali, že u pacientů se SLE s iniciálně vysokou aktivitou onemocnění zvyšoval atacicept v dávce 150 mg výrazně šanci na dosažení nízké klinické aktivity ve srovnání s placebem. Dvě sdělení se zabývala účinností látky CC-220 (ligand s vysokou afinitou k E3 ligázovému proteinu cereblonu způsobující redukci transkripčních faktorů Ikaros a Aiolos, exprimovaných v periferní krvi pacientů se SLE). CC-220 vedl u pacientů se SLE ke snížení B buněčných subpopulací a periferních dendritických buněk a k zlepšení kožního skóre CLASI u pacientů s dominujícím kožním postižením (# OP886), u pacientů se systémovými projevy byl pak zaznamenán trend k poklesu řady parametrů aktivity SLE (# OP887). Zajímavým konceptem v léčbě refrakterního SLE může být kombinovaná imunomodulační léčba cílená na B-lymfocyty s využitím belimumabu (BLM) a rituximabu (RTX). Výzkumníci z Nizozemí popsali významný pokles laboratorních markerů aktivity (anti-dsDNA protilátek a neutrofilních extracelulárních „pastí“ – tj. NETs) i významný pokles v globálním kompozitním indexu aktivity onemocnění (SLEDAI) u 14 pacientů léčených kombinací BLM+RTX (# OP890). Studie fáze III CHABLIS-SC1 (# OP888) zkoumala účinek blisibimodu, inhibitoru aktivátoru B lymfocytů BAFF, u 442 pacientů se středně a vysoce závažným SLE. I když nebylo dosaženo primárního cíle (index odpovědi SRI-6 v týdnu 52), došlo k zlepšení řady biomarkerů (pokles anti-ds-DNA, antifosfolipidových protilátek, vzestup složek komplementu C3 a C4) i úspěšnému snížení dávky glukokortikoidů.

Systémová sklerodermie

(Michal Tomčík)

V reportu novinek z oblasti systémové sklerodermie (SSc) z loňského kongresu ACR v roce 2016 jsme se zmínili o výsledcích analýzy střevní mikroflóry E. Volkmanna a kol. (# 2015) u dvou nezávislých, geograficky i etnicky odlišných kohort pacientů se SSc (Los Angeles, n = 17; Oslo, n = 17) a u 17 zdravých kontrol, která popsala, že pacienti se SSc měli signifikantně nižší hodnoty protektivních komenzálních kmenů jako např. Bacteroides (LA i Oslo), Faecalibacterium (LA), Clostridium (Oslo) a naopak signifikantně vyšší hodnoty patogenních kmenů jako např. Fusobacterium (LA) ve srovnání se zdravými kontrolami. Autory popsaná střevní dysbióza může být patologickým vyjádřením aktivity a závažnosti SSc. V letošním roce jsme na kongresu ACR mohli shlédnout posterovou prezentaci (# 751) s výsledky prvního randomizovaného, placebem kontrolovaného, dvojitě zaslepeného klinického hodnocení, ve kterém užívalo 37 pacientů se SSc probiotika po dobu 8 týdnů (1 cps denně obsahující 109 CFU Lactobacillus paracasei, L. rhamnosus, L. acidophillus, Bifidobacterium lactis) a 36 pacientů se SSc placebo (identické kapsule s maltodextrinem). Po 8 týdnech sice nebyly nalezeny žádné rozdíly mezi oběma skupinami v dotazníku UCLA GIT 2.0 (University of California Los Angeles Scleroderma Clinical Trial Consortium Gastrointestinal Tract Instrument 2.0) hodnotícím dyspeptické obtíže, ale byl nalezen statisticky významný pokles u skupiny s probiotiky v procentuálním zastoupení Th2 a Th17 buněk v periferní krvi (měřeno průtokovou cytometrií). Nebyly nalezeny žádné rozdíly u Th1 a Treg buněk či hladině IgA v periferní krvi, nebo v antropometrických či nutričních parametrech nebo v dotazníku SHAQ hodnotícím kvalitu života a její aspekty specifické pro diagnózu SSc. Autoři svými výsledky potvrdili, že probiotika mají imunomodulační a protizánětlivý efekt u pacientů se SSc a mohly by se stát zajímavým cílem léčby postižení gastrointestinálního traktu u SSc, kde je terapie zatím pouze symptomatická.

Výsledkům dalšího randomizovaného, placebem kontrolovaného klinického hodnocení (fáze II) selektivního perorálního agonisty kanabinoidního receptoru typu 2 – Anabasum (JBT-101) u pacientů s relativně časnou (trvání nemoci do 6 let) kožně difúzní formou SSc (dcSSc) bylo věnováno hned několik prezentací na letošním ACR (# 2884, 725, 738, 1707). 27 pacientů (na stabilní dávce bazální imunosupresivní léčby) dostávalo studijní medikaci (Anabasum – buď v dávce 5 mg/ den, 20 mg/den, nebo 20 mg 2x denně po dobu 4 týdnů a posléze všichni 20 mg 2x denně po dobu 8 týdnů) a 15 pacientů mělo placebo (po dobu 12 týdnů). Nebyly pozorovány žádné závažné a vážné nežádoucí účinky a mezi častější mírné patřila únava a závratě. U pacientů léčených preparátem Anabasum bylo po 16 týdnech pozorováno statisticky významné zlepšení ve skóre aktivity nemoci ACR CRISS (American College of Rheumatology Combined Response Index), zlepšení v celkové aktivitě hodnocené lékařem a kvalitě života (HAQ-DI), trend ke zlepšení kožního skóre (hodnoceno pomocí mRSS – modifikované Rodnanovo kožní skóre) a k stabilizaci FVC % (forsírovaná plicní kapacita). Navíc bylo u pacientů léčených preparátem Anabasum demonstrováno účinné potlačení exprese prozánětlivých a profibrotických genů v bioptované kůži. Anabasum tak představuje další potenciální cíl antifibrotické terapie u systémové sklerodermie s dokumentovanými slibnými výsledky a bezpečností, které však bude nejprve nutno ověřit na větším počtu pacientů léčených delší dobu v plánovaném klinickém hodnocení fáze III.

Antifosfolipidový syndrom

(Dana Tegzová)

Problematice antifosfolipidového syndromu (APS) byla věnována významná pozornost jak v sekci ústních prezentací, tak i posterových sdělení. Z toho lze vybrat několik zajímavých prací.

Michelle Petri et al. (John Hopkins University, Baltimore) prezentovali práci, ve které bylo sledováno 1508 pacientek se SLE, z toho 92 % žen průměrného věku 46 let. Bylo hodnoceno riziko trombóz, resp. arteriálních trombóz včetně digitální gangrény a venózních trombóz ve vztahu k jednotlivým typům antifosfolipidových protilátek (aPL). Sledovány byly: lupusové antikoagulans (LA), antikardiolipinové protilátky (ACLA) a protilátky proti beta2-glykoproteinu (anti- beta2GP). Bylo zjištěno, že u SLE je nejdůležitějším jednotlivým antifosfolipidovým testem predikujícím jakoukoli trombózu či tromboembolickou příhodu (TEN) lupusové antikoagulans. Dvojitá nebo trojitá pozitivita aPL je z hlediska TEN nejrizikovější, záleží ale i na kombinaci jednotlivých aPL. Největší riziko pro arteriální trombózy představuje kombinace aCL + LA a trojitá pozitivita (LA + aCL + anti-beta2GP). Pro venózní trombózy je vysoce riziková kombinace aCL + LA a dále LA + anti-beta 2GP a trojitá pozitivita aPL (# 7).

Hironari Hanaoko et al. (St. Marianna School of Medicine, Kanagawa, Japonsko) prezentovali výsledky práce na téma renálního protektivního účinku antiagregační terapie u pacientů s lupusovou nefritidou (LN) a antifosfolipidovými protilátkami, bez prokázaného APS. Je známo, že pacienti s lupusovou nefritidou a APS mají horší prognózu LN, co se týče nepříznivého vývoje renálních funkcí. Byla provedena retrospektivní analýza pacientů se SLE a lupusovou nefritidou III. nebo IV. třídy, bez terapie antimalariky. Všichni pacienti měli standardní terapii imunosupresivní a byli rozděleni do skupiny s antiagregační terapií a bez ní. Bylo zjištěno, že antiagregační léčba přidaná ke konvenční imunosupresivní terapii u pacientů s lupusovou nefritidou a pozitivitou LA (nesplňujících kritéria pro APS), byla asociována se zlepšením glomerulární filtrace (# 9).

Flavio Signoreli et al. (State University of Rio de Janeiro, Brazílie) se ve své práci věnovali výskytu arteriálních trombóz u primárního APS a prokázali asociaci rizika arteriálních trombóz s vysokými hodnotami skóre aGAPSS (adjust Global AntiPhospholipid Syndromem Score). Skóre aGAPSS je číselný index a jeho skóre je kalkulováno na podkladě přítomnosti hypertenze (1 bod), hyperlipidémie (3 body), pozitivity LA (4 body), pozitivity protilátek aCL IgG/IgM (5 bodů) a pozitivity protilátek anti–beta2-GP IgG/IgM (4 body). Nízký aGAPSS je < 10, vysoký >10. Byla prokázána asociace vysokého GAPSS a arteriálních trombóz, takže se toto skóre jeví jako velice přínosný parametr při hodnocení rizika TEN, hlavně arteriálních (# 10).

Nobuya Abe et al. (Kanazawa, Japonsko) ve své práci provedli analýzu trombocytopenie u APS. Předpokladem bylo, že trombocytopenie se vyskytuje u APS a i u pacientů s aPL, ale bez průkazu APS. V tom případě se nazývá APAT (aPL asociována trombocytopenie). U APAT je paradoxně zvýšené riziko trombóz a hemoragických příhod. Pro APAT je typická trombocytopenie při perzistenci aPL a při absenci klinické manifestace APS. Předpokládané jsou dvě příčiny trombocytopenie: protilátkově způsobená destrukce v krevních kmenových buňkách a v kostní dřeni a dále konsumpce trombocytů na podkladě mikrotrombóz v důsledku aktivace trombocytů. Zkoumány byly tyto léčebné metody: terapie glukokortikoidy (GK), antiagregační terapie, splenektomie a léčba TPORA (trombopoetin receptor agonist). Bylo zjištěno, že terapie GK a antiagregační léčba byly efektivní jako prevence trombóz. I když splenek-tomie je obecně považována za rizikový faktor pro TEN, u pacientů s refrakterním APAT se zdá být bezpečnou a efektivní. Přestože riziko TEN, převzaté a zdůrazňované v literatuře, je relativně vysoké speciálně pro terapii GK a splenektomii, může být antiagregační léčba a léčba glukokortikoidy jako prevence trombózy, případně splenektomie v refrakterních přídech, pro APAT efektivní (# 11).

Léčba inhibitory imunitních kontrolních bodů ve vztahu k revmatologii

V posledních letech probíhá bouřlivý rozvoj imunoterapie onkologických onemocnění. Důležitou novou skupinou léčiv jsou inhibitory tzv. kontrolních bodů imunitní reakce. Jedná se o přípravky, které působí imunomodulačně na principu blokování brzdných mechanismů imunitního systému, což vede k jeho aktivaci s cílem zničit maligní buňky. V klinické praxi se uplatňují monoklonální protilátky zaměřené proti PD-1 a CTLA4, postupně se ale objevují i léčiva s jiným mechanismem účinku a zároveň přibývá terapeutických indikací. Blokování brzdných mechanismů imunitního systému může vyvolávat autoimunitní syndromy, a proto jsou tato nová léčiva velmi zajímavá i pro revmatology. V průběhu letošního kongresu ACR byla problematice inhibitorů imunitních kontrolních bodů věnována řada příspěvků a to jak formou přehledných sdělení, tak prezentací nových poznatků ve vztahu k revmatologii. Autoři z univerzity Johnse Hopkinse potvrdili ve svém průzkumu, že současná znalost revmatologů o této problematice je nedostatečná (# 116). Interdisciplinární tým odborníků z Cleveland Clinic od února 2016 vyšetřoval 21 nemocných s autoimunitními nežádoucími účinky zahrnující 12 nově vzniklých případů artritidy, 4 případy syndromů připomínajících revmatickou polymyalgii, 4 případy sicca syndromů a jednoho nemocného s myozitidou (# 1156). Medián rozvoje příznaků byl 16 týdnů po nasazení léčby. Ve sledované kohortě byla protinádorová imunoterapie pro nežádoucí účinky přerušena u 12 z 18 nemocných s revmatickými příznaky. Většina (17/18) těchto nemocných byla léčena glukokortikoidy, u 5/18 (28 %) musela být nasazena biologická léčba. Spektrum možných autoimunitních syndromů vyvolaných imunoterapií je poměrně široké, analýza databáze FAERS (FDA Adverse Events Reporting Systém) naznačila, že jedním z častých, a pravděpodobně podhodnocených, nežádoucích účinků je myozitida (# 850). Samostatnou kapitolou je podání inhibitorů kontrolních bodů imunitní reakce nemocným s preexistujícími autoimunitními chorobami. U těchto nemocných lze předpokládat zvýšené riziko autoimunitních nežádoucích účinků, a proto nebyli zařazováni do klinických hodnocení s přípravky protinádorové imunoterapie. Zatím největší soubor pacientů s revmatologickými chorobami, kteří byli léčeni inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce, pochází z Mayo Clinic (# 1880). Ve skupině 16 revmatiků se autoimunitní nežádoucí účinky vyskytly u 6 nemocných, ve všech případech příznaky dobře reagovaly na nasazení glukokortikoidů a vysazení imunoterapie. Zajímavým faktem je zjištění, že výskyt autoimunitních nežádoucích účinků byl spojen s lepší odpovědí na protinádorovou imunoterapii.