Serendipita v medicíně

Když jsem v letech 1968 a 1969 pracoval intermitentně na oddělení experimentální fyziologie a výživy univerzity v anglickém Leedsu, tamní šéf prof. A. D. Care a jeho tým se zabývali metabolismem vápníku, fosforu a magnezia a jejich hormonálními regulacemi. Když prováděli pokusy s kalcitoninem, hormonem, který byl objeven tehdy před 6 lety, profesor Care si náhodně všiml funkčních vazeb tohoto hormonu s hormony trávicího ústrojí. Ve své habilitační práci označil svůj náhodný nález jako „serendipity“. Toto označení převzal z perské povídky anglického spisovatele Horace Walpolea „Tři princové ze Serendipu“. Serendip bylo dávné označení Srí Lanky. Při svých cestách tito tři princové cestovali po ostrově a činili náhodné objevy a nalézali věci, které vůbec nehledali. Tak jsem se s tím pojmem poprvé setkal.

Ve vědeckém světě se popisuje řada objevů, které vznikly náhodně při pokusech, jejichž cíl byl úplně jiný.

Je jistě zbytečné zdůrazňovat, že náhoda v životě může hrát rozhodující úlohu a určit další běh osudu. Ve vědě i v medicíně se ovšem objev „šťastnou náhodou“ může většinou vyskytnout pouze, je-li badatel dostatečně moudrý, prozíravý, všímavý a schopen pochopit souvislosti dějů. Goethe řekl, že vidíme pouze to, co známe, a Winston Churchill poznamenal, že lidé často zakopnou o pravdu a upadnou, ale zvednou se a pokračují, jako by se nic nestalo. Ostatně to platí do jisté míry i pro lidské štěstí. Schopnost vidět a poznat je podmíněna třemi „sudičkami“: První je určitá genetická vloha pro intuici, instinkt, schopnost imaginace, tedy vidět, resp. tušit i to, pro co nemáme jasné důkazy. Druhou je vzdělání, zkušenost, ale i píle, pracovitost, kreativita a třetí jsou vhodné zevní, okolní podmínky. První ovlivnit nemůžeme (vybrat si rodiče nelze), dvě další částečně ovlivnitelné námi jsou (1, 2). V medicíně sehrává serendipita, náhodný objev, významnou roli a v lékařské literatuře se nezřídka poukazuje na objevy, které vznikly „šťastnou náhodou“ a některé z nich přešly i do obecného povědomí. Nedávno V. Vonka (3) poukazuje na serendipitu v knize E. Norrbyho ve 2. kapitole nazvané „Věda a náhoda“ (4). Serendipitě v medicíně se věnuje i M. A. Meyers (5).

Z velkých objevů, které vynikly šťastnou náhodou, uvedu několik z nejznámějších. Teprve za 200 let poté, co van Leeuwenhoek sestrojil první mikroskop (mimochodem rovněž více méně náhodně), byl započat boj s mikroby. Na schůzi francouzské Académie de médecine, jíž byl členem, přednesl Louis Pasteur svoji teorii o infekci způsobené mikroby. Pasteur, tehdy 32letý profesor a děkan fakulty v Lille, pronesl v roce 1854 ve svém inauguračním projevu na fakultě ono známé rčení: „Náhoda přeje jen připravenému mozku“. Jako by tím předvídal vlastní zkušenost při objevu vakcíny proti slepičímu moru, který tehdy zužoval francouzské farmáře. Kdykoliv vstříkl kulturu mikrobů zdravým kuřatům, zahynula do 24 hodin. Jednoho dne v roce 1879, když se vrátil do laboratoře z tříměsíční letní dovolené ke svým pokusům, použil mikrobiální kultury, kterou připravil ještě před dovolenou. Jaké bylo jeho překvapení, když tuto kulturu vstříkl kuřatům – a nic se nestalo. Kuřata žila dál. Zkusil pak naočkovaným kuřatům vstříknout virulentní čerstvou kulturu a zjistil, že ani tato kuřata nezahynula. Uvědomil si, že kuřata, která infikoval kulturou časem oslabenou, je imunizovala vůči virulentním kmenům. Byl to tedy klasický příklad serendipity. Za 2 roky nato vyrobil vakcínu proti dalším závažným chorobám – antraxu a vzteklině.

Řada „náhodných objevů“ přispěla k identifikaci mikroba způsobujícího metlu lidstva – tuberkulózu. Objev je spojen se jménem Roberta Kocha, lékaře v malém městě na německo-polském pohraničí. Kochovým koníčkem byla mikrobiologie. Poté, co mu manželka dala k narozeninám mikroskop, mohl blíže nahlédnout do tajemného světa mikrobů. Zprvu měl problém rozlišit různé kmeny mikrobů. Náhoda tomu přála, že na zapomenutém kousku bramboru našel izolované skvrny-kolonie jednotlivých druhů mikrobů. K dokonalejšímu rozlišení pak přispěl Richard Julius Petri, Kochův kolega, který vytvořil ploché misky (nesoucí pak jeho jméno), v nichž rostly různé čisté kultury. Zájem Kochův se soustředil na původce tuberkulózy, která po staletí byla a dosud je příčinou smrti milionů lidí na světě. Bacily se však daly těžko identifikovat, protože nebyly k dispozici vhodné barvící metody k jejich dokonalému zobrazení. Koch se náhodně seznámil s metodou mladého lékaře Paula Ehrlicha, který se zabýval i chemií a který barvil tkáně metylenovou modří. Pomocí tohoto barviva byly Kochem zobrazeny bacily v tkáních postižených tuberkulózou. O objevu Mycobacterium tuberculosis referoval na schůzi berlínské fyziologické společnosti v roce 1882. V roce 1905 byl za tento objev oceněn Nobelovou cenou.

Ehrlich nebyl s kvalitou barvení spokojen a hledal dlouho způsoby jak bacily zobrazit lépe. Opět přispěla šťastná náhoda. Jednoho večera položil obarvené preparáty na vychladlá kamna, aby přes noc vyschly. Ráno, ještě když Ehrlich spal, zatopil domovník v těchto kamnech, aniž si všiml preparátů. Když Ehrlich přišel do laboratoře, zhrozil se. Nicméně podíval se na preparáty pod mikroskopem a „Eureka!“ – tuberkulózní bacily zářily barvou. Náhodné zahřátí totiž fixovalo barvivo v obalu bakterií. S určitou modifikací se pak metoda ujala v praxi.

Paul Ehrlich byl žid, a to zřejmě bránilo, aby byl přijat do státních výzkumných institucí tehdejšího Německa. Koch se mu snažil pomoci, avšak nemohl mu v Ústavu pro infekční choroby, jehož byl ředitelem, nabídnout více než neplacené místo. Ehrlich tam pak spolu s dalšími vyvinul vakcínu proti záškrtu. Svoje zkušenosti poté využil ve formulaci teorie o interakci antigen-protilátka, za což byl v roce 1908 odměněn Nobelovou cenou (spolu s Iljou Mečnikovem z Pasteurova ústavu v Paříži).

Začátkem 20. století obrátil Ehrlich pozornost na syfilis, onemocnění, kterým trpělo snad 15 % dospělé populace velkých evropských měst. V té době již bylo známo, že onemocnění je sexuálně přenosné a že původem je mikrob označený jako Treponema pallidum. Ehrlich věděl o práci Harolda Thomase z Liverpool School of Tropical Medicine, který studoval užití arzenu v léčbě spavé nemoci trypanosomiázy. Trypanosomy byly mylně považovány za příbuzné spirochetám. Ehrlich se sám i se svými spolupracovníky (např. bakteriologem Hatou z Tokya) začal zabývat myšlenkou, že nějaká forma sloučeniny obsahující arzen, by mohla léčit syfilis. Zkoušeli různé sloučeniny, ale bez efektu. Na sloučeninu ve zkumavce, nesoucí pořadové číslo 606, zapomněli. Ležela téměř 2 roky nedotknutá. Když pak ale její obsah vstříkli králíkovi nakaženému spirochetami – „hle!“. Látka zbavila zvíře spirochet a kožní vředy se zahojily. Tak vznikl lék Salvarsan (genericky arsfenamin) „magická střela“. Průvodní článek o této látce vyšel New England Journal of Medicine 9. března 1911. Obsahoval i zprávu kapitána Harolda Jonese o 20 vojácích, kteří onemocněli syfilidou a byli léčeni ve Walter Reed General Hospital. Ehrlich tak zahájil éru chemoterapie (6) (pozdější Neosalvarsan licencováný firmou Hoechst). Do doby, kdy o 20 let později byl objeven penicilin, to byl nejúčinnější lék této těžké a rozšířené nemoci.

Po nástupu nacistů v Německu v roce 1933 byla všechna Ehrlichova díla zkonfiskována a spálena. V roce 1938 se vdova po Ehrlichovi s rodinou odstěhovala do USA.

Podobné špatné zkušenosti s nacismem měl i jiný německý vědec Bernard Domagk, který pracoval v koncernu IG Farben a který vyvinul barvivo látek tak účinné, že látky nebledly ani při praní ani vlivem světla. Tato odolnost byla způsobena tím, že barvivo se navázalo pevně na bílkoviny vlny či hedvábí. Domagka napadlo, že této vazby na bílkovinu by bylo možné využít i v bakteriologii, tedy navázat podobné barvivo na bílkoviny bakteriální buňky. V roce 1932 pracoval s novým azo-barvivem, s dvojitou dusíkatou vazbou a připojenou sulfonamidovou skupinou. Toto barvivo cihlové červeně bylo používáno k barvení kůže a na trhu se prodávalo pod názvem Prontosil rubrum. Domagk se už delší dobu zabýval bakteriologií a svoji pozornost soustředil zejména na streptokoky, které působily v té době vážná onemocnění ohrožující život. Domagk použil Prontosil na myších, které infikoval streptokoky, a užasl. Myši infekci snadno přežívaly. Firma IG Farben Domagkův vynález hned patentovala jako Prontosil. Prvním pacientem léčeným Prontosilem bylo desetiměsíční dítě se stafylokokovou sepsí, považovanou za smrtelné onemocnění. Léčba byla do jisté míry hazardní. Kdyby dítě zemřelo, nebylo by jasné, co způsobilo smrt, zda lék či nemoc. Dítě naštěstí přežilo, i když kůže zůstala rudá (díky barvicímu účinku Prontosilu). Shodou okolností za nějaký čas byl Domagk nucen použít Prontosil při léčbě závažné streptokokové sepse u své vlastní dcery Hildegardy, u níž došlo po píchnutí jehlou do ruky ke streptokokové otravě krve. Situace byla tak vážná, že chirurgové doporučovali dokonce amputaci paže. Domagk to odmítl a rozhodl se léčit dceru Prontosilem. Za 2 dny byla dcera bez teploty a po opakovaném podání léku se plně zotavila, ovšem za cenu trvalého rudého zbarvení kůže (zrudnutí ale nenastalo u všech léčených pacientů). Později se ukázalo, že účinnou antimikrobiální látkou Prontosilu je sulfanilamidová skupina. Je zajímavé, že sulfanilamid byl syntetizován již v roce 1908 (tedy téměř 30 let před tím, než Domagk publikoval svoji práci), jenže nikdo za celou tu dobu nezkusil sulfonamid jako antimikrobiální agens. Přišli na to až francouzští vědci J. Tréfonuël a jeho manželka Thérèse spolu s F. Nitim a D. Bovetem, a to opět čirou náhodou. U osmi skupin myší, infikovaných streptokokem, zkoušeli léčebný účinek různých chemických barviv. Měli však k dispozici jen sedm druhů. Pro osmou skupinu použili bezbarvou tekutinu, která ležela v zaprášené zapomenuté láhvi. Ukázalo se, že touto látkou je sulfonilamid. Jedině tato látka byla účinná u infikovaných myší. Francouzi pak trvali na tom, že původní Prontosil nelze patentovat jako lék, nýbrž jen jako barvivo. Pochopitelně po sulfonamidu nedocházelo ke zčervenání kůže. V roce 1939 obdržel Domagk Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu. Nacisté Domagka zatkli a přinutili ho, aby napsal dopis, že cenu odmítá. Po druhém zatčení byl pak trvale sledován. Cenu dostal až po válce v roce 1947, avšak bez finanční odměny, která byla předtím již rozdělena mezi předchozí nobelisty. Mezitím byla opět náhodou nalezena jiná zaprášená láhev v laboratoři, obsahující amidopyrin, z něhož byl potom syntetizován sulfapyridin – ještě mnohem účinnější a se širším spektrem účinku než předchozí sulfonamid. V té době byly už ovšem tyto látky překonány objevem antibiotik.

Jméno Alexandra Fleminga jako objevitele penicilinu je obecně známé. Cesta k objevu však nebyla přímočará. Fleming se narodil v roce 1881 ve farmářské rodině v jihozápadním Skotsku. Byl menší postavy, povahově klidný, spíše introvert. Jeden jeho kolega říkal, že hovořit s ním bylo jako hrát tenis s někým, kdo, když přijme servis, strčí míček do kapsy.

Za 1. světové války byl Fleming svědkem četných zranění vojáků, kteří umírali na plynatou sněť nebo tetanus. Uvádí se, že asi u poloviny z 10 milionů padlých vojáků v 1. světové válce byla příčinou smrti infekce. Útrapy vojáků hluboce zasáhly citlivého Fleminga a v roce 1918 se tehdy 33letý lékař rozhodl, jak psal, že „objeví něco, co zabije mikroby“.

První objev nastal brzy – v listopadu roku 1921. Silně nachlazenému Flemingovi ukáplo z nosu přímo do Petriho misku s kulturou bakterií a Fleming si všiml, že kapka z jeho nosu rozpustila kolonii mikrobů. Tak objevil tzv. lyzozym (enzym působící lýzu) přirozeně se vyskytující v sekretu z nosu, v slzách a ve slinách. Našel lyzozymy i v různých živočišných a rostlinných tkáních, v krvi, mléku, vaječném bílku. Považoval logicky lyzozymy za část přirozené obrany organismu. Bohužel však působily jen na neškodné bakterie, nikoliv na bakterie patogenní. Nicméně tento „malý objev“ jako by byl předzvěstí jednoho z největších objevů 20. století. Ten se ale uskutečnil až po dlouhém čase. V červenci 1928 odjel Fleming na jednoměsíční dovolenou. Když se vrátil začátkem září do laboratoře, zjistil, že v jedné Petriho misce, v níž rostla kolonie stafylokoků, se objevila plíseň, která evidentně zahubila bakterie. Další náhodou bylo, že ona plíseň bylo Penicillinum notatum, kterou pěstovali mykologové v nižším patře téže budovy a tento druh plísně studovali. Plísně se zřejmě vzduchem v chodbách dostaly až do Petriho misky dr. Fleminga, který si všiml, že plíseň zahubila bakterie podobně jako kdysi kapka z jeho nosu. Jak se později zjistilo z meteorologických záznamů, byly v té době meteorologické podmínky právě vhodné pro růst plísně i pro účinek na bakterie. Fleming si všiml, že bakterie jsou zničené v cirkulární zóně kolem plísně. Svým nálezem se pochlubil kolegům, kteří však tomu nepřikládali valný význam. Fleming se ale nevzdal. Zjistil, že extrakt ze žlutavé zóny kolem plísně také okamžitě ničí bakterie. Baktericidní účinek měla i značná ředění extraktu (až 1 : 800) a účinek se týkal řady patogenních bakterií (streptokoků, pneumokoků, gonokoků, bacilu difterie a jiných gram-pozitivních bakterií), nikoli gram-negativních bakterií (např. původce cholery či dýmějového moru). Čas k praktickému léčebnému využití však stále ještě nenazrál. Fleming totiž zjistil, že účinnost extraktu je pouze dočasná a během několika týdnů mizí. Dalším důvodem pochyb bylo zjištění, že když dal penicilinový extrakt do zkumavky s krví, zdálo se, že účinek mizí, a tedy, že po aplikaci do krve by byl efekt nulový. Fleming ani tentokrát neuspěl před vědeckou komunitou. Ač zklamán nezájmem se Fleming po dalších 10 let stále neúnavně zabýval vztahem mezi plísní a bakteriemi. Flemingovy nálezy podnítily skupinu mladých výzkumníků – 37letého Howarda Floreyho, fyziologa, Ernsta Chaina, 29letého židovského uprchlíka z nacistického Německa a chemika Normana Heatleho – k dalším pokusům, purifikacím a biologickému účinku na myších, které vedly k „zázračnému“ objevu právě na začátku 2. světové války. V památný den 25. května 1940 zjistili poprvé, že penicilin zachránil život myším nakaženým streptokoky. V srpnu 1940 publikovali Flory a Chain práci v Lancetu pod názvem „Penicilin as a chemotherapeutic agent“. Celý článek měl pouze dvě stránky, ale oznámil světu kolosální objev 20. století, podobně jako další článek v Lancetu v roce 1941 pod názvem „Further observations on penicilin“, kde byly popsány první úžasné úspěchy na lidech (zejména u dětí). Po napadení Velké Británie Německem bylo zřejmé, že penicilinu bude zapotřebí velké množství, a Flory se rozhodl požádat o pomoc ve výrobě USA. Tam spolu s Heatlem předali zmrzlou plíseň do laboratoří v Peorii ve státě Illionis, kde byly podmínky k masové výrobě léku. Po vstupu USA do války v prosinci 1941 bylo nařízeno vojenským velitelstvím, aby zajistila dodávku vhodné půdy z různých konců světa v naději, že se najdou houby tvořící penicilin. Co nestačila udělat armáda, vykonala jakási Mary Huntová, pomocnice v laboratořích v Peorii, která přinesla z trhu nažloutlou plíseň, které si všimla na hnijícím žlutém melounu. Ukázalo se, že plíseň je Penicillinum chrysogenum, která produkovala 3000krát více penicilinu než původní Flemingova plíseň. Tento náhodný nález umožnil komerční produkci penicilinu (a také pokřtil doživotně objevitelku jako „Plísňová Mary“). Rozmach výroby penicilinu byl po prvních úspěších obrovský. V době invaze do Normandie v červnu 1944 vyráběly firmy Merck, Squibb a zejména Pfizer 130 miliard jednotek penicilinu za měsíc, což stačilo k léčbě 40 000 zraněných vojáků.

Dr. Moris, bývalý plukovník Royal Army Medical Corps, léčil penicilínem dva asi vůbec první vojáky se sepsí. První byl hospitalizován v roce 1943 v British General Hospital v Bangalore v Jižní Indii, druhý v Dacce. Oba zachránil penicilin získaný v obou případech po nepředstavitelných válečných komplikacích (7). Předpokládaný komerční úspěch nového léku pak vedl ke sporům, zda patentovat či nepatentovat penicilin. Britský Medical Research Council a Royal Society of Medicine byly proti patentování, které považovaly za neetické. Americké firmy měly opačný názor. Nicméně Britové museli nakonec finančně přispět Američanům za pomoc při výrobě penicilinu. Penicilin byl až do března 1945 považován jako vojenské tajemství spojenců. Tak tedy začala éra antibiotik jako chemických látek, tvořených různými druhy mikroorganismů (bakteriemi, houbami, aktinomycety), které brání růstu různých mikroorganismů, případně je ničí.

Fleming, Flory a Chain se po skončení války podělili o Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu. Všem včetně N. Heatleho se pak dostalo mnoha poct. Nejvíce asi Flemingovi, který vůbec jako první objevil lyzozymy v kapce ze svého nosu a pak v plísni Penicillinum. Fleming sice opustil stopu, kterou pak šli jiní k objevu penicilinu jako léku, ale zůstal pro světové veřejné mínění symbolem objevu penicilinu. Macfarlane, který napsal životopis Fleminga a Floryeho, charakterizoval podíl na objevu obou takto: „Fleming našel zlatou žílu, ukázal ji jiným a sám se dal jinou cestou. Flory se vrátil k oné žíle a nalezl zlatý důl“.

V září 1945 byl Fleming přijat do prestižní francouzské Académie Nationale de Médecine a ve své inaugurační přednášce zdůraznil význam „náhody, osudu, štěstí, či jak to chcete nazvat“ při vědeckých objevech. Zbytek svého života trávil pak sbíráním poct, cen, medailí, dekorací, stal se čestným členem 89 vědeckých společností. Zemřel na infarkt v roce 1955. Je pohřben v kryptě katedrály St. Paul v Londýně vedle jiných slavných mužů.

Počáteční historie antibiotik je spojena také se jménem Selmana Waksmana. Původem ruský žid Waksman emigroval z Ukrajiny v roce 1910. Na Kalifornské univerzitě v Berkeley získal v roce 1918 titul PhD. v biochemii. Soustředil se hlavně na analýzu půdy, humusu, bahna a písku. Již v roce 1923 pozoroval, že určité aktinomycety tvoří látky toxické pro bakterie. V roce 1935 si Waksmanův žák všiml, že tuberkulózní bacily nerostou v přítomnosti půdních organismů. Waksman nevěnoval nálezu zvýšenou pozornost, a to ani při podobném zjištění jeho přítele Beaudetta ani později v roce 1942 na upozornění svého syna. Jeho zájem se stále soustředil hlavně na klasifikaci půdních mikrobů. Registroval jich asi 10 000. Konečně přece jen z několika z nich izoloval dvě různá antibiotika, a to aktinomycin a streptotricin. Ta však byla pro svoji toxicitu klinicky nepoužitelná. Mezi Waksmanovými studenty byl i 23letý Albert Schatz, který v roce 1943 izoloval z aktinomycet (Streptomyces griseus), látku, která byla účinná na gram-negativní bakterie (rezistentní na penicilin), které působily např. tyfus, bacilární dyzenterii, dýmějový mor, brucelózu a tularémii. Látku nazval streptomycin a prokázal, že zabíjí i bacily působící tuberkulózu. V roce 1947 po mnoha letech byl streptomycin povolen k léčbě tuberkulózy. Přestože Schatz měl nesporně největší zásluhu na objevu tohoto zázračného léku tak obávané a rozšířené tuberkulózy, slávu na sebe strhnul Waksman. V následujících letech pak byly izolovány kmeny, z nichž se získala další antibiotika (chloramfenikol, tetracyklin, aureomycin, vankomycin aj.). Mezi Waksmanem a Schatzem pak nastal široce publikovaný spor o výši podílu z komerčního zisku. Spor byl ukončen až v roce 1950 s tím, že Schatz byl odměněn 125 000 USD, ale pro svoji neústupnost vůči svému šéfovi měl zavřené dveře i do jiných laboratoří, kde chtěl pokračovat ve svých výzkumech. V roce 1952 získal Nobelovu cenu pouze Waksman. Shodou okolností, právě v roce 1952 byl objeven izoniazid (INH), který byl výrazně účinnější než streptomycin.

Za zmínku stojí, že v roce 1978 se v laboratořích firmy Sandoz zkoušela houba rostoucí v Norsku na antibiotickou aktivitu. Ta sice zjištěna nebyla, ale zato látka z houby měla imunosupresivní účinky. Tak jako projev serendipity byl objeven cyklosporin.

Již v roce 1961 jsem po dvouletém pobytu v etiopském Hararu uvedl na tiskové konferenci v Addis Abebě i v novinách, že je chybou, že penicilin si lze koupit v Etiopii volně bez lékařského předpisu. Jednak, že se pacienti po počátečním úspěchu nedoléčí, a jednak, že by mohla vzniknout rezistence. K nelibosti farmaceutických firem o tom vyšel i velký článek v etiopském tisku.

Bakterie, jak je dnes známo, se rychle rozmnožují a mohou mutovat s následným vznikem kmenů rezistentních na antibiotika. Toto riziko není zanedbatelné při množství předpisů na antibiotika, jež se často předepisují nesprávně.

V roce 2009 na Valném shromáždění World Medical Asociation v Delhi byl vědecký program věnován výhradně tuberkulóze rezistentní na léčbu v Indii a byl dokumentován vysoce nebezpečný trend vzestupu těchto rezistentních případů. Podle WHO bude přitom v roce 2020 asi jedna miliarda lidí nově infikována.

Začátek moderní psychotropní léčby je úzce spojen s lithiem, objevem, který rovněž vděčí serendipitě a dr. Johnu Cademu. John Cade se vrátil po tříletém válečném zajetí v Japonsku do rodné Austrálie a začal pracovat jako psychiatr zprvu v malém psychiatrickém ústavu. Přestože v ústavu nebyly možnosti výzkumu, věnoval se Cade více teoreticky manicko-depresivní nemoci (bipolární afektivní poruše). Průběh tohoto onemocnění mu připomínal psychoendokrinní změny při tyreotoxikóze (manii) a hypotyreóze (depresi). Logicky odvodil, že při manické fázi budou pacienti vylučovat v moči nějakou látku ve větším množství než ve fázi depresivní a než se vyskytuje u zdravých jedinců. Domníval se, že touto toxickou látkou je močovina. Jelikož ale nezjišťoval její zvýšenou koncentraci v moči u manických pacientů, napadlo ho, že její účinek by mohl být zvýšen kyselinou močovou. (Mne osobně tato úvaha J. Cadeho zaujala proto, že ve své kandidátské práci a v publikaci Kyselina močová, její metabolismus a patogenetický význam (Praha: SZdN 1968; Thomayerova sbírka č. 446, s. 1–93) jsem uvedl vlastní výsledky experimentální práce na hypotyreózních krysách, které měly zvýšenou koncentraci kyseliny močové v krvi.)

Při dalších pokusech se Cade snažil zjistit závislost účinku urey na koncentraci kyseliny močové. Jelikož však kyselina močová byla těžko rozpustná, použil rozpustné lithiové sole kyseliny močové. V této souvislosti je zajímavé, že sir A. B. Garrod, který se zabýval dnou (je znám jeho test s nití ponořené do zkumavky s krví, na které se vychytávají krystalky kyseliny močové), využil lithia k rozpuštění krystalků kyseliny močové. Tak se lithium dostalo poprvé do souvislosti s psychickým onemocněním. Později se totiž ukázalo, že antimanický efekt mělo samotné lithium a že urátový ion byl bez účinku. Lithium nabývalo na popularitě a byly známé a oblíbené i lithiové nápoje, ale po zprávách, že mohou mít kardiotoxické účinky, bylo od tohoto obchodu upuštěno. Jako lék bipolárně afektivních poruch však nabývalo v sedmdesátých letech 20. století na popularitě.

Leo H. Sternbach, polský imigrant, byl ředitelem oddělení lékařské chemie firmy Roche. Po odchodu z Polska těsně před okupací nacisty se rozhodl pokračovat v hledání analogů tricyklických trankvilizačních sloučenin, na nichž pracoval na univerzitě v Krakově. Připravil asi 40 nových sloučenin a hledal případné sedativní, protikřečové a svalstvo uvolňující účinky. Po 2 letech marného hledání se rozhodl vyklidit všechny vzorky z přihrádek v laboratoři. Jeho kolega ho upozornil na poslední přehlédnutou krystalickou látku a nabídl mu, že ji pošle k pokusům na zvířeti. Sternbach souhlasil s tím, že to ale bude poslední pokus celé série. Za několik dnů ho volal ředitel oddělení farmakologie firmy Roche, že zaslaná látka má u opic výrazně uklidňující účinky. Látku nazval Librium. Sternbach, pochopitelně překvapen a nadšen, si kladl otázku, v čem je tato látka odlišná od ostatních 40. Nakonec se zjistilo, že touto látkou je benzodiazepin. V roce 1959 byl v USA patentován a k použití schválen FDA již v roce 1960. Sternbach pokračoval v dalších výzkumech s cílem najít jednodušší analoga. Jedním z nich byl diazepam, pětkrát účinnější než Librium. Dostal jméno Valium a od roku 1963 se stal nejprodávanějším lékem a jakousi americkou „kulturní ikonou“. Dnes je známo asi 30 dalších druhů benzodiazepinů s účinkem proti úzkosti, ale také jako svalová relaxancia, anestetika a antiepileptika.

Potud tedy několik ukázek serendipity v medicíně a farmakologii.

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Jaroslav Blahoš, DrSc.

Česká lékařská společnost JEP

Sokolská 31, 120 26 Praha 2

e-mail: czma@cls.cz