Rituximab v běžné klinické praxi v léčbě aktivní revmatoidní artritidy

Real life results of rituximab in treatment of active rheumatoid arthritis

Authors present report on application of rituximab (RTX) in indication rheumatoid arthritis (RA) in patients treated in Czech Republic in National registry ATTRA. Indications for therapy with RTX according Guidelines of Czech Rheumatologic Society was RA (DAS 28 > 5,1) and failure of at least one disease modifying drug of RA (DMARD) and one anti TNF. Altogether 242 patients were included in the study, 81 % women, mean age was 52 years and duration of disease 12 years. Patients have been treated in the past by average 3 DMARDs and one anti TNF. RTX was given as first biological to 24 % of patients. The activity of RA was high at baseline, but there was significant decrease of activity at week 16 and this effect was sustained after 2 years of follow up in all measured parameters. Status of low disease activity (LDA) DAS 28 < 3,2 was reached in 15,5 % of patients at week 16 and 41,4 % at week 56. All patients, who achieved LDA at week 16 had LDA at week 56. EULAR good and moderate response was achieved in > 80 % patients. Serious adverse events were present in 11,6 %. The most frequents adverse events were serious infections at frequency 13,3/1000 pts. yrs. Serious infusion allergic reactions, leading to interruption of therapy were present in 13,3 / 100 pts. yrs. of patients.

Conclusions:
Open, cohort study of patients in registry, reflects routine clinical practice. In has shown good ratio efficacy / safety of RTX in patients with active RA. Despite the fact that was cohort of patients with longstanding, refractory RA, it was possible to reach low disease activity in more than 40 % patients after 12 months of therapy.

Key words:
rheumatoid arthritis, rituximab, biological therapy

Autoři: K. Pavelka ¹; K. Chroust ²; L. Burešová ²
Působiště autorů: Revmatologický ústav Praha, 2IBA Masarykova Univerzita, Brno ¹
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 19, 2011, No. 3, p. 112-117.
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Autoři podávají zprávu o aplikaci rituximabu (RTX) v indikaci revmatoidní artritidy (RA) u pacientů léčených tímto preparátem v České republice v rámci národního registru ATTRA. Indikací pro podání RTX dle kritérií České revmatologické společnosti (ČRS) je aktivní RA (DAS 28 > 5,1) a selhání nejméně jednoho chorobu modifikujícího léku (DMARD) a jednoho anti TNF preparátu. Do studie bylo zařazeno 242 pacientů, z toho 82 % žen, průměrného věku 51 let a trvání nemoci 14 let. Pacienti byli v průměru léčeni třemi DMARDs v minulosti a jedním anti TNF. U 24 % pacientů byl RTX podán jako první biologický lék. Na začátku léčby byla aktivita RA vysoká, po 16 týdnech došlo k signifikantnímu poklesu aktivity, který přetrvával i po dvou letech ve všech sledovaných parametrech. Stavu nízké aktivity (DAS 28 < 3,2) bylo v týdnu 16 dosaženo u 16,3 % a v týdnu 56 u 41,4 % pacientů. Všichni pacienti, kteří dosáhli stavu nízké aktivity v týdnu 16 pak měli stav nízké aktivity i v týdnu 56. Dobré a střední odpovědi dle EULAR bylo dosaženo u > 80 % pacientů. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 11,6 % pacientů. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly závažné infekce (13,3 /1000 pac. roků). Závažné infuzní alergické reakce, které vedly k přerušení léčby se vyskytly ve 13,3 případů /1000 pac. roků.

Závěr:
Otevřená, kohortová studie pacientů z registru, která reflektuje běžnou klinickou praxi, prokazuje dobrý poměr účinnost / bezpečnost RTX u aktivní RA. Přestože se jednalo o kohortu pacientů s dlouhodobou refrakterní RA, bylo možné docílit remise u 40 % pacientů.

Klíčová slova:
revmatoidní artritida, rituximab, biologická léčba

Rituximab (RTX) je monoklonální protilátka, která působí selektivně na CD 20 pozitivní B buňky. Rituximab byl schválen pro léčbu aktivní revmatoidní artritidy v mnoha zemích. Zásadními studiemi na jejichž podkladě byl RTX registrován byla studie DANCER, která byla provedena na populaci pacientů s nedostatečným účinkem metotrexátu (MTX) (1) a dále studie REFLEX, která byla provedena u populace pacientů s RA, kteří v minulosti selhali na léčbě nejméně jedním anti TNF preparátem (2). Z uvedených studií také vyplynulo doporučené dávkování RTX a to 1000 mg intravenózně v intervalu dvou týdnů a opakování léčby po 24. týdnu po ztrátě účinnosti a novém vzplanutí aktivity RA. V dalších studiích by prokázán i strukturu modifikující efekt RTX, když docházelo ke zpomalení rentgenové progrese ve skupině léčené kombinací RTX plus MTX, oproti skupině léčené monoterapií MTX (3). Zásadní dokument, který shrnul dosavadní zkušenosti s léčbou RTX a definoval indikace, kontraindikace, dávkování, hodnocení účinnosti a monitorování bezpečnosti léčby pak byl Konsensus pro užívání RTX u nemocných s RA, který publikovala skupina expertů v roce 2007 (4). V posledním roce pak byly publikovány významné studie s RTX u pacientů s MTX selháním Serene (5) a Mirror (6). Dále pak studie u pacientů naivních na MTX a další DMARD Image (7). Kromě toho byla získána i daleko obsáhlejší bezpečnostní data a to z výše uvedených studií, ale i jejich dlouhodobých extensí a především pak z registrů. Dnes jsou již dostupná data i od pacientů, kteří jsou na léčbě několik let a absolvovali již deset cyklů (tzv. retreatmentů) léčby RTX.

Výsledky randomizovaných, dvojslepých studií jsou základním zdrojem poučení, ale i medicíny založené na důkazech. Nicméně data z registrů přinášejí cenná data, jak v oblasti bezpečnosti, tak i účinnosti. Základní předností registrů je, že jsou mnohem větší než randomizované studie a mají tedy i větší výpovědní sílu pro detekci řídkých událostí, odrážejí běžnou klinickou praxi a jejich výsledky mohou být snadno generalizovatelné. Hlavní nevýhodou je pak fakt, že nejsou randomizované, takže sledované skupiny nejsou často srovnatelné.

Příkladem registru, který se zabýval otázkou dlouhodobé účinnosti a přežívání anti TNF preparátů a rituximabu, je švýcarský registr SCQM (8). Do registru bylo zařazeno 155 pacientů léčených rituximabem a 163 pacientů na anti TNF léčbě. Průměrné trvání RA ve skupině léčené RTX bylo téměř 12 let, v průměru měli v anamnéze již selhání 2 anti TNF. Relativní přínos RTX oproti anti TNF se lišil podle důvodů přerušení předcházející anti TNF léčby. Pokud byl důvodem přerušení předchozí anti TNF léčby nedostatečný účinek, pak dlouhodobé zlepšení po RTX ve skóre DAS 28 bylo signifikantně lepší po RTX než po alternativním anti TNF (po 6 měsících). Když důvodem pro switch byly jiné příčny, rozdíly signifikantní nebyly.

Národní český registr ATTRA byl založen v roce 2001 (9). Všichni pacienti léčení biologickými léky s revmatologickými indikacemi jsou povinně zavedeni do registru, který vlastní a organizuje Česká revmatologická společnost. V současné době jsou součástí ATTRA registry pro revmatoidní artritidu, ankylozující spondylitidu, psoriatickou artritidu a juvenilní idiopatickou artritidu. Pacientům je podávána biologická léčba v centrech biologické léčby a indikována podle publikovaných Doporučení České revmatologické společnosti (10).

Metodologie – Registr ATTRA

Indikací pro podání rituximabu ČRS je selhání alespoň jednoho anti TNF preparátu a aktivita DAS 28 vyšší než 3,9 (změna od r. 2011). Při kontraindikacích anti TNF léčby může být rituximab podán i jako první biologický lék. Rituximab by měl být podáván v kombinaci s metotrexátem nebo jiným DMARD. Podává se ve dvou infuzích v dávce 1000 mg v rozmezí dvou týdnů. Další podání série dvou infuzí (tzv. retreatment) bylo možné po 24. týdnu, jestliže došlo k vzestupu DAS 28 o více než 0,6.

K hodnocení účinnosti léčby v registru ATTRA byl aplikován jednak DAS 28 (Disease activity index), dále CRP, sedimentace erytrocytů (mm/hod.), CRP (mg/l), počet oteklých kloubů, počet bolestivých kloubů a pacientovo globální hodnocení aktivity RA VAS 0-100 mm. Výše zmíněné ukazatele byly hodnoceny basálně před zahájením léčby a v 6měsíčních intervalech.

Výsledky byly zpracovány programem Statistica. StatSoft, Inc. (2010). STATISTICA (data analysis software system), version 9.1. www.statsoft.com.

Popisná statistika spojitých parametrů obsahuje informace o počtu pacientů se známou hodnotou parametru, průměr, směrodatnou odchylku, medián a rozsah (minimum – maximum). U kategoriálních parametrů byly uvedeny absolutní a relativní frekvence a počet pacientů bez uvedené hodnoty parametru.

U spojitých dat nebyla prokázána normalita, proto další hodnocení bylo provedeno neparametrickými testy.

Pro hodnocení změny hodnot parametrů mezi dvěma týdny byl použit Wilcoxonův párový test. Změna hodnot zahrnující více týdnů byla hodnocena Friedman ANOVA testem. Oba testy byly provedeny na hladině významnosti 0,05 a platí, že výsledek je statisticky významný pro p-hodnotu menší než 0,05.

Hodnocení parametrů bylo doplněno krabicovými grafy, které obsahují medián, 25–75 % kvantily a 5–95 % percentily.

Výsledky

Do studie bylo zařazeno celkem 242 pacientů, z toho 82,2 % procent žen a 17,8 % mužů, průměrného věku 51,1 ± 12,6 roku a trvání nemoci 14,1 ± 7,9 roku (tab. 1). Pozitivita revmatoidních faktorů byla zaznamenána u 66 % pacientů a pozitivita anti CCP protilátek u 73 % pacientů.

**Tab. 1. Demografická charakteristika pacientů RTX (N=242).**

Pacienti byli v průměru léčeni v minulosti 3,0 ± 1,3 DMARD a v průměru 1,0 ± 0,8 biologickým lékem. V 24,4 % byl RTX podáván jako první biologický lék, u 52,5 % po selhání 1 anti TNF, u 19,0 % po selhání 2 anti TNF, u 3,7 % po selhání 3 anti TNF a u 0,4 % po selhání 4 anti TNF (tab. 2). Nejčastěji byl RTX podáván v kombinaci s MTX (64,8 %), dále pak v kombinaci s leflunomidem (12,8 %). Je zajímavé, že byl v 17,4 % podáván RTX jako monoterapie.

Charakteristika pacientů léčených RTX na začátku
onemocnění. — **Tab. 2. Charakteristika pacientů léčených RTX na začátku onemocnění.**

Celkem 242 pacientů dostalo jednu sérii rituximabu, 162 pacientů z nich 2 série. Další sérii dostalo 108 pacientů a 4 série dostalo celkem 53 pacientů. Průměrná doba do retreatmentu byla 36,6 ± 13,5 týdnů.

Na začátku byla aktivita RA vysoká, po 16 týdnech léčby došlo k signifikantnímu poklesu aktivity všech hodnocených parametrů a tento pokles přetrvával i po 2 letech (tab. 3). Iniciální hodnoty DAS byly 6,4 ± 1,0 a po dvou letech poklesly na 2,7 ± 0,9 (p = 0,046), iniciální hodnoty CRP byly 32,6 ± 34,1 mg/l, které poklesly na konečných 12,6 ± 21,8 (p = 0,08). Iniciální hodnoty sedimentace erytrocytů byly 46,6 ± 27,7 a poklesly na konečných 15,0 ± 9,9 (p = 0,02), iniciální počet oteklých kloubů byl 11,0 ± 5,7 a konečný 1,3 ± 2,5 (p = 0,06). Iniciální počet palpačně citlivých kloubů byl 13,3 ± 6,5 a na konci léčby 1,8 ± 2,4 (p = 0,02). Tento pokles byl patrný již po 3 měsících. Byl statisticky významný v intervalech. Hraniční signifikace v týdnu 108 je způsobena malým počtem pozorování (graf 1).

**Tab. 3. Účinnost RTX v léčbě revmatoidní artritidy v registru ATTRA.**

**Tab. 3/B. Časový průběh parametru – statistické srovnání.**

Dobré a střední odpovědi dle EULAR bylo dosaženo v týdnu 16 u 76,4 %, v týdnu 24 u 78,6 %, v týdnu 56 u 82,4 %, v týdnu 108 u 100 % pacientů (graf 2).

**Graf 2. Hodnocení odpovědi dle EULAR kritérií.**

Remise podle definice EULAR (DAS 28 < 2,6) (11) bylo dosaženo v 6,1 % v týdnu 16, 9,2 % v týdnu 24 a 17,6 % v týdnu 56. Stavu nízké aktivity (DAS 28 < 3,2) bylo dosaženo v 16,3 % v týdnu 16, v 15,5 % v týdnu 26 a 41,1 % v týdnu 56 (tab. 4). Výsledky v týdnu 108 neuvádíme pro malý počet pozorování. Pokud pacienti dosáhli v týdnu 16 DAS 28 < 3,2 pak dosáhli DAS 28 < 3,2 v týdnu 56 a 108 ve 100 % případů.

**Tab. 3. Remise a stav nízké aktivity při léčbě rituximabem (DAS 28).**

Dále jsem se soustředili na vyhodnocení účinnosti prvních 3 sérií RTX, když jsme především hodnotili účinnost v týdnu 24 po 1, 2 a 3 sérii. Pro hodnocené DAS nebyli po jednotlivých sériích rozdíly, když pokles DAS byl 27 % po 1. sérii, 23 % po 2. sérii a 28 % po 3. sérii. U ostatních parametrů (CRP, oteklé klouby, bolestivé klouby) byl pokles procentuálně nejvyšší po 1. injekci (tab. 4, graf 3).

**Graf 3. Účinnost opakování léčby rituximabem**

Nežádoucí účinky

Celkem se vyskytlo 30 závažných nežádoucích účinků u 28/242 pacientů, což činí 11,6 %. Celková expozice byla 380 pacient/roků. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly závažné infekce, které se vyskytly v 5 případech (13,3 /1000 pac. roků). Závažné infuzní alergické reakce se vyskytly v 5 případech (13,3 /1000 pac. roků). Ostatní závažné nežádoucí účinky se vyskytly ojediněle s výskytem nižším než 3 /1000 pac. roků (tab. 5).

**Tab. 4. Porovnání účinnosti opakovaných sérií rituximabu při léčbě RA.**

Nezávažné nežádoucí účinky se vyskytly ve 114 případech u 79/242 pacientů (32,6 %). Nejčastější byly nezávažné infekce 57 (151,2 /1000 pac. roků), dále infuzní reakce u 20 (53,1 /1000 pac. roků), kožní reakce 5 (13,3 /1000 pac. roků) a kardiovaskulární reakce 5 (13,3 /1000 pac. roků %).

Oficiálně léčbu během 2 let ukončilo 45/242 nemocných (18,6 %). Protože se vzhledem k povaze léčby rituximabem nedalo zcela u všech pacientů určit, zda-li bude léčba po posledním retreatmentu ještě pokračovat. Může být toto číslo i mírně vyšší.

Diskuse

Tato studie popisuje dlouhodobé sledování kohorty 242 pacientů se závažnou, dlouhotrvající RA, refrakterní na léčbu DMARDs a anti TNF blokujícími léky léčených rituximabem v národním registru biologických léků v ČR ATTRA. Silnou stránkou registru je fakt, že jde o povinný, národní registr, takže je do něj zařazeno více než 98 % nemocných, slabší stránkou je obtížná kompletace dat.

Iniciální hodnoty DAS 28 byly vysoké (6,4) poklesly signifikantně již v týdnu 16 a na konci sledovaného období byly v průměru 2,7. Obdobné výsledky byly dosaženy i u dalších ukazatelů (CRP, FW, počet oteklých kloubů, počet citlivých kloubů, VAS, hodnocení aktivity pacientem).

Terapeutické odpovědi dle EULAR (12) bylo v týdnu 16 dosaženo u 76 %, v týdnu 24, v 78,6 % v týdnu 108 a u 100 % pacientů. Téměř identické odpovědi bylo dosaženo např. v belgickém registru MIRA. Z tohoto úhlu pohledu tedy lze považovat výsledky za uspokojivé. Nicméně analyzujme výsledky z pohledu nového konceptu „Léčba k cíli“ (Treat to target) (14). Tento cíl si klade za cíl dosažení stavu nízké aktivity do 3 měsíců a remise do 6 měsíců. V této kohortové studii bylo remise v týdnu 16 dosaženo u 6,1 % a v týdnu 56 v 17,6 %, stavu nízké aktivity v týdnu 16 v 16,3 % a ve 41,4 % v týdnu 56. Výsledky léčby v klinické praxi v registru jsou tedy horší než by odpovídalo principům treat to target. Jaké je vysvětlení?

Za prvé je nutno konstatovat, že jde o retrospektivní studii a část pacientů byla léčena již v letech 2003–2008, kdy principy intenzivní léčby treat to target ještě nebyly publikovány.

Za druhé je nutné konstatovat, že v našem souboru bylo průměrné trvání nemoci 14 let, přičemž všichni pacienti byli vysoce aktivní (povinně DAS 28 > 5,1) a refrakterní na léčbu DMARDs a 80 % i anti TNF. Výsledky biologické léčby jsou obecně horší u dlouhotrvající RA než u RA s kratším trváním onemocnění (např. časná RA) (14). U skupiny nemocných s dlouhotrvajícím onemocněním by mohl být stav nízké aktivity (DAS 28 < 3,2) i dlouhodobě akceptabilním cílem, nicméně i při použití tohoto kritéria bylo úspěchu docíleno pouze u necelé poloviny pacientů.

Dále je nutné konstatovat, že nelze porovnávat výsledky z registrů, které odrážejí běžnou klinickou praxi z randomizovaných, klinických studií. Vždyť např. analýzy ukazují, že pouze kolem 30 % pacientů z registrů by splňovalo vstupní kritéria pro randomizované studie (15). Pacienti v registrech jsou zpravidla starší, mají více dalších onemocnění, vice rizikových faktorů léčby.

Je však nutné analyzovat i strategii léčby. Podle dosavadních „Doporučení České revmatologické společnosti“ docházelo k aplikaci 2. a další série (tzv. retreatmentu) v případě vzrůstu aktivity o více než 0,6 DAS 28 (16).

Průměrná doba do retreatmentu byla v ATTRA 42 týdnů, přičemž 44 % pacientů mělo retreatment mezi 7–11 měsícem. Nedobrým zjištěním je fakt, že 80 % pacientů, kteří měli retreatment za déle než 6 měsíců mělo vysokou a střední aktivitu onemocnění.

V současné době se stále více publikují data, která ukazují, že není odůvodněné čekat až na vzplanutí aktivity RA, ale výhodnější je aplikace rituximabu ve fixních intervalech 6 měsíců (17). Trvalého docílení stavu nízké aktivity či remise je nutné z důvodů zastavení rentgenové progrese a dobrých funkčních vlastností pacienta.

Velmi důležité zjištění přinesla studie i v tom smyslu, že u pacientů, kteří dosáhli stavu nízké aktivity (LDA) v týdnu 16 pak bylo dosaženo stavu nízké aktivity a remise v týdnu 56 a 108.

Účinnost opakování sérií rituximabu se ukázala býti dobrou. Některé zdroje uvádějí i lepší účinek dalších sérií i než je série první (18). V naší kohortové studii byly další série adekvátně účinné např. při hodnocení ukazatele DAS 28, naopak pokles CRP byl procentuálně nejvyšší po sérii první. Principiálně ale lze posoudit dlouhodobý efekt opakovaných sérií rituximabu za minimálně stejně dobrý a neklesající.

Bezpečnost léčby nutno považovat za velmi dobrou. Závažné infekce se vyskytly ve 2 % pacientů, což odpovídá zkušenostem z ostatních registrů. V našem případě nemáme k dispozici kontrolní skupinu. Zahraniční zkušenosti ukazují po biologické léčbě obecně jen velmi mírně zvýšené riziko závažnějších infekcí, které je nejvyšší na začátku léčby a pak již klesá. Závažné infuzní reakce, které by vedly k přerušení léčby se vyskytly jen ve 2 % případů.

Závěry

Tato kohortová, otevřená studie u pacientů léčených v národním registru ATTRA ukazuje, že rituximab je biologický lék RA, který má příznivý poměr účinek / riziko, který časem neklesá. Přestože šlo o pacienty s dlouhotrvající RA a selháním léčby více chemickými a biologickými DMARDs, bylo možné docílit remise po roce léčby u více než 40 % pacientů.

Výsledky by bylo možné dále zlepšit časnější aplikací biologických léků a rituximabu při aplikaci nových českých Doporučení (16).

Tato práce vznikla za podpory Výzkumných záměrů MZ MZO 00023728.

Prof. MUDr. Karel Pavelka

Revmatologický ústav

Na Slupi 4

128 50 Praha 2

Zdroje

1. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz Sosnowska A, a spol. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despote methotrexate treatment: results of phase II. double blind, placebo controlled, dose ranging trial (DANCER). Arthritis Rheum 2006;54:1390-400.

2. Cohen DSB, Emery P, Greenwald MW a spol. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: results of a multicenter, randomized, double blind, placebo controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty two weeks. Arthritis Rheum 2006;54:2793-2806.

3. Keystone E, Emery P, Peterfy C, et al. Rituximab inhibits structural joint damage in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitor therapies. Ann Rheum dis 2009;68(2):216-21.

4. Smolen J, Keystone EC, Emery P, a spol. Consensus statement on the use of rituximab in patiens with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007:doi:10.1136/ard.2006. 061002.

5. Emery P, Deodhar A, Rigby WF, a spol. Efficacy and safety of different doses and retreatment of rituximab: a randomised, placebo – controlled trial in patients who are biological naive with active rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate (Study Evaluating Rituximabęs Efficacy in MTX Inadequate Responders (SERENE). Ann Rheum Dis 2010 in press.

6. Rubbert-Roth A, Tak PP, Zerbini C, a spol. Efficacy and safety of various repeat treatment dosing regimens of rituximab in patients with active rheumatoid artrhtis: results of a Phase III randomized study (MIRROR). Rheumatology (Oxford) 2010 in press.

7. Tak PP, Rigby FC, Rubbert A, a spol. Rituximab in Combination with Metotrexate (MTX) Significantly Inhibits Joint Damage and Improves Clinical Outcomes in Patients with Early Active RA Who Are Naive to MTX: A Randomized Active Comparator Placebo-Controlled Trial (IMAGE). Arthritis Rheum 2009;60:636.

8. Finckh A, Ciureaa A, Brulhart L a spol.: Which subgroup of rheumatoid arthritis patients benefits from switching to rituximab versus alternative anti TNF agents after previous failure to anti TNF agent. Ann Rheum Dis 2009, doi:10.1136/ard.2008.105064.

9. Pavelka K, Gatterová J, Vencovský J, Šedová L, Chroust K. Rentgenová progrese revmatoidní artritidy v běžné klinické praxi – výsledky z českého registru ATTRA. Rheumatologia 2009;1:7-11.

10. Pavelka K, Vencovský J. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy. Česká Revmatol 2010;4:180-189.

11. Fransen J, Creemers MC, van Riel P. Remission in rheumatoid arthritis: agreement of the disease activity score (DAS 28) with the ARA preliminary remission criteria. Rheumatology (Oxford) 2004;43:1252-55.

12. Prevoo ML, van Grof HH, Kupper H, et al. Modified disease activity scores that include 28 joint counts development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:44-48.

13. Cruyssen BV, Durez P, Weskovens P, et al. The Belgian MIRA (MabThera in Rheumatoid Arthritis/registry: clues for the optimization of rituximab treatment strategies. Arthritis Res Ther 2010;12:R169.

14. Smolen J, Aletaha D, Bjilsma JW, et atl. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010;69:631-7.

15. Curtis J, jani A, Askling J, et al. A comparison of patient characteristics and outcomes in Selected European and US RA registries. Sem Arthritis Rheum 2010;40:2-14.

16. Pavelka K., Vencovský J. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy. Čes Revmatol 2010;4:182-191.

17. Mease PJ, Cohen S, Gaylis MB, et al. Efficacy and safety of retreatment in patients with rheumatoid arthritis with previous inadequate response to TNF inhibitors: Results from SUNRISE trial. J Rheumatol 2010;doi:10.3899/jrheum090442.

18. Keystone E, Fleischmann RM, Emery P, et al. Multiple courses of rituximab produce sustained efficacy in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to one or more TNF inhibitors. ACR 2010, Abstract.