Extramamární Pagetova choroba vulvy – kazuistika

Extramammary Paget´s disease of the vulva – a case report

Objective:
Analysis of one case of vulvar extramammary Paget´s disease (EMPD) and associated well differentiated endometrial adenocarcinoma.

Desing:
A case report.

Methods and results:
On this case report we present current theoretical knowledge about EMPD, difficulty of diagnostics, treatment and dispensarization the patients with this rare intraepithelial non-squamous neoplasia. We report a rare case of a 62 years old female patient with extramammary Paget´s disease of vulva and associated well differentiated endometrial adenocarcinoma.

Conclusions:
EMPD is a rare intraephitelial non-squamous neoplasia, which represents less then 1% vulvar tumors. Predominantly it affects white women between 60 and 80 years of age. EMPD occurs in cutaneous areas bearing apocrine glands – vulva, perineum, perianal area, axilla, penis, scrotum and rarely region of tights or buttocks. It is characterized microscopically by the presence of specific tumor cells called Paget´s cells – atypical large cells with pale clear cytoplasm and large round nuclei.

Keywords:
extramammary Paget´s disease, EMPD, Paget´s cells, vulvectomy, imiquimod 5%, photodynamic therapy, imunotherapy, radiotherapy

Autoři: D. Kolářová ¹; A. Havránková ¹; P. Líbalová ¹; Š. Frühaufová ²; Z. Vernerová ²; E. Kučera ¹
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika 3. LF UK a FNKV, Praha, přednosta doc. MUDr. E. Kučera, CSc. ¹; Ústav patologie 3. LF UK a FNKV, Praha, přednosta prof. MUDr. V. Mandys, CSc. ²
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2014; 79(5): 394-398

Souhrn

Cíl studie:
Analýza případu extramamární Pagetovy choroby vulvy (EMPD) s přidruženým dobře diferencovaným adenokarcinomem endometria.

Typ studie:
Kazuistika.

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika 3. LF UK a FNKV, Praha.

Metodika a výsledky:
Na tomto případu názorně prezentujeme současné teoretické poznatky o EMPD, obtížnost diagnostiky, léčby a dispenzarizace pa-cientek s touto vzácnou intraepiteliální nonskvamózní neoplazií. Prezentujeme ojedinělou kazuistiku 62leté pacientky s diagnózou EMPD vulvy a přidruženým dobře diferencovaným adenokarcinomem endometria.

Závěr:
EMPD je vzácná intraepiteliální nonskvamózní neoplazie, která představuje méně než 1 % tumorů vulvy. Nejčastěji postihuje ženy kavkazské rasy v 6. až 8. dekádě života. EMPD postihuje kožní lokality s výskytem apokrinních žláz – vulvu, perineum, perianální oblast, axilu, skrotum, penis, vzácněji oblast stehen či hýždí. Tato neoplazie je charakterizována výskytem specifických tzv. Pagetových buněk v histologickém obraze (jde o atypické obrovské buňky s vydatnou bledou, často retrahovanou cytoplazmou a s velkým jádrem).

Klíčová slova:
extramamární Pagetova choroba, EMPD, Pagetovy buňky, vulvektomie, imiquimod 5%,fotodynamická terapie, imunoterapie, radioterapie

ÚVOD

EMPD je vzácná intraepiteliální nonskvamózní neoplazie, která představuje méně než 1 % tumorů vulvy [4]. Postihuje nejčastěji postmenopauzální ženy bělošské (kavkazské) rasy, zejména v 6. až 8. dekádě života [10]. Tato neoplazie postihuje kožní lokality s maximálním výskytem apokrinních žláz [9] (vulvu, perineum, perianální oblast, vzácněji axilu, skrotum, penis, hýždě či mediál-ní stranu stehen). EMPD je charakterizována histologickým obrazem, a to obrazem typických nádorových tzv. Pagetových buněk (obr. 1). Jsou to obrovské atypické buňky s vydatnou bledou, často retrahovanou cytoplazmou, s velkým jádrem a prominujícími jadérky. Pagetovy buňky mají tendenci tvořit shluky a ložiska v epitelu, jednotlivě se vyskytují ve svrchních vrstvách epidermis. Jsou schopny migrace jak v horizontálním, tak vertikálním směru. Tato vlastnost je pravděpodobně důvodem vysokého rizika rekurence choroby [12].

V závislosti na invazi Pagetových buněk bazální membránou epidermis dělíme EMPD do čtyř forem [12]. Nejčastější formou EMPD je intraepidermální forma EMPD (asi 75 %). Pagetovy buňky jsou lokalizovány u této formy pouze v epidermis, bazální membrána epidermis je intaktní. Minimálně invazivní EMPD je charakterizována invazí Pagetových buněk bazální membránou epidermis o méně než 1 mm. Pro invazivní formu EMPD je typická invaze Pagetových buněk do dermis o více než 1 mm. EMPD s přidruženým adenokarcinomem apokrinních žláz se vyskytuje až ve 25 %. EMPD vulvy má podobně jako většina vulvárních lézí pouze nespecifické klinické příznaky. Ženy si nejčastěji stěžují na pruritus, pálení a bolestivost v místě léze [11]. Obvykle se u pacientek s EMPD vulvy setkáváme s dlouhou anamnézou léčby lokálními kortikosteroidy. Tato léčba je bez efektu, vede k progresi onemocnění a ke zpoždění správné diagnózy. EMPD vulvy má obvykle charakter relativně dobře ohraničené červené „ekzematózní“ léze. Na povrchu léze mohou být šedavé, olupující se šupinky. Léze vulvární EMPD může mít i vzhled eroze či mělké ulcerace (obr. 2). Vzhled léze může být změněn lichenifikací či sekundární infekcí. Diagnostika je možná pouze biopsií [16] a histopatologickou verifikací s průkazem Pagetových buněk.

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

Ve snaze prezentovat popsané teoretické poznatky, obtížnosti diagnostiky, léčby a dispenzarizace pacientek s EMPD vulvy v praxi prezentujeme ojedinělou kazuistiku. Pacientka ve věku 62 let byla odeslána na Gynekologicko--porodnickou kliniku 3. LF UK a FNKV svým ošetřujícím gynekologem pro anamnézu 9 měsíců trvajícího vaginálního spotingu a suspektní UZ obraz endometria.

Ve stručnosti z osobní anamnézy: morbidní obezita, léčena pro arteriální hypertenzi, deprese, proděla apendektomii v dětství, kuřačka.

Farmakologická anamnéza: antihypertenziva (Cynt, Amlozek, Sectral, Inhibace), antidepresivum (Citalon).

Alergická anamnéza: PNC (exantém).

Gynekologická anamnéza: menarche ve 13 letech, menzes pravidelný 28/5, menopauza v 52 letech, perimenopauza bez obtíží, dvakrát spontánní porod bez komplikací, jednou spontánní abort s RCU-I, neužívala hormonální antikoncepci ani hormonální substituční terapii.

Při vulvoskopickém vyšetření byl patrný zarudlý genitál s bělavými ložisky. V rámci diferenciální diagnostiky se pomýšlelo na VIN (vulvární intraepiteliální neoplazie) a benigní intertrigo se sekundární infekcí. Bylo provedeno UZ vaginální vyšetření (obr. 3), které bylo značně limitováno obezitou pacientky. Na UZ byla patrná nepravidelná endometrium-myometriální junkční zóna, adnexa bilateráně bez patologického nálezu, volná tekutina 0. Vstupní vyšetření na naší klinice se závěrem: suspektní UZ endometria, metror-rhagia in postmenopausam, laesio vulvae suspecta. Pacientka byla indikována k provedení curettage cavi et cervicis uteri a biopsii vulvy v celkové anestezii. Získaný materiál byl vyšetřen histopatologicky se závěrem: dobře diferencovaný endometroidní adenokarcinom, VIN I-II přesahující okraje léze, na povrchu hyperkeratóza, parakeratóza, sekundární impetiginizace. Vulvární léze byla následně po excizi ošetřována bez výrazného efektu lokálním antiseptikem Cyteal. Vzhledem k histopatologickému nálezu byla indikována a provedena DSL, lavage, HyE abd. cum AdE bil., FS, excize suspektního ložiska vulvy vpravo. Peroperačně byl histopatologicky popsán endometroidní adenokarcinom pT1a, G1 – myoinvaze do 1/3 myometria, výkon tedy nebyl extendován.

Definitivní histopatologický nález: ca endometria pT1a Nx M0, G1, laváž onkol. negativní, EMPD vulvy přesahující laterální okraje excize, ojediněle mikroinvaze do hloubky 0,04 mm.

V kazuistice se setkáváme se sekundární EMPD asociovanou s dobře diferencovaným endometroidním adenokarcinomem, navíc s mikroinvazivní formou EMPD vulvy. Pro mikroinvazi a pozitivitu chirurgických okrajů byla pacientka indikována k provedení vulvektomie ve spolupráci s plastickým chirurgem, vzhledem k šíření léze až na mediální stranu pravého stehna (obr. 4). Na pravé straně vulvy bylo nutné uvolnění a částečná rotace kožního laloku, tak aby byla možná sutura poměrně rozsáhlého defektu (obr. 5). Pacientka s výkonem souhlasila. I přes značný rozsah chirurgické excize byla v několika ventrálních histopatologických řezech pravostranné hemivulvektomie popsána pozitivita chirurgických okrajů. Pacientka je nyní v péči naší COP (centrum onkologické prevence) ambulance. Výhledově po kompletním zhojení je další možností chirurgická reexcize v místě pozitivních okrajů. V úvahu též připadá využití konzervativní terapie, zejména dlouhodobá lokální terapie imiquimodem 5% s následnou histopatologickou kontrolou mnohočetných biopsií.

**Obr. 5. Konečný stav po sutuře vzniklého defektu (po uvolnění a posunu kožního laloku vpravo)**

DISKUSE

Vzhledem k vzácnosti onemocnění je doposud nejasná etiopatogeneze Pagetových buněk. Existují dvě teorie. První teorie předpokládá původ Pagetových buněk v epidermis. Pagetovy buňky se diferencují z kožních kmenových buněk [1]. Adenokarcinom apokrinních žláz, který se vykytuje až ve 25 % s EMPD, se poté považuje za synchronně se vyskytující neoplazii. Druhá teorie, která se jeví pravděpodobnější, předpokládá glandulární původ Pagetových buněk. Pagetovy buňky podle této teorie pocházejí z apokrinních žláz a šíří se do epidermis. Tuto teorii podporuje i PAS + (Periodic Acid Shiff pozitivita) a imunohistochemická pozitivita CK7 + (cytokeratinu 7), přítomnost mucinu, CEA + (pozitivita karcinoembryonálního antigenu) [3]. Tyto vlastnosti jsou charakteristické pro žlázové buňky [3].

EMPD můžeme rozdělit na primární a sekundární EMPD. Primární EMPD je čistě intradermální, jde o adenokarcinom vznikající v epidermis nebo v přilehlých kožních adnexech. Sekundární EMPD je manifestací jiného primárního nádoru. Současný výskyt jiné neoplazie se popisuje v 10–30 %. Nejčastěji jde o karcinom uroteliálního traktu – močového měchýře, uretry, karcinom prsu, adenokarcinom endometria, neoplazii gastrointestinálního traktu, karcinom rekta, anu, vzácněji i karcinom ovaria či cervixu [10]. Někteří autoři toto dělení neuznávají a považují výskyt další neoplazie za náhodný. Přesto vzhledem k 10–30% riziku výskytu další malignity je nutné vždy po další neoplazii pátrat a pacientky pečlivě dovyšetřit (cystoskopie, MMG – mamografie, kolonoskopie, UZ).

Doposud nepanují ani jednotné názory na terapii EMPD. Možnosti léčby jsou chirurgické a konzervativní. Za metodu volby je považována široká a hluboká excize léze [2, 6, 7, 8, 14]. Excize by měla zasahovat až do retikulární dermis (zde jsou lokalizovány apokrinní žlázy a kožní adnexa). Při využití tohoto léčebného postupu je přesto popisována až 41% rekurence choroby. Riziko rekurence EMPD snižuje peroperační vyšetření negativity chirurgických okrajů s využitím FS (frozen section) či MMS (Mohs Micrographic Surgery). Při peroperační negativitě chirurgických okrajů se uvádí riziko rekurence choroby ve 27 % [6, 8]. Po provedení vulvektomie přetrvává riziko rekurence EMPD vulvy až 15 % [16]. Další možnosti terapie EMPD jsou konzervativní: imiquimod 5%, radioterapie, imunoterapie, fotodynamická terapie, CO₂laser vaporizace. Poměrně dobré výsledky vykazuje dlouhodobá lokální terapie imiquimodem 5% (Aldara crm.), který působí jako imunomodulátor a vede k aktivaci natural killer (NK) buněk a apoptóze. Jsou popsány případy 50% regrese lézí v průběhu pětitýdenní léčby, což následně umožňuje adekvátně zmenšit chirurgický výkon. V literatuře jsou popsány i případy kompletního vyhojení [7].

Po dlouhodobé, až 25 týdnů trvající léčbě se provádí histopatologická kontrola v podobě mnohočetných biopsií, které by v ideálním případě měly být negativní. Dále je možné využít radioterapii (neo-adjuvantní, adjuvantní), zejména u rozsáhlých lézí, u interně polymorbidních starších pacientek [13], imunoterapii [15], vzhledem k pozitivitěHER 2 (herceptin receptorů 2) je popisována účinnost léčby kombinací transtuzumab + paklitaxel. Další možností je CO₂ laser vaporizace. Při využití této metody si většina pacientek stěžuje na dlouhodobou bolestivost v místě ošetření. Konzervativní metodou je též fotodynamická terapie (PDT) [5]. Vulvární léze EMPD je ošetřena nejprve fotosenzibilizátorem 5-ALA 20 % (5-alfaaminolevulovou kyselinou) a následně ozářena červeným světlem, což vede k tvorbě kyslíkových radikálů a destrukci Pagetových buněk.

ZÁVĚR

EMPD je velmi vzácná intraepiteliální nonskvamózní neoplazie. Toto onemocnění nemá doposud jasnou etiopatogenezi. Projevuje se pouze nespecifickými klinickými příznaky.

V 10–30 % se s EMPD může vyskytnout další malignita. Ve 25 % je EMPD asociována s adenokarcinomem apokrinních žláz. Není známa efektivní léčba. Metodou volby zůstává široká a hluboká excize, která může mít pro pacientky trvalé následky v podobě rozsáhlých až mutilujících výkonů v závislosti na velikosti léze. Vzhledem k vzácnosti této neoplazie by bylo vhodné vytvořit společné soubory jak gynekologických pacientek, tak i pacientů sledovaných dermatovenerology. Tyto soubory následně využít k dlouhodobým randomizovaným studiím efektivity obou typů léčby, jak chirurgické, tak konzervativní.

Práce byla podpořena Programy rozvoje vědních oblastí na Univerzitě Karlově (PRVOUK), číslo prvouku 27.

MUDr. Dagmar Kolářová

Gynekologicko-porodnická klinika

3. LF UK a FNKV

Šrobárova 1150/50

100 34 Praha 10

e-mail: kolarovadagmar@seznam.cz

Zdroje

1. Breslin, TM., Xu, F. Paget’s disease. In: Singletary, SE., Robb, GL., Hortobagyi, GN., ed. Advanced therapy of breast disease. 2nd ed. London: BC Decker Inc, 2004. p. 694–699.

2. Brett, M., Coldrion, BM., Goldsmith, BA., et al. Surgical treatment of extramammary Paget’s disease. A report of six cases and examination of Mohs micrographic surgery compared with conventional surgical excision. Cancer, 1991, 67, p. 933–938.

3. Cawley, LP. Extramammary Paget’s disease; report of a case. Am J Clin Pathol, 1957, 27, p. 559–566.

4. Fanning, JH., Lambert, CL., Hale, TM., et al. Paget‘s disease of the vulva: prevalence of associated vulvar adenocarcinoma, invasive Paget‘s disease, and recurrence after surgical excision. Am J Obstet Gynec, 1999, 180, 1, p. 24–27.

5. Fien, SM., Oseroff, AR. Photodynamic therapy for non-melanoma skin cancer. J Natl Compr Canc Netw, 2007, 5, p. 531–540.

6. Fishman, A., Lew, S., Altaras, M., et al. A 30s PAS stain for frozen section analysis of surgical margins of vulvectomy in Paget’s disease. Eur J Gynaecol Oncol, 1998, 19, p. 482–483.

7. Guerrieri, M., Back, MF. Extramammary Paget’s disease: role of radiation therapy. Australas Radiol, 2002, 46, p. 204–208.

8. Hendi, A., Brodland, DG., Zitelli, JA. Extrammamary Paget’s disease: surgical treatment with Mohs micrographic surgery. J Am Acad Dermatol, 2004, 51, p. 767–773.

9. Niikura, H., Yoshida, H., Ito, K., et al. Paget‘s disease of the vulva: clinicopathologic study of type 1 cases treated at a single institution. Int J Gynecol Cancer, 2006, 16:1212–5. 10.1111/j.1525-1438.2006.00602.

10. Parker, LP., Parker, JR., Bodurka-Bevers, D., et al. Paget‘s disease of the vulva: pathology, pattern of involvement, and prognosis. Gynecol Oncol, 2000, 77(1), p. 183–189.

11. Pliskow, S. Vulvar Paget‘s disease. Clinicopathological review of 14 cases. J Fla Med Assoc, 1990, 77(7), p. 667–671.

12. Piura, B., Rabinovich, A., Dgani, R. Extramammary Paget‘s disease of the vulva: report of five cases and review of the literature. Eur J Gynaecol Oncol, 1999, 20(2), p. 98–101.

13. Seok-Hyun Son, MD., Jung-Seok Lee, et al. The role of radiation therapy for the extramammary Paget‘s disease of the vulva. Experience of 3 cases. Cancer ResTreat, 2005, 37(6), p. 365–369.

14. Stacy, D., Burrell, MO., Franklin, EW. 3rd. Extramammary Paget’s disease of the vulva and anus: use of intraoperative frozen-section margins. Am J Obstet Gynecol, 1986, 155, p. 519–523.

15. Tanskanen, M., Jahkola, T., Asko-Seljavaara, S., et al. HER 2 oncogene amplification in extramammary Paget‘s disease. Histopathology, 2003, 42, p. 575–579.

16. Zollo, JD., Zeitouni, NC. The Roswell Park Cancer Institute experience with extramammary Paget‘s disease. Br J Dermatol, 2000, 142(1), p. 59–65.