Farmakoterapie obezity – update 2023

Souhrn

Zvyšující se prevalence obezity a komplikací s ní spojených vede k nutnosti zintenzivnění její prevence a léčby. V léčbě obezity se v současnosti uplatňuje především úprava životního stylu, která však mnohdy dlouhodobě selhává. Pro příští desetiletí se jeví jako nezbytná součást léčby obezity – spolu s chirurgickým přístupem – dlouhodobé podávání antiobezitik, tedy léků, které příznivě ovlivňují nejen pokles nadměrné hmotnosti, ale i zdravotní rizika s obezitou spojená.

Tento text podává přehled o současných možnostech farmakoterapie obezity včetně jejich indikací, vhodném výběru pacienta a nežádoucích účincích léčby. Přináší také přehled studií, které prokazují dlouhodobou účinnost a bezpečnost této léčby. Přestože účinná a bezpečná antiobezitika jsou v současné době k dispozici, není ani částečně hrazena ze všeobecného zdravotního pojištění. Náklady na léčbu jsou však pro velkou část obézních dlouhodobě neúnosné. Faktická nedostupnost účinných antiobezitik pro indikované pacienty má závažné zdravotně-ekonomické dopady.

Nevyužívání účinných možností terapie, potvrzených postupy medicíny založené na důkazech, má za následek vysokou prevalenci s obezitou spojených nemocí, jejichž léčení je ekonomicky ještě nákladnější a v případě diabetu 2. typu dokonce méně efektivní. Alespoň částečnou úhrada antiobezitik z prostředků všeobecného zdravotního pojištění pro spolupracující pacienty za jasně vymezených podmínek považujeme za nezbytný krok ke zlepšení situace, ve svých důsledcích jednoznačně ekonomicky efektivní.

Klíčová slova:

diabetes – obezita – farmakoterapie – komplikace obezity – antiobezitika

ÚVOD

Obezita je celkové chronické onemocnění, které neléčené významně zvyšuje riziko vzniku a rozvoje diabetu 2. typu (DM2), kardiovaskulárních (KV) a nádorových onemocnění, vede k respirační nedostatečnosti a dalším multiorgánovým a multisystémovým postižením, včetně přetížení pohybového ústrojí. Důsledky obezity zhoršují kvalitu života, snižují práceschopnost, zvyšují nemocnost a úmrtnost. Obezita se stala pandemií a podle Světové zdravotnické organizace (WHO) jednou z největších výzev v oblasti veřejného zdraví 21. století.

V Česku podle dostupných údajů za posledních 40 let dramaticky narostl podíl obyvatel s obezitou. Podle údajů NCDRisC (Non-communicable diseases Risk Factor Collaboration), světové sítě, která shromažďuje data ze zdravotnictví (viz www.ncdrisc.org/index.html), se zvýšilo zastoupení mužů s obezitou 1. stupně více než dvojnásobně, obezitou 2. stupně téměř pětinásobně a obezitou 3. stupně téměř 14násobně. U žen byl nárůst menší. Nadváhou či obezitou trpělo v roce 2016 podle analýzy projektu Česko v datech 71 % mužů a téměř 56 % žen, což v té době představovalo dosud nejvyšší číslo v historii.

Podle šetření Českého statistického úřadu provedeného v roce 2022 má nadváhu (BMI 25–30 kg/m²) 48,6 % dospělých mužů a 35,7 % dospělých žen; obezita (BMI ≥ 30 kg/m²) byla zjištěna u 21 % mužů a 18,4 % žen. Průměrné BMI se od roku 2019 zvýšilo z 35,2 na 36,2 kg/m² (1). Modely WHO predikují pro Česko nárůst prevalence obezity v roce 2030 na 36 % dospělé populace. V nedávno provedeném průzkumu praktických lékařů pro děti a dorost bylo zjištěno, že prevalence obezity v dětském věku se výrazně zvýšila především v období pandemie COVID-19 a v současné době dosahuje až 16 % (2).

Podle České lékařské společnosti JEP se přímé i nepřímé zdravotní náklady související s obezitou odhadují až na 10 % celkových výdajů na zdravotnictví, což ročně představuje více než 30 miliard korun – dosud ovšem chybí podrobná farmakoekonomická analýza. Geograficky nejbližší je studie z Německa provedená u osob starších 57 let, která prokázala zhruba 1,7× vyšší přímé celkové náklady na zdravotní péči při obezitě 2. a vyššího stupně (BMI ≥ 35 kg/m²) v porovnání s osobami s normální hmotností (3). Systematické přehledové práce se shodují, že obezita spotřebovává obrovské množství zdrojů na zdravotní péči (4, 5).

ZDRAVOTNÍ RIZIKA OBEZITY

Chronická neinfekční onemocnění jsou hlavní příčinou úmrtnosti a invalidity obyvatel Česka. Ta patří k evropským zemím s nejvyšší incidencí zhoubných novotvarů a s téměř 2násobnou úmrtností na kardiovaskulární onemocnění (KVO) oproti evropským zemím s nejlepšími hodnotami. Obezita se svými komplikacemi patří mezi základní modifikovatelné determinanty chronických neinfekčních onemocnění. Podle mezinárodních studií se odhaduje atributivní riziko obezity v rozmezí 5–15 % celkové mortality, pro nádorová onemocnění do 8 %, KVO 7–44 % a pro DM2 v rozmezí 3–83 % (6).

Podle návrhu nových diagnostických kritérií vypracovaného Evropskou asociací pro studium obezity (EASO) je za nejvyšší zdravotní riziko spojené s obezitou považována přítomnost minimálně jednoho z následujících onemocnění: DM2, metabolický syndrom, KV/renální orgánové poškození, muskuloskeletální poškození (7). Vysoké riziko komplikací obezity představuje i syndrom spánkové apnoe s ventilační insuficiencí. Za středně závažné riziko související s obezitou EASO považuje pozitivní rodinnou anamnézu (u příbuzného 1. stupně) DM2, hypertenze, infarktu myokardu (IM) či cévní mozkové příhody (CMP), pro osoby mladší 30 let pak BMI ≥ 35 kg/m², pro starší 30 let BMI ≥ 40 kg/m², dále viscerální obezitu, porušenou glukózovou toleranci, hypertenzi, dyslipidémii, současné kuřáctví, fyzickou neaktivitu. Mezi středně závažné riziko je možno započítat i aktuálně přítomnou depresi (7). U obézních, kteří výše uvedená zdravotní rizika nemají, se pak celkové zdravotní riziko považuje za nízké.

Pro praxi má navržená klasifikace závažný dopad na míru intenzity léčby obezity. Čím závažnější stupeň zdravotního rizika, tím důraznější terapeutické intervence je třeba vynaložit, a to nejen na redukci hmotnosti, ale zejména na léčbu komplikací obezity. Její iniciální strategii lze navrhnout podle doporučení výboru EASO pro léčbu obezity (tab. 1) (8).

Obezita je velmi obtížně léčitelný stav; především je obtížné udržet dlouhodobý pokles tělesné hmotnosti. Při snaze o redukci hmotnosti se spouští kompenzační mechanismy, které snižují metabolismus a zvyšují produkci hormonů zvyšujících chuť k jídlu (9, 10). Na druhou stranu již pokles hmotnosti o 5–10 % vede ke snížení nemocnosti nejen na KVO, hypertenzi a DM2, ale i dalších zdravotních rizik obezity. U pacientů s DM2 pokles hmotnosti o 5–10 % snižuje koncentraci glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) až o 10 mmol/mol, stejně tak systolický a diastolický krevní tlak (sTK, dTK), což může vést ke omezení potřeby farmakoterapie (11). Snížení hmotnosti obézních diabetiků 2. typu (s trváním diabetu nejvýše 6 let) o ≥ 15 kg bylo ve studii DiRECT spojeno s remisí DM2 v 86 %, a to při vysazení antihypertenziv a antidiabetik (12).

LÉČBA OBEZITY

Léčení obezity vyžaduje multidisciplinární přístup; zároveň je nezbytná pacientova aktivní účast (8, 13). Základ vždy tvoří režimová opatření, zejména úprava stravy a dostatečná fyzická aktivita. Pokud nejsou provázena personálně velmi náročnou psychoterapeutickou a motivační podporou, z hlediska dlouhodobého efektu často selhávají. Dlouhodobě je úspěšnější kombinace s podáváním antiobezitik, a zvláště s bariatrickou chirurgií. V léčení obezity tak stále můžeme využít kombinaci 5 přístupů: úprava stravy, fyzická aktivita, psychoterapie, farmakoterapie, metabolicko-bariatrická léčba. Při léčbě komplikací obezity je imperativem výběr léků, které hmotnost dále nezvyšují. To se týká diabetu, kardiovaskulárních, psychických, gynekologických, revmatologických, pneumologických, autoimunních a dalších onemocnění.

První tři léčebné postupy, jakkoli vypadají jednoduše, jsou málo úspěšné. Pacient musí mít motivaci, podporu psychologa, nutričního terapeuta, osobního trenéra pro pohybovou aktivitu zaměřeného na obézní. Chování populace je obtížně ovlivnitelné pouze zdravotními argumenty, pokud nejsou podpořeny dalšími faktory, např. ekonomickou motivací či tlakem médií a sociálních sítí.

Pro příští desetiletí se jako perspektivní jeví spolu s chirurgickou léčbou dlouhodobé podávání antiobezitik, tedy léků, které podporují a příznivě ovlivňují pokles nadměrné hmotnosti. Takové léky jsou v současné době k dispozici, ale nejsou ani částečně hrazeny ze všeobecného zdravotního pojištění. Náklady na léčbu jsou však pro velkou část obézních dlouhodobě neúnosné.

Faktická nedostupnost účinných antiobezitik pro indikované pacienty má závažné zdravotně-ekonomické dopady. Nevyužívání účinných možností léčby, potvrzených postupy medicíny založené na důkazech, má za následek vysokou prevalenci s obezitou spojených nemocí, jejichž léčení je ekonomicky ještě nákladnější, a v případě DM2 dokonce méně efektivní.

Jsme přesvědčeni, že alespoň částečná úhrada antiobezitik z prostředků všeobecného zdravotního pojištění za jasně vymezených podmínek u spolupracujících pacientů (compliance k režimovým opatřením) je nezbytným krokem ke zlepšení situace a ve svých důsledcích bude jednoznačně ekonomicky efektivní.

Nefarmakologické terapeutické přístupy

Pro větší zapojení lékařů do léčby obezity bylo vynaloženo značné úsilí, včetně zařazení této problematiky do programů pregraduálního vzdělávání oboru všeobecného lékařství, vydání doporučených postupů pro praktické lékaře, léčbu metabolickou chirurgií, léčbu dětské obezity, pořádání pravidelných postgraduálních školení v obezitologii a zařazení stáží z obezitologie do přípravy ve specializačním vzdělávání z endokrinologie a diabetologie. Přesto se však většina oborů, převážně z důvodů časové tísně, problematikou obezity dostatečně nezabývá.

Obezita a zdravotně závažná nadváha by měla být cíleně léčena zejména v obezitologických ambulancích a obezitologických centrech. Podle vybavení pracoviště, personálního zabezpečení a možnosti poskytovat vyšší či nejvyšší míru specializované léčebné péče obézním lze tato pracoviště rozdělit na 1. a 2. typ podle standardů vypracovaných Českou obezitologickou společností ČLS JEP (ČOS). Lékaři, kteří léčbu pacientům poskytují, se většinou rekrutují z lékařů s interní, endokrinologickou, diabetologickou, pediatrickou nebo i chirurgickou specializací. Dosud neexistuje postgraduální specializace v obezitologii a podle zákona č. 48/1997 Sb. nejsou ani dostatečně specifikovány výkony potřebné v obezitologii, které by byly v potřebném rozsahu službami hrazenými z veřejného zdravotního pojištění. Na léčbě pacientů s obezitou se podílejí i další odborní zdravotničtí pracovníci specializovaní v oblastech výživy, fyzioterapie, psychoterapie a dalších.

Psychologické přístupy sestávají z psychologické diagnostiky, poradenství a terapie. V diagnostice jde o zjištění psychogenní složky, podílející se na nesprávném chování vedoucím k nárůstu hmotnosti, a detekci jejích hereditárních či naučených komponent. V poradenství jde o ovlivnění motivačního chování, naučení se sebeúctě a správnému uspokojování emočních potřeb, postupnému trénování a posilování volního úsilí a naučení se behaviorálním scénářům ve vypjatých psychosociálních situacích.

Nutriční terapie v léčbě obezity a přidružených onemocnění zahrnuje 2 základní aspekty – energetickou restrikci vedoucí k negativní energetické bilanci a nutriční biologickou kvalitu stravy. Energetickou restrikci s cílem negativní energetické bilance lze dosáhnout nízkoenergetickou stravou s energií mezi 5 a 7 MJ/den, kterou lze pokrýt nezbytné živiny. Pro zajištění nutriční kvality stravy je ale zapotřebí dostatečných nutričních znalostí a informovanosti pacienta o obsahu živin, minerálních látek, vitamínů, vlákniny a vody v potravinách a znalost dalších informací o výživě, včetně podpory zajištění dosažitelnosti zdravější volby.

Terapie pohybem a pravidelná fyzická aktivita jsou integrální součástí léčby obezity bez ohledu na redukci hmotnosti, protože navýšení kardiorespirační zdatnosti snižuje riziko rozvoje a progresi KVO a DM2 i celkovou mortalitu.

Při doporučování objemu a intenzity fyzické aktivity je třeba vycházet z aktuálního zdravotního stavu pacienta, jeho pohybových a kardiorespiračních možností. Na základě zjištěné úrovně kardiorespirační zdatnosti lze individuálně optimalizovat intenzitu a objem pohybové aktivity s ohledem na její očekávaný efekt. Obecně však doporučujeme podle možností primárně zvýšit běžné denní aktivity, pokud v nich pacient není zásadně omezen například onemocněním kloubů či jinými komorbiditami.

U obézních je doporučovaná frekvence cvičení alespoň 5× v týdnu, v trvání 30–60 minut. Alternativou mohou být i intervalová cvičení trvající minimálně 10 minut několikrát denně, s vyšší intenzitou zátěže. Vždy je nutné začínat z úrovně výchozího stavu, tj. v případě delší neaktivity postupným prodlužováním trvání od 10 minut a přidáváním intenzity z lehké na střední a vyšší. Zároveň je třeba volit takové typy pohybové aktivity, které vedou k navýšení či udržení kardiorespirační zdatnosti, a přitom rizikově nezatěžují již tak nadměrnou hmotností přetížený podpůrně-pohybový systém pacientů s obezitou (chůze, plavání, cyklistika a další). Důležitou formou cvičení pro pacienty s obezitou je i dechová rehabilitace a posilování posturálního svalstva.

Farmakoterapie obezity

Kromě podávání antiobezitik je nezbytné léčit i důsledky a komplikace obezity, zejména arteriální hypertenzi, dyslipidémie, DM2 a také prokoagulační stavy, které vedou k rozvoji kardiovaskulárních onemocnění a dalších orgánových poškození. Častý je syndrom spánkové apnoe, který prognózu pacienta zhoršuje a vyžaduje léčebnou intervenci.

Antiobezitika mohou být předepisována pacientům s BMI > 30 kg/m² nebo i > 27 kg/m², jsou-li přítomny komplikace.

Farmakoterapie má být individualizována a zahájena až po důkladném vyhodnocení všech přínosů a možných rizik. Podávání léku má být ukončeno, pokud po určené době (12 nebo 16 týdnů podle přípravku) na cílových dávkách nedojde k úbytku tělesné hmotnosti alespoň o 5 %.

Doposud byly v léčbě obezity úspěšně použity následující mechanismy účinku:

• léky působící centrálně (tlumící chuť k jídlu, zvyšující pocit nasycení, snižující uspokojení z příjmu potravy)
• léky omezující vstřebávání tuku v trávicím traktu
• léky využívající mechanismus účinku hormonů trávicího traktu (inkretinů)

Antiobezitika mají za cíl především:

• zvyšovat redukci hmotnosti dosaženou úpravou životního stylu
• zlepšovat již přítomné metabolické poruchy
• redukovat tělesný tuk, zejména ve viscerální oblasti
• snižovat či oddalovat morbiditu a mortalitu obézních pacientů a snižovat riziko rozvoje komplikací obezity
• zlepšovat kvalitu života a adherenci k protektivním režimovým opatřením (14)

Před předepsáním antiobezitika je vždy třeba se seznámit se Souhrnem informací o přípravku. Základní informace o dostupných antiobezitikách v Česku jsou v přehledu uvedeny v tab. 2–5.

Fentermin

Mechanismus účinku

Fentermin patří do skupiny fenyletylaminů. Stimuluje uvolňování noradrenalinu a dopaminu v mozku. V Česku je na rozdíl od většiny evropských zemí stále registrován jako léčivý přípravek k léčbě obezity. Jedná se o anorektikum, u nějž je dlouhodobější léčba spojena s rizikem farmakologické tolerance, závislosti a abstinenčních příznaků. Výdej je proto vázán na lékařský předpis s modrým pruhem.

Vliv na redukci tělesné hmotnosti

Jelikož přípravek byl schválen americkým Úřadem pro potraviny a léčiva (FDA) již v roce 1959, nejsou k dispozici recentní prospektivní klinické studie účinnosti a bezpečnosti. Také došlo ke snížení maximální denní dávky na 15 mg. Částečnou představu o účinnosti a efektech na kardiometabolické parametry mohou poskytnout pouze studie, kde byl fentermin zkoumán v kombinaci s topiramátem, v Česku však tato kombinace aktuálně není k dispozici.

Dávkování, kontraindikace a nežádoucí účinky

Doporučuje se, aby léčba byla vedena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou obezity. Tobolky se užívají při snídani, nerozkousané, zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny. Přípravek se nepodává večer, protože účinná látka může způsobit nervozitu a nespavost. Léčba obvykle trvá 4 až 6 týdnů, neměla by překročit 3 měsíce. Pokud je plánována další, lze ji zopakovat až po přestávce, která je stejně dlouhá, jako byla předcházející terapie.

Fentermin je indikovaný pro pacienty starší 18 let a mladší 65 let s BMI > 30 kg/m². Nesmí se podávat současně s jinými centrálně působícími anorektiky, užívat v kombinaci s inhibitory MAO ani 2 týdny po ukončení jejich užívání. Kontraindikovaný je také při KV či cerebrovaskulárních onemocněních, plicní hypertenzi, těžké arteriální hypertenzi, psychiatrických onemocněních, poruchách příjmu potravy, sklonech k drogovým závislostem, abúzu alkoholu, při renálním selhávání, hypertyreóze, feochromocytomu, u těhotných a kojících.

Z nežádoucích účinků jsou nejčastěji popisovány vlivy na centrální nervový systém (psychotické reakce, psychózy, deprese, nervozita, agitovanost, poruchy spánku, insomnie a vertigo) a kardiovaskulární systém ve formě tachykardie, palpitace, hypertenze a bolesti na hrudi.

Orlistat

Mechanismus účinku

Tento reverzní inhibitor lipáz trávicího traktu redukuje absorpci tuku z potravy o 30 %, absorpce orlistatu ze střeva je < 1 %. Účinnost přípravku byla prokázána v různých randomizovaných studiích (15–17).

Vliv na redukci tělesné hmotnosti

V metaanalýze 12 studií s orlistatem a dietními opatřeními byl po roce prokázán průměrně 8% pokles výchozí tělesné hmotnosti, který byl udržitelný v následujících 3 letech léčby (16). Ve studii XENDOS zahrnující 3304 pacientů bez DM2 byl po roce pozorován úbytek od výchozí tělesné hmotnosti o 10,6 kg (proti 6,2 kg ve skupině s placebem). Po 4 letech léčby byl udržen úbytek hmotnosti o 5,8 kg od výchozí hodnoty oproti 3,0 kg ve skupině s placebem (17).

Efekty na další kardiometabolické parametry

Léčba orlistatem je rovněž spojována se statisticky významným zmenšením obvodu pasu i poklesem krevního tlaku, celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a postprandiální koncentrace triglyceridů (15, 18–20). Po 4 letech léčby orlistatem se snížila incidence DM2 oproti skupině s placebem (2,9 vs. 4,2 %) – relativní riziko rozvoje DM2 se snížilo o 37,3 % (17). Ve studiích s pacienty s DM2 léčba orlistatem podporuje větší pokles tělesné hmotnosti a snížení hladiny HbA_1c po 12 měsících v porovnání s placebem (18, 19). Nebylo však prokázáno větší snížení HbA_1c než odpovídající snížení hmotnosti. U pacientů se selháním ledvin a/nebo jater nebyla účinnost orlistatu studována.

Dávkování, kontraindikace a nežádoucí účinky

Orlistat je dostupný v balení 120 mg na lékařský předpis pod obchodním názvem Xenical a Orlistat Sandoz 120 mg a jako volně prodejný lék v síle 60 mg pod obchodním názvem Orlistat Sandoz 60 mg či Orlistat Teva 60 mg. Doporučené dávkování je 3× denně bezprostředně před každým hlavním jídlem, během něj nebo až 1 hodinu po něm, a to při dodržování nízkokalorické diety. Pokud se jídlo vynechá nebo neobsahuje tuk, není třeba orlistat užít.

Hlavní nežádoucí účinky jsou gastrointestinální: bolest břicha nebo diskomfort, olejovité špinění z rekta, únik stolice při flatulenci, nucení na stolici, mastná/olejovitá stolice. Dále flatulence, vodnatá stolice, olejovité vyprazdňování (tab. 2) (21, 22). Orlistat má poměrně málo kontraindikací, může ovlivnit absorpci jiných léků (amiodaron, antikonvulziva, antiretrovirové léky, propafenon, cyklosporin a levothyroxin) a vitaminů rozpustných v tucích (betakaroten a vitaminy A, D, E, K) (21). Z toho důvodu se doporučuje oddělit podání těchto léků a potravinových doplňků o 3–4 hodiny po užití orlistatu (21). Orlistat také může ovlivnit antikoagulační účinek antagonistů vitaminu K. Při dlouhodobé léčbě se doporučuje užívání vitaminů rozpustných v tucích.

Kombinace naltrexon/bupropion s postupným uvolňováním

Mechanismus účinku

Bupropion je selektivní inhibitor zpětného vychytá­vání dopaminu a noradrenalinu a FDA jej schválil již v roce 1985 jako antidepresivum a lék pro odvykání závislosti na tabáku (23). Naltrexon je antagonista opioidních receptorů schválený FDA pro léčbu závislostí na alkoholu a opioidech (24). Mechanismus, kterým kombinace naltrexon/bupropion s postupným uvolňováním způsobuje pokles tělesné hmotnosti, pravděpodobně odvisí od schopnosti bupropionu stimulovat neurony (POMC/CART [transkripce kokainu a amfetaminu regulovaná proopiomelanokortinem]) a naltrexonu, antagonisty opioidního receptoru, jehož fyziologická aktivace vede k řízenému vyhasnutí aktivace POMC/CART (9). Blokování této inhibiční zpětnovazebné smyčky naltrexonem tak způsobí silnější a déletrvající aktivaci neuronů POMC.

Vliv na redukci tělesné hmotnosti

Vliv na redukci tělesné hmotnost byl studován v rámci klinického programu COR (Contrave Obesity Research). V jeho rámci byly realizovány 4 randomizované klinické studie. Ve všech byla zkoumána účinnost a bezpečnost kombinace naltrexon/bupropion v celkové denní dávce 32 a 360 mg.

Studie COR-I zkoumala vliv kombinace naltrexonem v denní dávce 16 nebo 32 mg s bupropionem v denní dávce 360 mg na tělesnou hmotnost pacientů s nadváhou či obezitou a dyslipidémií nebo hypertenzí v randomizovaném dvojitě zaslepeném designu (25). Úbytek tělesné hmotnosti u léčených kombinací naltrexon/bupropion s postupným uvolňováním byl oproti skupině s placebem statisticky významný a činil 6,1 % výchozí hmotnosti ve skupině s naltrexonem v dávce 32 mg, 5,0 % ve skupině s naltrexonem v dávce 16 mg a 1,3 % ve skupině s placebem. V rovněž randomizované dvojitě zaslepené studii COR-II trvající 56 týdnů, které se účastnilo 1496 pacientů s nadváhou nebo obezitou, dyslipidémií a/nebo hypertenzí, probandi užívali placebo nebo kombinaci s postupným uvolňováním naltrexonu v dávce 32 mg na den a bupropionu v dávce 360 mg na den. Bylo zjištěno statisticky významné snížení výchozí tělesné hmotnosti (–6,4 vs. –1,2 %; p < 0,001) a došlo k zlepšení markerů kardiometabolického rizika, kvality života a kontroly chuti k jídlu (25).

Studie COR-Diabetes hodnotila účinnost léčby naltrexonem v dávce 32 mg a bupropionem v dávce 360 mg podávané 56 týdnů pacientům s DM2 a nadváhou nebo obezitou. Případné užívání perorálních antidiabetik nehrálo roli, nebyli zařazeni pacienti léčení inzulinem a/nebo agonisty receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1RA) (26). Léčba kombinací naltrexon/bupropion vyvolala u pacientů s DM2 a nadváhou či obezitou vyšší úbytek tělesné hmotnosti (–5,0 vs. –1,8 %; p < 0,001), mezi probandy v tomto ramenu byl také větší podíl osob (44,5 %), které dosáhly poklesu hmotnosti o > 5 % od výchozí hodnoty, než v ramenu s placebem. Léčba kombinací naltrexon/bupropion s postupným uvolňováním rovněž souvisela s průměrným snížením HbA_1c (–0,6 vs. –0,1 %) a mezi pacienty, jimž byla podávána, dosáhlo více subjektů hladiny HbA_1c < 7,0 %. Léčba kombinací naltrexon/bupropion zlepšovala některé z faktorů KV rizika (26). V poslední studii COR-BMOD byli všichni pacienti zařazeni do programu strukturovaných změn životního stylu a randomizováni k léčbě naltrexonem v dávce 32 mg a bupropionem v dávce 360 mg s postupným uvolňováním (n = 591) nebo k podávání placeba (n = 202). Po 56 týdnech byl zaznamenán větší pokles tělesné hmotnosti u intervenované skupiny ve srovnání s placebovou (–9,3 vs. –5,1 %; p < 0,001), kdy 80,4 % pacientů snížilo svou výchozí hmotnost o více než 5 % (27).

Efekty na další kardiometabolické parametry

V rámci uvedených klinických hodnocení bylo u pacientů léčených kombinací naltrexon/bupropion oproti placebové skupině pozorováno zmenšení obvodu pasu (včetně pacientů s DM2), zlepšení triglyceridémie, HDL-cholesterolémie a poměru LDL-c/HDL-c. U pacientů s DM2 se v porovnání s placebovou větvi zlepšily parametry kontroly glykémie (pokles HbA_1c, inzulinu nalačno a HOMA-IR). V klinických studiích fáze III s kombinací naltrexon/bupropion byly pozorovány nárůsty sTK o 1,1–2,6 mmHg a mírné zvýšení tepové frekvence (23, 25).

Kardiovaskulární bezpečnost kombinace naltrexon/bupropion měla prokázat multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie LIGHT (28). Zařazeno do ní bylo 8910 pacientů s obezitou ve vysokém KV riziku. Pacienti měli být sledování po dobu až 4 let, bohužel na základě požadavku hlavních řešitelů této studie bylo klinické hodnocení předčasně ukončeno. Byl porušen protokol studie, neboť společnost Orexigen zveřejnila průběžné důvěrné výsledky. Kardiovaskulární bezpečnosti kombinace naltrexon/bupropion nebyla definitivně stanovena a je potřeba provést novou kardiovaskulární studii.

Dávkování, kontraindikace a nežádoucí účinky

Fixní kombinace naltrexon/bupropion je u nás dostupná pod obchodním názvem Mysimba a je na lékařský předpis. 1 tableta obsahuje 8 mg naltrexonu a 90 mg bupropionu. Lék se postupně titruje po týdnu od 1 tablety ráno až po 2 tablety ráno a 2 tablety večer 4. týden, což je maximální doporučená denní dávka.

Nejčastější nežádoucí účinky jmenované kombinace představují nauzea, zácpa (velmi časté), zvracení (velmi časté), závrať (časté) a sucho v ústech (časté). Gastrointestinální (nauzea, zácpa, zvracení) většinou samy ustoupily. Většina nežádoucích účinků ustoupila během 4 týdnů a téměř všechny během 24 týdnů.

Liraglutid

Mechanismus účinku

Liraglutid je 97% homolog nativního receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1R), který má 2 hlavní odlišnosti – nahrazení lyzinu na pozici 34 argininem a přidání laterálního řetězce palmitové kyseliny na pozici 26 (29, 30). Zmíněné rozdíly snižují citlivost liraglutidu k degradaci dipeptidylpeptidázou 4 (DPP-4), a prodlužují tak jeho poločas, což umožňuje terapeutické podávání liraglutidu 1× denně cestou subkutánní injekce (30). Liraglutid v dávce 3,0 mg vede u pacientů s obezitou ke zvýšení pocitu sytosti a snížení pocitu hladu s výsledným snížením energetického příjmu až o 16 % (31–33).

Vliv na redukci tělesné hmotnosti

Klinický program fáze III SCALE (Satiety and Clinical Adiposity, Liraglutide Evidence) testující liraglutid v dávce 3,0 mg zahrnuje 4 multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie s paralelními skupinami: SCALE Obesity and Prediabetes, SCALE Diabetes, SCALE Maintenance a SCALE Sleep Apnoea (33, 34). Ve všech byla léčba liraglutidem zahájena dávkou 0,6 mg, která byla navyšována až do dosažení maximální denní dávky 3,0 mg. Maximální dávkování bylo dodrženo beze změn během celé studie, hodnocení výsledků zahrnulo data všech randomizovaných pacientů, kteří užili alespoň 1 dávku intervenčního léčiva nebo porovnávaného přípravku.

Studie SCALE Obesity and Prediabetes hodnotila pokles tělesné hmotnosti po 56 týdnech léčby u pacientů s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) nebo nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m²), dyslipidémií a/nebo hypertenzí, ale bez DM2. Všichni probandi podstoupili screening pro zjištění prediabetického stavu (33). Pacienti s prediabetem byli sledováni dále až 160 týdnů. Po obou léčebných periodách následovalo 12týdenní observační pokračovací období s vysazením léku/placeba. V 56. týdnu se u pacientů léčených liraglutidem v dávce 3,0 mg ukázal průměrný pokles tělesné hmotnosti o 8,4 kg, což odpovídá 8,0 % výchozí hodnoty, ve srovnání s 2,8 kg (2,6 %) ve skupině s placebem. Pacienti, kteří studii dokončili, měli úbytek hmotnosti ještě větší – 9,6 kg (9,2 %) při léčbě liraglutidem oproti 3,7 kg (3,5 %) při užívání placeba. Pacienti s prediabetem, kteří pokračovali v léčbě (celkem 3 roky), dosáhli úbytku tělesné hmotnosti o 7,1 %, zatímco ve skupině s placebem o 2,7 % (p < 0,0001). Během 56 týdnů léčby dosáhla remise prediabetu většina pacientů (69,2 vs. 32,7 %; p = 0,0001). Ve 160. týdnu léčby byl DM2 diagnostikován u 3 % probandů léčených liraglutidem a u 11 % těch, jimž bylo podáváno placebo. Odhadovaný čas do nástupu DM2 byl u nemocných léčených liraglutidem v dávce 3,0 mg 2,7× delší. Liraglutid po 3 letech léčby tedy snížil riziko rozvoje DM2 u prediabetiků v porovnání s efektem placeba téměř o 80 % (35).

Studie SCALE Diabetes trvající 56 týdnů byla navržena k hodnocení schopnosti liraglutidu v dávce 3,0 mg snížit tělesnou hmotnost pacientů s nedostatečně kontrolovaným DM2, obezitou či nadváhou (36). Studie randomizovala pacienty (v poměru 2 : 1 : 1) k léčbě liraglutidem v dávce 3,0 mg (n = 423) nebo 1,8 mg (n = 211) nebo k podávání placeba (n = 212). Pokles tělesné hmotnosti po 56 týdnech činil 6,0 % při léčbě liraglutidem 3,0 mg a 2,0 % při užívání placeba. Ve vztahu ke kompenzaci diabetu se po 56 týdnech léčby hodnota HbA_1c snížila v průměru o 13 mmol/mol u pacientů randomizovaných k léčbě liraglutidem v dávce 3,0 mg vs. 4 mmol/mol ve skupině s placebem (p < 0,0001).

Ve studii SCALE Maintenance byla zkoumána schopnost liraglutidu v dávce 3,0 mg zvýšit úbytek tělesné hmotnosti, který byl dosažen během 12 týdnů léčby velmi přísnou nízkokalorickou dietou (VLCD) a pravidelnou fyzickou aktivitou u pacientů bez DM2 s nadváhou (BMI > 27 kg/m² a komorbidity) nebo obezitou (37). Pacienti během této první fáze průměrně zredukovali 6 % tělesné hmotnosti. V léčebné následující fázi byli randomizováni do skupin užívajících buď liraglutid, nebo placebo. Po 56 týdnech léčby liraglutidem bylo ve srovnání s výchozí hodnotou dosaženo dalšího úbytku tělesné hmotnosti o 6,2 %, zatímco o 0,2 % ve skupině s placebem (p < 0,0001). Za celkové období (14 týdnů VLCD + 56 týdnů léčby liraglutidem v dávce 3 mg) dosáhl hmotnostní pokles pacientů 12,2 % výchozí tělesné hmotnosti.

Čtvrtá studie SCALE Sleep Apnoea byla navržena ke zhodnocení vlivu léčby liraglutidem v dávce 3,0 mg na zlepšení parametrů, které se vztahují ke spánku a tělesné hmotnosti obézních pacientů se syndromem obstrukční spánkové apnoe (OSAS) středního nebo závažného stupně, kteří nejsou schopni používat přístroj s kontinuálním přetlakem (CPAP), popř. jej netolerují (32). Závažnost OSAS byla určena podle indexu apnoe/hyperpnoe (AHI) (38). Po 32 týdnech bylo při léčbě liraglutidem v dávce 3,0 mg dosaženo významného snížení hodnoty AHI ve srovnání s placebem (12,2 vs. 6,1 příhody/hod.; p = 0,015). Podobně vyšší podíl pacientů vyřešil svoji respirační poruchu dosažením hodnoty AHI < 5 příhod/hod. (5,4 % při léčbě liraglutidem vs. 1,2 % při užívání placeba) a rovněž vyšší podíl (26,2 vs. 19,3 % s placebem) dosáhl snížení hodnoty AHI pod 15 příhod za hodinu. Tím se tito nemocní klasifikovali jako skupina s mírným syndromem OSA, které bylo umožněno nepoužívat přístroj CPAP. Co se týče tělesné hmotnosti, léčba liraglutidem v dávce 3,0 mg způsobila pokles o 5,7 %, což bylo významně více než ve skupině s placebem (1,6 %; p < 0,0001).

Efekt na další kardiometabolické parametry

Kardiovaskulární bezpečnost liraglutidu je popsána ve studii LEADER. Délka expozice byla mezi 3,5 a 5 lety. Liraglutid v dávce 1,8 mg pacientům s DM2 ve vysokém KV riziku nebo již s anamnézou KV příhody oproti placebu významně snížil výskyt závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE, kompozit smrti z KV příčin, nefatálního IM a nefatálních CMP) o 13 %. Samotné riziko úmrtí z KV příčin bylo sníženo až o 22 % (39), významně byla snížena i celková mortalita (o 15 %). K podobným závěrům, tedy že léčba liraglutidem v dávce 3 mg je bezpečná, dospěla také metaanalýza dat SCALE. Na základě silných důkazů o kardioprotektivitě ve studii LEADER jsou analoga GLP-1R s prokázanou kardioprotektivitou včetně liraglutidu lékem 2. volby (po metforminu) v nových doporučeních ADA/EASD pro pacienty s DM2 s převažujícím aterosklerotickým KVO a také u pacientů s DM2 a obezitou, kde zároveň přispívají k redukci tělesné hmotnosti (35). Léčba liraglutidem v dávce 3,0 mg byla rovněž doprovázena zvýšením tepové frekvence o 2–3 tepy/min., aniž by byl zaznamenán vyšší výskyt kardiovaskulárních příhod (37). Tento účinek nezávisel na dávce a tepová frekvence se normalizovala po ukončení léčby.

Zároveň bylo zjištěno, že došlo ke zlepšení některých parametrů nad úroveň, kterou lze očekávat při poklesu hmotnosti. Liraglutid tak ovlivňuje některé KV parametry přímo, tedy i nezávisle na poklesu hmotnosti. Jedná se zejména o krevní tlak, glykovaný hemoglobin, glykémii nalačno, hladinu LDL či celkového cholesterolu (40).

Léčba liraglutidem v dávce 3,0 mg vedla ke zlepšení kvality života v následujících parametrech: fyzická kondice, sebeúcta, sexuální život, obecná úzkost v práci. Stejně tak vedla ke zlepšení hodnot sTK a dTK či lipidového profilu (významné snížení hladin celkového a LDL-c i triglyceridů společně se zvýšením hladin HDL-c). Snížily se rovněž hladiny C-reaktivního proteinu a zvýšily se hladiny adiponektinu (34, 36, 37, 41, 42).

Dávkování, kontraindikace a nežádoucí účinky

Liraglutid pro léčbu obezity v dávce 3 mg je u nás dostupný pod obchodním názvem Saxenda. Počáteční dávka je 0,6 mg 1× denně a postupně se navyšuje o 0,6 mg v nejméně týdenních intervalech (0,6 mg – 1,2 mg – 1,8 mg – 2,4 mg – 3,0 mg), aby se zlepšila gastrointestinální snášenlivost. Liraglutid se podává 1× denně kdykoliv v průběhu dne, nezávisle na jídle, ideálně ve stejnou dobu. Aplikuje se injekčně do podkoží břicha, stehna nebo horní části paže. Maximální denní dávka liraglutidu je 3,0 mg.

Co se týká bezpečnosti a tolerance, vyšší podíl pacientů léčených liraglutidem v dávce 3,0 mg udával nežádoucí příznaky ve srovnání s placebem (91,6 vs. 83,6 %). Bezpečnostní profil liraglutidu v dávce 3,0 mg byl shodný s účinky liraglutidu v dávce 1,8 mg, který je užíván v léčbě DM2, a byl podobný jak při užívání po dobu 56 týdnů, tak i dlouhodobém. Celkově nejčastěji byly zaznamenány gastrointestinální nežádoucí účinky (nauzea, zvracení, průjem, zácpa). Incidence nevolnosti dosáhla svého maxima v období zvyšování dávky a byla vyšší při vyšších dávkách (34, 36, 37). Ve 12. týdnu dosáhla incidence nevolnosti při léčbě liraglutidem v dávce 3,0 mg kolem 10 %. Nevolnost byla přechodná, mírné (73 %) nebo střední (24 %) závažnosti. Reakce se obvykle objevily během prvních týdnů léčby a zeslábly během několika dnů nebo týdnů pokračující léčby. Pouze 3 % pacientů ukončila studii z důvodu nevolnosti.

Analoga GLP-1R účinkují v závislosti na glukóze, takže spontánně uváděná četnost hypoglykémie u pacientů bez DM2 užívajících liraglutid byla nízká, přičemž nebyla hlášena závažná hypoglykémie (34). Ve studii SCALE Diabetes měli pacienti léčení liraglutidem vyšší výskyt hypoglykémie než rameno užívající placebo, zejména u skupiny, které byla zároveň podávána sulfonylurea (36). Při zahájení podávání liraglutidu má být zváženo snížení dávky derivátů sulfonylurey či inzulinu, aby se snížilo riziko hypoglykémie.

Během programu SCALE bylo pozorováno nepatrné zvýšení hladin amylázy a lipázy v séru, přičemž nedošlo k překročení průměrné horní hranice normálních hodnot a po ukončení léčby se koncentrace normalizovaly (34, 35, 42). Během studie SCALE Obesity and Prediabetes byla četnost výskytu biliární litiázy vyšší ve skupině s liraglutidem v dávce 3,0 mg než s placebem (2,5/100 vs. 1,0/100 pacientoroků léčby), přičemž nebyly zaznamenány rozdíly v četnosti hepatobiliárních příhod během studií SCALE Diabetes, Maintenance a Sleep Apnoea (34, 36, 37, 42).

Liraglutid vykazuje velmi dobrý bezpečnostní profil s minimem kontraindikací. Jeho podávání není doporučeno pacientům s pankreatitidou nebo cholecystitidou či jejich anamnézou, mnohočetnou endokrinní neoplazií a osobám s anamnézou medulárního karcinomu štítné žlázy. Opatrnost při podávání se doporučuje i při pokročilém onemocnění ledvin nebo jater a u pacientů s cholelitiázou a gastroparézou.

Semaglutid

Do léčby obezity je postupně v řadě zemí světa zaváděn další agonista GLP-1R semaglutid, který je podáván předplněným perem v subkutánní injekci s aplikací 1× týdně. Podobně jako liraglutid byl primárně testován v léčbě DM2, kde jeho podávání v dávce 1 mg 1× týdně významně zlepšilo kompenzaci diabetu a vedlo k poklesu tělesné hmotnosti, snížení krevního tlaku, zlepšení lipidogramu (43–45) a v kardiovaskulární studii SUSTAIN-6 i ke snížení kombinovaného KV cíle (smrt z KV příčin, nefatální IM, nefatální CMP) a zpomalení progrese diabetického onemocnění ledvin (46).

Při léčbě obezity je semaglutid titrován až do dávky 2,4 mg 1× týdně. Jeho účinnost a bezpečnost v této indikaci byla testována v sérii randomizovaných studií STEP (The Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity) (46, 47). Účinnost semaglutidu byla porovnávána s efektem placeba u nemocných s nadváhou či obezitou bez diabetu (STEP 1), diabetem 2. typu (STEP 2) nebo léčených kognitivně behaviorální terapií (STEP 3), rovněž bylo sledováno dlouhodobé podávání semaglutidu u nemocných s nadváhou nebo obezitou bez diabetu po dobu 2 let (STEP 5) a porovnáváno s podáváním liraglutidu nebo placeba u nemocných s nadváhou nebo obezitou bez diabetu (STEP 8). Ve studii STEP 1 došlo k poklesu hmotnosti o 14,9 % ve srovnání se snížením o 2,4 u skupiny užívající placebo. U nemocných s DM2 ve studii STEP 2 byl pokles při podávání semaglutidu 2,4 mg 9,6 %, semaglutidu 1 mg 7,0 % a u skupiny s placebem o 3,4 %. Při 2letém podávání ve studii STEP 5 dosáhl pokles hmotnosti 15,8 % ve srovnání se snížením o 2,6 % při užívání placeba. Ve studii STEP 8 činil úbytek 15,8 % při podávání semaglutidu 2,4 mg 1× týdně, 6,4 % při léčbě liraglutidem v dávce 3 mg 1× denně a 1,9 % při podávání placeba. Ve všech studiích došlo při podávání semaglutidu také ke zmenšení obvodu pasu, poklesu sTK a zlepšení řady dalších kardiometabolických rizikových faktorů včetně hladin lipidů a koncentrace vysoce senzitivního C-reaktivního proteinu.

Nežádoucí účinky semaglutidu byly podobné jako u jiných agonistů GLP-1R – s převahou gastrointestinálních, jejichž výskyt se postupně snižoval s delším podáváním. Naopak se nezvýšil výskyt případů akutní pankreatitidy či jiných závažných nežádoucích účinků. Ve studii STEP 8 byl výskyt nežádoucích účinků obdobný jako při podávání liraglutidu v dávce 3 mg 1× denně.

ZÁVĚR

Obezita je chronické onemocnění, jehož výskyt v posledních 30 letech dosahuje rozměrů celosvětové pandemie. Z hlediska jednotlivce zhoršuje kvalitu života a pracovní výkonnost. Zmnožení tuku v organismu nad optimální mez a jeho zánětlivá změna spojená s dysfunkcí tukové tkáně je podkladem pro rozvoj komplikací obezity, zejména kardiometabolických, které jsou-li neléčené, významně zkracují život. V současné době je již řada léčebných postupů, které prognózu a kvalitu života nemocných s obezitou výrazně zlepšují, od režimových opatření přes farmakoterapii až k bariatricko-metabolické chirurgii.

Po dlouhé době jsou k dispozici 4 antiobezitika s různými mechanismy účinku a klinickému využité se blíží také páté, dosud nejúčinnější antiobezitikum semaglutid s podáváním 1× týdně subkutánní injekcí. Další nové léky budou pravděpodobně přibývat. Je tedy více než důležité vědět, jakou účinnost tyto léky mají, jaké mají nežádoucí účinky a podle jakých kritérií zvolit vhodný lék pro konkrétního pacienta.

Základním omezením pro použití léků v léčení obezity je zcela chybějící úhrada z veřejného zdravotního pojištění, což zásadně snižuje jejich dostupnost pro potřebné nemocné. Na úhradu antiobezitik nelze nadále pohlížet jako na ekonomicky neúnosné náklady. Jejich alespoň částečné hrazení ze zdravotního pojištění u dobře motivovaných pacientů s vyšším stupněm obezity a přítomností závažných komorbidit, kteří prokázali spolupráci (compliance) v režimových opatřeních a dietě, považujeme za součást efektivního využívání zdrojů, a to zejména z pohledu předcházení vzniku a rozvoje DM2, kardiovaskulárních komplikací, některých nádorových onemocnění, ventilační nedostatečnosti, přetížení pohybového aparátu, psychosociálních stigmatizací, pracovní neschopnosti a snížené kvality života.

Poděkování

Podpořeno projektem Národní institut pro výzkum metabolických a kardiovaskulárních onemocnění (Program EXCELES, číslo projektu: LX22NPO5104) – Financováno Evropskou unií – Next Generation EU.

Poznámka

Tato práce aktualizuje publikaci Fried M, Müllerová D, Haluzík M a kol. Společné stanovisko odborných společností k farmakologické léčbě obezity. Gastroenterologie a hepatologie 2020; 74(6): 499–512.

Seznam použitých zkratek

AHI               index apnoe/hypopnoe

CNS              centrální nervový systém

COR              Contrave Obesity Research

CPAP             trvalý pozitivní přetlak

ČOS               Česká obezitologická společnost ČLS JEP

DM2                diabetes mellitus 2. typu

EASO             Evropská asociace pro studium obezity

FDA                Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (USA)

OSAS             syndrom obstrukční spánkové apnoe

POMC/CART proopiomelanokortinem regulovaná transkripce kokainu a amfetaminu

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc.

Centrum diabetologie IKEM

Vídeňská 1958, 140 21  Praha 4

Tel.: 236 054 108

e-mail: halm@ikem.cz