Překryv projevů trombotické trombocytopenické purpury a antifosfolipidového syndromu u pacientky s juvenilním systémovým lupus erythematodes

Souhrn

Trombocytopenie doprovázená trombózami je u pacientů se systémovým lupus erythematodes často pozorovaným jevem. Podstata může spočívat v asociaci s častějším sekundárním antifosfolipidovým syndromem charakterizovaným přítomností antifosfolipidových protilátek a trombóz, nebo v přidružené trombotické trombocytopenické purpuře spojené s nedostatečnou aktivitou proteázy ADAMTS13 (A Disintegrin-like And Metalloproteinase with Thrombospondin type 1 motif 13). V našem článku demonstrujeme případ čtrnáctileté dívky, bez závažnějšího předchorobí, která byla hospitalizována pro cévní mozkovou příhodu provázenou těžkou trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou anémií. Stav byl vyhodnocen jako trombotická trombocytopenická purpura a pacientka byla léčena výměnnými plazmaferézami, glukokortikoidy, posléze antikoagulační a antiagregační léčbou. Za 6 týdnů od počátku onemocnění, po deeskalaci dávky glukokortikoidů, došlo k relapsu trombocytopenie. Byly zahájeny další plazmaferézy a současně byl úspěšně podán rituximab. Na základě dalšího vývoje onemocnění, zobrazovacích a laboratorních vyšetření lze připustit, že se nejspíše jednalo o souběh trombotické trombocytopenické purpury a antifosfolipidového syndromu. Klinický obraz byl později doplněn o manifestaci systémového lupus erythematodes. Jsou diskutovány patogeneze a současný výskyt těchto tří chorob.

Klíčová slova:
Systémový lupus erythematodes, trombotická 
mikroangiopatie, trombotická trombocytopenická purpura, antifosfolipidový syndrom

Úvod

Systémový lupus erythematodes (SLE) je autoimunitní onemocnění provázené nadprodukcí orgánově nespecifických protilátek, z nichž některé se podílejí na patogenezi tkáňového poškození. Onemocnění se může manifestovat širokou škálou projevů. Mezi časté známky, zvláště u dětí, patří hematologické abnormality [1, 2]. Trombocytopenie, většinou mírná, je běžnou manifestací SLE.

Její nejčastější příčinou u SLE je imunitní trombocytopenie, která je způsobena destrukcí destiček v periferním krevním oběhu vlivem protilátek proti trombocytům. Tyto protilátky zjišťujeme až u 60 % pacientů se SLE. Jejich přítomnost nemusí automaticky vyústit v rozvoj trombocytopenie [3].

Ve většině případů imunitní trombocytopenie u SLE nevede k přímému ohrožení života, na rozdíl od dalších dvou jednotek, u kterých bývají přítomny trombotické projevy, tedy antifosfolipidový syndrom (APS) a trombotická trombocytopenická purpura (TTP).

APS je definován jednou či více klinickými manifestacemi arteriální či venózní trombózy postihující kterýkoliv orgán či tkáň, nebo samovolnými ztrátami plodu a současnou přítomností antifosfolipidových protilátek [4]. Klasifikační kritéria APS předkládá tabulka  1.

Antifosfolipidové protilátky vídáme u 50 % pacientů se SLE, nicméně trombóza komplikuje onemocnění pouze u 1/3 z nich [5]. U méně jak 1 % pacientů s APS se rozvine katastrofický antifosfolipidový syndrom, kdy trombóza poškodí 3 a více orgánů během 1 týdne [6,7].

U 1-4 % pacientů se SLE vyvolá závažnou trombocytopenii TTP [8]. TTP patří do kategorie tzv. trombotických mikroangiopatií (TMA), kdy poškození cévní stěny z různých příčin vede k lokalizované či difuzní mikrovaskulární trombóze. Pro TMA je typická konsumpční trombocytopenie v kombinaci s mikroangiopatickou hemolytickou anémií. Mikroangiopatická hemolytická anémie je neimunní hemolýza (přímý Coombsův test je negativní) s vysokým počtem schistocytů v krvi, které vznikají intravaskulární fragmentací erytrocytů. Je doprovázena zvýšením hladiny sérové laktát dehydrogenázy, nekonjugovaným bilirubinem a nízkým haptoglobinem [9]. Příčiny TMA mohou být různé. V tabulce 2 jsou uvedeny stavy, které musíme zvažovat, máme-li před sebou pacienta s trombocytopenií, mikroangiopatickou hemolytickou anémií a s poškozením tkání, které je způsobené mikrovaskulární trombózou (TMA je patologická diagnóza potvrzená biopticky). Chybná diagnóza a následně nevhodně zvolená léčba může mít pro pacienta závažné následky.

TTP je klinický syndrom, charakterizovaný těžkou trombocytopenií v důsledku eskalované tvorby trombů v mikrocirkulaci s následným ischemickým poškozením orgánů (mozek, ledviny, srdce, gastrointestinální trakt ...). V patofyziologii TTP hraje klíčovou roli von Willebrandův faktor, což je multimerní glykoprotein, který se při porušené cévní stěně uvolňuje z endotelií. V podobě dlouhých vláknitých struktur se váže na odhalený kolagen cév a zprostředkovává adhezi destiček. Tento děj je fyziologicky regulován enzymem ADAMTS13, syntetizovaným v endoteliích a játrech, který řetězce von Willebrandova faktoru štěpí. Pokud je snížena jeho aktivita, vlákna von Willebrandova faktoru perzistují v krevním řečišti. Dochází jak k tvorbě trombů s konzumpcí trombocytů, tak k mechanické destrukci erytrocytů a k hemolýze. Aktivita ADAMTS13 pod 10 % je považována za příčinu TTP [10, 11]. Vedle genetického defektu tohoto enzymu u vrozené TTP, bývají za jeho sníženou aktivitu zodpovědné inaktivující protilátky proti ADAMTS13.

V našem článku demonstrujeme případ čtrnáctileté dívky, u níž se SLE v úvodu manifestoval cévní mozkovou příhodou provázenou těžkou trombocytopenií a hemolytickou anémií. Cílem předložené kazuistiky je nastínit složitost diferenciální diagnostiky u takto akutních stavů s nutností okamžité léčby.

Popis případu

Prezentujeme kazuistiku dívky, která byla v předchorobí léčena pro recidivující respirační infekty a otitidy s opakovanými paracentézami.

Ve věku 14 let byla přijata na jednotku intenzivní péče Infekční kliniky pro podezření na meningoencefalitidu. V klinickém obrazu dominovala kvantitativní porucha vědomí s motorickým neklidem a krvácivé projevy na kůži (petechie na hrudníku, starší hematomy na trupu a dolních končetinách). Dva dny před přijetím jí byl praktickým lékařem nasazen penicilin pro akutní tonzilitidu.

Laboratorní testy prokázaly těžkou trombocytopenii 3x 10^9/l, leukocytózu 22 x10^9/l, vysoké reaktanty akutní fáze: sedimentace erytrocytů 133/146 mm za první/druhou hodinu, CRP 60 mg/l. Dále byla zjištěna hemolytická anémie s počtem erytrocytů 2,4x10^12/l, hemoglobinem 66 g/l, nekonjugovaným bilirubinem 55 μmol/l, laktát dehydrogenázou 17,7 μkat/l (norma: 2,2–3,6 μkat/l), schistocyty 0,042, retikulocytózou 0,0617 a pozitivitou přímého Coombsova testu. Vyšetření koagulačních parametrů zjistilo normální protrombinový test (PT) a prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) 78,3 s. Plazmatická koncentrace fibrinogenu a antitrombinu byla v normě.

Na postižení ledvin upozornila semikvantitativně mírná proteinurie, mikroskopická erytrocyturie, sérová koncentrace kreatininu 123 μmol/l a urey 13,9 mmol/l. Jaterní enzymy byly, krom lehce zvýšeného AST (1,02 μkat/l), v normě. Vyloučeny byly infekční příčiny, Neisseria meningitidis nebyla v krvi prokázána (metodou polymerázové řetězové reakce).

Během prvního dne hospitalizace došlo k rozvoji iktu s levostrannou hemiparézou, deviací bulbů doprava, horizontálním nystagmem a centrální parézou nervus facialis. Na výpočetní tomografii mozku byl prokázán uzávěr arteria cerebri media dextra s hypodenzitou v jejím povodí. O den později byla na magnetické rezonanci mozku zjištěna ischemie ve stejné lokalitě s nově patrným středočárovým přesunem doleva na podkladě expanzívních změn při dokonané ischemii (obr. 1). Na základě trombózy v centrálním nervovém systému, trombocytopenie, mikroangiopatické hemolytické anémie s přítomností schistocytů a horečky byl stav uzavřen jako TTP. K potvrzení diagnózy byl indikován odběr séra k vyšetření aktivity ADAMTS13 a protilátek proti ADAMTS13, který dodatečně odhalil aktivitu ADAMTS13 <2 % s vysoce pozitivními protilátkami proti ADAMTS13. Neodkladně, ještě před obdržením těchto výsledků, byly zahájeny velkoobjemové výměnné plazmaferézy – celkem 11krát. Jako prevence alergické reakce na podávanou plazmu a s cílem potlačit produkci autoprotilátek byly aplikovány vyskokodávkové kortikoidy s postupnou detrakcí do konečné dávky prednisonu 10 mg/den během šesti týdnů. Vzestup trombocytů byl pozorován již za 48 hodin po první plazmaferéze. Došlo také k úpravě vědomí, centrální levostranný hemisyndrom však perzistoval. Po vzestupu trombocytů nad 50 x 10^9/l, byla do terapie přidána antikoagulační a antiagregační medikace. Za čtyři dny od zahájení léčby se počet trombocytů normalizoval, postupně došlo také k úpravě renálních funkcí.

Screening autoprotilátek (ANA/ELISA – Enzyme – Linked Immuno Sorbent Assay, ANCA/IF – imunofluorescenční vyšetření, anti ds DNA/IF, ENA/ELISA) k vyloučení systémového onemocnění pojiva byl negativní, včetně antifosfolipidových protilátek proti kardiolipinu (ACLA) a beta-2-glykoproteinu. Je třeba uvést, že tento odběr byl proveden až po první plazmaferéze. Výsledek vstupního lupus antikoagulans (LA) a ANA/IF není znám, úvodní prodloužení APTT však pro přítomnost LA spíše svědčí.

Na kontrolní magnetické rezonanci mozku za měsíc od zahájení léčby se objevila dvě nová drobná ložiska subakutní ischemie v pravé hemisféře. Bylo vysloveno podezření na kardioembolickou příčinu a proveden jícnový ultrazvuk srdce, kde byla zjištěna významná mitrální regurgitace 4. st./4 při perforaci zadního cípu mitrální chlopně a vegetace na mitrální chlopni (obr. 3). V rámci diferenciální diagnostiky se proto uvažovalo o sekundární TTP u možné infekční endokarditidy. Vzhledem k negativním hemokulturám, CRP 1,2 mg/l, laboratornímu nálezu prodlouženého APPT a pozitivitě přímého Coombsova testu již v úvodu onemocnění, bylo nutno pomýšlet i na APS, případně na SLE. Nález na chlopních bylo možno považovat za sterilní Libman - Sachsovu endokarditidu, typickou pro SLE a APS. Nicméně LA tehdy vyšetřený nebyl, tudíž o naplnění kritérií pro APS (viz tabulka 1) lze jen zpětně přemýšlet.

Za 6 týdnů od počátku onemocnění, po deeskalaci dávky prednisonu na 10 mg/den, došlo k relapsu trombocytopenie na 40× 10^9/l, dusíkaté katabolity zůstaly v normě. Byly zahájeny další výměnné plazmaferézy – celkem 43×. Současně byl podán rituximab (RTX) 610 mg – 5krát po 3 týdnech. Následkem imunokompromitace došlo k rozvoji sepse. Při hemokultivaci a mikrobiologickém vyšetření dialyzačního katetru byl zachycen Enterococcus faecalis. Pro podezření na sekundární infekci vegetací na mitrální chlopni byla zahájena kombinovaná antibiotická terapie. Na kontrolním vyšetření jícnovou echokardiografií došlo k vymizení vegetací.

Za 6 měsíců od prvních projevů nemoci byla již prokázána pozitivita LA 2,46 opakovaně v odstupu dvanácti týdnů. Současně byla provedena i komplexní laboratorní diagnostika protilátek typu LA podle doporučení Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu. ACLA a anti beta-2-glykoprotein (ELISA test) zůstaly negativní.

Za 12 měsíců od prvních projevů nemoci se poprvé objevila silná pozitivita ANA/IF a anti-dsDNA 339,05 U/ml (ELISA test). Pacientka byla předána do péče revmatologa, který na základě pozitivity autoprotilátek proti ANA, dvouvláknové DNA, LA, intermitentně zjišťované Coombs pozitivní hemolytické anémii a leukopenii (3,49; 3,56×10^9/l), stanovil diagnózu juvenilní systémový lupus erythematodes. Vzhledem k přetrvávající proteinurii, při normálních renálních funkcích, byla k vyloučení lupusové nefritidy indikována biopsie ledviny. Po roce antiagregační a antikoagulační léčby nízkomolekulárním heparinem v dávce 0,6 mg 2× denně byl zjištěn obraz TMA (kompatibilní jak s diagnózou TTP, tak s APS), bez známek lupusové nefritidy (obr. 4).Proto bylo rozhodnuto o trvalé antiagregační a antikoagulační terapii, přestože takto kombinovaná léčba je velmi zrádná kvůli možným krvácivým komplikacím.

Díky účinné léčbě (výměnné plazmaferézy, kortikoterapie s postupnou detrakcí, rituximab, antikoagulační, antiagregační a antibiotická terapie) a intenzívní rehabilitaci se stav pacientky zlepšil, byla dosažena remise onemocnění. Dívka se vrátila do školy, nyní studuje obchodní akademii. V neurostatu přetrvává levostranná hemiparéza, flekční spasticita akra levé horní končetiny, semiflexe v lokti, paréza levé dolní končetiny, chůze je hemiparetická s cirkumdukcí levé dolní končetiny. Jako udržovací terapie je indikován methylprednisolon 4 mg, hydroxychlorochin 400 mg/den, warfarin, nízká dávka kyseliny acetylsalicylové a ramipril.

Diskuse

U pacientů bez iniciální diagnózy SLE může být velmi obtížné až nemožné rozlišit podstatu trombotické příhody. Pacientka v úvodu naplnila diagnostická kritéria pro TTP (trombóza v centrálním nervovém systému, horečka, trombocytopenie, mikroangiopatická hemolytická anémie, nízká aktivita ADAMTS13, protilátky proti ADAMTS13, později byl doložen i histologický průkaz TMA v ledvinách) [9, 12].

Za měsíc od začátku nemoci, v období remise TTP dokumentované normalizací počtu trombocytů, se objevila čerstvá ischemická ložiska v mozku v důsledku embolizace ze sterilních chlopenních vegetací. Normální sérová koncentrace CRP a negativní hemokultury nepodporovaly diagnózu infekční endokarditidy. Přestože máme důkazní nouzi týkající se LA z tohoto období, lze zpětně přemýšlet o tom, že tehdy naplnila i klasifikační kritéria pro APS (sterilní vegetace na chlopních, histologický průkaz TMA v ledvinách, opožděně vyšetřený, ale od té doby trvale pozitivní LA, konfirmovaný předepsanými testy – viz níže) [6, 13]. Otázkou do diskuse je, zda se hned v úvodu nejednalo o souběh TTP a antifosfolipidového syndromu. Jev prodlouženého APTT a normálního INR dává tušit přítomnost LA. LA jsou imunoglobuliny třídy IgG, IgM a IgA či jejich směs, které reagují s fosfolipidy v koagulačních testech. Průkazem jejich přítomnosti je prodloužení koagulačních testů závislých na fosfolipidech (APTT citlivé na LA, diluční test s jedem Russelovy zmije, konfirmační neutralizační test,...). Tyto testy by měl být prováděny v souladu s doporučením Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu, po krátkodobém vyloučení antikoagulační léčby [5].

Postižení chlopní v podobě Libman Sachsovy endokarditidy nacházíme u jedné třetiny pacientů s APS a je jednou z nejčastějších kardiálních manifestací SLE [5]. Perforace mitrální chlopně je její popsanou komplikací [14]. Libman Sachsovy aseptické valvulární léze nacházíme až u 10 % pacientů se SLE (pokud použijeme transthorakální echokardiografii) a u 30 % pacientů se SLE (pokud použijeme jícnovou echokardiografii) [15]. Zároveň riziko rozvoje sterilních vegetací na chlopních u SLE zvyšuje přítomnost antifosfolipidových protilátek [16]. Takto postižené chlopně jsou pak vhodným substrátem pro mikrobiální kolonizaci [17]. Je otázkou, zda příčnou enterococcové sepse byl zavedený dialyzační katetr. V té chvíli nebylo možné vyloučit, že vegetace na chlopních jsou infikované, a proto byla zahájena dlouhodobá antibiotická terapie na infekční endokarditidu. Kombinace antimikrobiální léčby, antitrombotické a antikoagulační léčby vedla k následnému vymizení vegetací na chlopních.

Za rok od začátku onemocnění pacientka naplnila diagnózu podle kritérií SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) pro SLE (ANA, anti-dsDNA, pozitivní LA, pozitivní přímý Coombsův test, intermitentně byla zjišťována leukopenie a hemolytická anémie) [18, 19].

Lze spekulovat i o tom, že pozitivita přímého Coombsova testu již na počátku onemocnění předznamenala rozvoj SLE. Úvodní negativita ANA a anti-dsDNA by se pak dala vysvětlit vyšetřením těchto autoprotilátek až po první plazmaferéze.

TTP, APS jsou závažná autoimunitní onemocnění s tendencí k trombózám v důsledku specifických autoprotilátek (antiADAMTS13, antifosfolipidové protilátky). Obě tato onemocnění se mohou vzájemně překrývat, mohou předcházet, či koincidovat se SLE a komplikovat tak jeho průběh [8, 20, 21, 22].

V literatuře je popisováno, že u autoimunitních onemocnění (SLE, systémová sklerodermie) mohou být přítomny nejen antifosfolipidové protilátky, ale i protilátky proti ADAMTS13, aniž by byla přítomna patologická trombóza [23]. Zároveň je pozorována snížená aktivita ADAMTS13, aniž by korelovala s hladinou protilátek proti ní, jak dokazují následující studie.

Lee a kolektiv v práci z r. 2016 studovali aktivitu ADAMTS13 a anti ADAMTS13 u 216 pacientů s LA a/nebo s ACLA. Potvrdili, že u 40 % z nich byla také redukována aktivita ADAMTS13. Téměř 50 % pacientů mělo jiné souběžné autoimunitní onemocnění, SLE byl popsán u 18 % pacientů. Tato práce prokázala, že protilátky proti ADAMTS13 se zvýšeně vyskytují u autoimunitních onemocnění, ale jejich výskyt nebyl vždy spojen s redukcí aktivity ADAMTS13 [24].

K podobnému závěru dospěla i práce autorů Martin-Rodrigueze a kol. z roku 2015, která porovnávala aktivitu ADAMTS13 u padesáti pacientů se SLE a padesáti zdravých dobrovolníků. Zjistili, že aktivita ADAMTS13 byla sice snížena, ale nikdy ne závažně (<10 %), jako u TTP. Navíc protilátky proti ADAMTS13 se v této studii vyskytovaly vzácně a příliš nekorelovaly s aktivitou SLE [25].

 V souladu s dostupnou literaturou se domníváme, že za redukovanou aktivitou enzymu ADAMTS13 u SLE nestojí jen protilátky proti ADAMTS13, ale i další, možná významnější patologický proces.

Co je tedy hlavní příčinou redukce aktivity ADAMTS13 u některých pacientů se SLE? Autoři článků nabízejí následující hypotézu. Při autoimunitním onemocnění dochází k poškození endotelu, k čemuž významnou měrou mohou přispět i antifosfolipidové protilátky vážící se na jeho povrch [26]. Tangovaný endotel zvýšeně uvolňuje von Willebrandův faktor a menší množství enzymu ADAMTS13, uplatňuje se i konsumpce ADAMTS13 na vláknech von Willebrandova faktoru. Výsledkem je protrombogenní stav se zvýšeným rizikem trombóz u pacientů se SLE [25, 27].

Zajímavé je, že redukce aktivity ADAMTS13, aniž by korelovala s přítomností protilátek proti ADMTS13, bývá pozorována také u sepse, cirhózy, malignit, diabetu a v souvislosti s podáváním některých léků a může přispět k zvýšenému riziku trombóz u těchto onemocnění [10, 24, 25].

TTP je život ohrožující stav vyžadující urgentní terapeutický zásah. Pilířem léčby jsou opakované výměnné plazmaferézy. Plazmaferézy odstraní protilátky proti ADAMTS13, multimery von Willebrandova faktoru a zároveň je substituována metaloproteináza ADAMTS13 obsažená ve vyměněném objemu plazmy. V případě souběžného APS odstraní antifosfolipidové protilátky. U pacientů s cévní mozkovou příhodou, masívní plicní embolií, rozsáhlou hlubokou žilní trombózou či periferní arteriální obstrukcí lze uvažovat o trombolytické terapii. Podle vývoje stavu je pokračováno ve výměnných plazmaferézách, kortikoterapii, imunomodulační terapii intravenózními imunoglobuliny a imunosupresívní terapii cyklofosfamidem, azathioprinem či rituximabem. Plná antikoagulační léčba nebo kombinovaná antikoagulační a antiagregační terapie je indikována u pacientů s TTP při vzestupu trombocytů nad 50 tisíc a u pacientů s APS, kteří prodělali arteriální trombózu s persistujícími antifosfolipidovými protilátkami [5, 9].

U pacientů s APS – asociovanou nefropatií je doporučována striktní regulace arteriální hypertenze a proteinurie inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu, či blokátory receptoru pro angiotensin [5, 31].

Diferenciální diagnostika TMA, jak napovídá tabulka 2, je široká. Předkládáme soubor diagnostických testů, viz tabulka 3, které navrhujeme vyšetřit ještě před zahájením výměnných plazmaferéz a imunosupresivní léčby, pokud čelíme život ohrožujícímu stavu, jaký jsme demonstrovali naší kazuistikou.

Závěr

Život ohrožující stavy podobné demonstrovanému případu se vyskytují vzácně. Vzhledem k tomu, že vyžadují aktivní léčebný přístup, je vhodné si připomenout složitost jejich diferenciální diagnostiky. Na péči o pacienta se závažným trombotickým stavem by měli spolupracovat specialisté řady oborů, společně sledovat vývoj stavu, odpověď na terapii a řešit případné komplikace.

Tato práce byla podpořena výzkumným projektovým grantem PROGRES Q40-15 (Karlova univerzita)

adresa pro korespondenci:

MUDr. Tomáš Soukup, PhD.

II. interní gastroenterologická klinika Fakultní nemocnice v Hradci Králové, Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové,

e-mail: tomas.soukup@fnhk.cz