Aktuální lékařská literatura: rešerše

Léčba statiny v předchorobí ischemické cévní mozkové příhody má pozitivní vliv na průběh nemoci

Statin Pretreatment and Microembolic Signals in Large Artery Atherosclerosis: A Systematic Review and Meta-Analysis

Safouris A, Katsanos AH, Kerasnoudis A et al.

Stroke 2018; 49(8):1992–1995. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1161/STROKEAHA.118.021542>.

Data z provedených studií naznačovala, že statinová léčba u pacientů s periferní aterosklerózou, u kterých došlo k isch­emické cévní mozkové příhodě (iCMP), je pravděpodobně spojená s nízkým rizikem rekurence iktu, což je zřejmě dáno menší incidencí mikroembolizací zjištěných transkraniálním ultrasonografickým vyšetřením.

Autoři této metaanalýzy zhodnotili dostupné studie zkoumající přítomnost mikroembolů u pacientů s proběhlou iCMP způsobenou stenózou mozkové arterie (> 50 %), přičemž všechny pacienty rozdělili do skupin dle užívání statinu v předchorobí. Celkem bylo hodnoceno 7 studií se 610 pacienty, z nichž 54 % užívalo statinovou hypolipidemickou léčbu.

Léčba statiny v předchorobí byla spojena se sníženým rizikem mikroembolizace (RR = 0,67; 95% CI 0,45–0,98), přičemž vysoká dávka statinu (40 mg rosuvastatinu či 80 mg atorvastatinu) měla intenzivnější efekt (RR = 0,23; 95% CI 0,06–0,88).

V rámci preventivní péče hypolipidemická léčba statiny u pacientů s periferní aterosklerózou snižuje nejen individuální kardiovaskulární riziko. Pokud u pacienta dojde k rozvoji iCMP, intenzivní statinová léčba v předchorobí může snížit pravděpodobnost vzniku komplikací a zlepšit prognózu nemocných – je však třeba vyčkat studií zaměřených na tuto problematiku.

Familiární hypercholesterolemie a riziko aterosklerózy periferních tepen a chronického onemocnění ledvin

Familial hypercholesterolemia and risk of peripheral arterial disease and chronic kidney disease

Emanuelsson F, Nordestgaard BG, Benn M.

J Clin Endocrinol Metab 2018; 103(12): 4491–4500. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1210/jc.2018–01058>.

Pacienti s familiární hypercholesterolemií (FH) mají prokazatelně vysoké riziko koronární aterosklerózy. Jakkoli je postižení periferních tepen aterosklerózou (Peripheral Artery Dis­ease -PAD) jistě pravděpodobné, prozatím nebylo u těchto nemocných zjišťováno, stejně jako rozvoj chronického onemocnění ledvin (Chronic kidney disease – CKD).

U pacientů s FH diagnostikovaných dle klinických kritérií (Dutch Lipid Network Criteria – DLNC) autoři této prospektivní studie zkoumali jak přítomnost vyššího rizika aterosklerotického postižení periferních tepen a renální insuficience, tak spojitost nižšího indexu kotník-paže (Ankle Brachial Index – ABI) a odhadu glomerulární filtrace (Estimated Glomerular Filtration Rate – eGFR) s vyšším rizikem infarktu myo­kardu. Nemocní s FH byli srovnáváni s běžnou populací – celkem bylo hodnoceno přes 106 tisíc osob, z nichž 7 109 splňovalo kritéria FH. Pacienti byli rozděleni do 4 skupin:

• jistá FH (DLNC skóre > 8 bodů)
• pravděpodobná FH (DLNC skóre 6–8 bodů)
• možná FH (DLCN skóre 3–5 bodů)
• nepravděpodobná FH (DLCN skóre < 3 body)

Zjištěné riziko rozvoje PAD bylo v této studii ve srovnání s běžnou populací u jedinců s možnou FH OR (95% CI) 1,84 (1,70–2,00), zatímco u pacientů s pravděpodobnou/jistou FH 1,36 (1,00–1,84). Riziko rozvoje CKD bylo u stejných skupin pacientů OR (95% CI) 1,92 (1,78–2,07) a 2,42 (1,86–3,26). Pacienti s možnou/pravděpodobnou/jistou FH a ABI ≤ 0,9 měli taktéž vyšší riziko infarktu myokardu ve srovnání se zdravými jedinci s ABI > 0,9. Toto riziko stoupá i u pacientů s možnou/pravděpodobnou/jistou FH a eGFR < 60 ml/min/1,73 m² ve srovnání se zdravými osobami a eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m². Pokud autoři vztáhli riziko rozvoje PAD a CKD k věku nemocných, kumulativní incidence pro rozvoj PAD byla u vyšetřených jedinců jednoznačně spojena s FH (častější výskyt PAD u nemocných s FH), zatímco CKD se vyskytovalo u všech osob se stejnou pravděpodobností.

Lze tedy říci, že u pacientů s FH stoupá jak riziko PAD, tak CKD (jakkoli chybí gradient při vztažení rizika k věku pacientů), a nižší ABI a eGFR jsou spojené se stoupajícím rizikem akutního infarktu myokardu i po adjustaci na další rizikové faktory. Proto by tito nemocní měli být pravidelně sledovaní a ABI a eGFR patří jistě mezi vhodné prognostické parametry k identifikaci vysoce rizikových jedinců. Jde o neinvazivní a minimálně nákladné metody široce využívané k diagnostice a sledování PAD a CKD, současně parametry zvýšeného kardiovaskulárního (KV) rizika v populaci. Pokud se jedná o pacienty s FH, rutinní měření eGFR a ABI v současnosti odbornými společnostmi doporučeno není, jakkoli by znalost těchto hodnot mohla přispět k lepší stratifikaci KV-rizika a vést u rizikových nemocných k časnější či intenzivnější léčbě. V klinické praxi bychom měli aktivně pátrat po PAD a CKD u všech pacientů s FH.

Lipoprotein(a) jako marker reziduálního rizika v predikci kardiovaskulárních příhod

Baseline and on-statin treatment lipoprotein(a) levels for prediction of cardiovascular events: individual patient-data meta-analysis of statin outcome trials

Willeit P, Ridker PM, Nestel PJ et al.

Lancet 2018; 392(10155): 1311–1320. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1016/S0140–6736(18)31652–0>.

Lipoprotein(a)/Lp(a) je nezávislý rizikový faktor (RF) kardio­vaskulárních onemocnění (KVO), jak vyplývá z velkých populačních studií. Jeho koncentrace je daná geneticky a neodpovídá nijak na léčbu statiny. Přispění hladiny Lp(a) ke stanovení individuálního KV-rizika u pacientů v sekundární prevenci či u nemocných léčených statiny dosud zkoumáno nebylo.

V této metaanalýze autoři hodnotili data 7 randomizovaných, placebem kontrolovaných studií, přičemž se zaměřili na riziko (Hazard Ratio – HR) KV-příhod (koronární příhody, revaskularizace či ikty). Téměř 30 tisíc pacientů (z nichž 28 % tvořily ženy) v průměrném věku 62 let bylo rozděleno do 3 skupin dle koncentrace Lp(a): 15 – < 30 mg/dl/30 – < 50 mg/dl/ ≥ 50 mg/dl a následně byla hodnocena závislost koncentrací tohoto lipoproteinu na incidenci KVO.

Zahájení statinové léčby bylo dle očekávání následováno poklesem hladiny LDL-C o 39 % bez významného efektu na koncentrace Lp(a). Asociace vstupních hodnot Lp(a) a hladin Lp(a) při léčbě statinem s rizikem KV-příhod byla přibližně lineární, přičemž autoři zaznamenali zvýšené riziko příhod při vstupní koncentraci Lp(a) ≥ 30 mg/dl (HR 1,11; 1,00–1,22) a ≥ 50 mg/dl u pacienta užívajícího statin (HR 1,31; 1,08–1,58). Asociace koncentrací Lp(a) s incidencí KV-příhod byla silnější, pokud nemocný již užíval hypolipidemickou léčbu statinem, především u mladších jedinců – pacienti léčeni statinem měli již oslabenou výpovědní hodnotu redukovaných hladin LDL-C, což zřejmě zapříčinilo silnější asociaci Lp(a) s jejich KV-rizikem.

Výsledky hodnocení rozsáhlého souboru pacientů ukázaly prakticky lineární závislost hladiny Lp(a) s rizikem rozvoje KVO, zejména u nemocných na statinové léčbě. Hladina Lp(a) jakožto významný rizikový faktor KVO značně přispívá k reziduálnímu riziku nemocných i po dosažení cílových hladin LDL-C a představuje tak potencionální léčebný cíl k další redukci individuálního KV-rizika našich pacientů. Bohužel mezi běžně dostupnými hypolipidemiky nemáme k dispozici lék ovlivňující Lp(a). Může nám v současné době alespoň přispět ke stratifikaci KV-rizika a hraje jistě roli v rozhodovacím procesu při indikaci léčby a zvažování její intenzity.

Souvisí dostatečný a kvalitní spánek s rozvojem subklinické aterosklerózy?

Association of Sleep Duration and Quality With Subclinical Atherosclerosis

Domínguez F, Fuster V, Fernández-Alvira JM et al

J Am Coll Cardiol 2019; 73(2):134–144. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1016/j.jacc.2018.10.060>.

Zajímavou otázkou se zabývali španělští vědci, kteří zkoumali spánek 3 974 bankéřů ve věku průměrně 45,8 (± 4,3) let, z nichž 62,6 % činili muži, s cílem zjistit, zda existuje spojitost mezi kvalitou spánku se vznikem subklinické atero­sklerózy.

Všichni účastníci studie podstoupili týdenní aktigrafické vyšetření, což je noční monitorace pohybové aktivity snímané z dolní končetiny (vyšetření používané běžně jako screeningo­vá metoda k záchytu periodických pohybů končetinami ve spánku). Pacienti byli následně rozděleni do 4 skupin podle délky spánku: méně než 6 hodin/6–7 hodin/7–8 hodin/více než 8 hodin. Účastníci studie byli také v rámci pátrání po subklinické ateroskleróze vyšetřeni pomocí CT srdce k vyloučení kalcifikací koronárních tepen a vaskulárního 3D USG karotických a femorálních arterií k posouzení aterosklerózy periferních tepen.

Poměrně překvapivým zjištěním bylo, že po adjustaci na běžné rizikové faktory (RF) kardiovaskulárních onemocnění (KVO) měli jedinci spící méně než 6 hodin denně o 27 % vyšší riziko rozvoje aterosklerózy periferních tepen ve srovnání s těmi, kteří spali v průměru 7–8 hodin denně (OR 1,27; 95% CI: 1,06–1,52; p = 0,008). Toto riziko dle zjištění autorů stoupalo také u žen spících více než 8 hodin denně. Osoby s horší kvalitou spánku (posuzováno podle počtu nočních probuzení a frekvence pohybů během spánku) měli dokonce o 34 % vyšší riziko rozvoje subklinické aterosklerózy karotických či femorálních tepen ve srovnání s klidně spícími jedinci (OR 1,34; 95% CI: 1,09–1,64; p = 0,006). Autoři také zjistili souvislost mezi konzumací alkoholu a kávy s kratším a nekvalitním spánkem. Mezi zkoumanými skupinami nebyl zjištěn rozdíl v rozsahu koronární kalcifikace.

Kratší doba spánku a jeho horší kvalita jsou tedy podle těchto výsledků spojeny s vyšším rizikem akcelerované aterosklerózy periferních tepen. Je samozřejmě otázkou, zda úprava životního stylu se změnou spánkových návyků povede také ke změně rizika rozvoje aterosklerotického postižení a tedy k poklesu rizika KVO. Určitý životní styl, spojený s vyšším příjmem alkoholu a kratší dobou spánku, je možná také provázen mnoha jinými RF – např. v oblasti psychosociální, které mohou KV-riziko také významně ovlivňovat. Faktem ovšem zůstává, že osoby s tímto životním stylem mají vyšší riziko KVO. Kvalitní spánek je krom jiného jistě spojený s adekvátní fyzickou aktivitou a určitým vyčerpáním během dne, přičemž pravidelný pohyb je známým a naprosto zásadním opatřením na poli KV-prevence. Je jistě potřeba dalších studií k potvrzení vlivu úpravy délky a kvality spánku na pokles KV-rizika, ovšem životní styl založený na pravidelné pohybové aktivitě, racionálním jídelníčku a dostatku spánku je základem prevence mnoha chorob, KVO nevyjímaje.

Genetická varianta KIF6 ovlivňuje odpověď na léčbu statiny

KIF6 gene as a pharmacogenetic marker for lipid-lowering effect in statin treatment

Ruiz-Iruela C, Padró-Miquel A, Pintó-Sala X et al.

PLoS One. 2018; 13(10): e0205430. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1371/journal.pone.0205430. eCollection 2018>.

Odpověď na hypolipidemickou léčbu statiny, tedy pokles koncentrace LDL-cholesterolu (LDL-C) a elevace HDL-cholesterolu (HDL-C) při dlouhodobé léčbě, má poměrně významnou interindividuální variabilitu. Nabízí se genetická příčina rozdílné reakce sérových lipidů na podanou léčbu, přičemž jedním ze studovaných genů je gen rs20455 KIF6, především varianta c.2155T > C, Trp719Arg, a její vliv na odpověď na hypolipidemickou léčbu.

Šlo o prospektivní, observační multicentrickou studii, do které bylo zařazeno celkem 252 pacientů v minulosti neléčených hypo­lipidemiky. Účastníci studie byli randomizováni k léčbě simvastatinem (n = 106), atorvastatinem (n = 114) nebo rosuvastatinem (n = 30), biochemicky vyšetření před zahájením terapie a po ukončení studie.

Ukázalo se, že varianta genu KIF6 c.2155T > C ovlivňuje odpověď na léčbu simvastatinem a atorvastatinem – homo­zygoti nesoucí variantu c.2155T > C (CC genotyp, ArgArg) vykazovali o 7,0 % nižší pokles hladiny LDL-C (p = 0,015) ve srovnání s pacienty s genotypem CT (TrpArg) či TT (TrpTrp). Při léčbě rosu­vastatinem nebyl žádný rozdíl v redukci LDL-C pozorován, což ovšem může být dáno relativně malým souborem jedinců léčených touto molekulou statinu (pouze 12 % z celého souboru pacientů). Homozygoti CC (ArgArg) ovšem při terapii rosu­vastatinem vykazovali o 21,9 % menší vzestup HDL-C než osoby s dalšími variantami tohoto genu (p = 0,008).

Lze tedy říci, že varianta c.2155T > C KIF6 genu negativně ovlivňuje odpověď na hypolipidemickou terapii atorvastatinem, simvastatinem a rosuvastatinem, přičemž prozatím není známo, jakým mechanizmem. Klinické souvislosti těchto zjištění zasluhují další podrobnější výzkum, ideálně na rozsáhlejším souboru pacientů. Osobám nesoucím tuto genetickou variantu je, jak se zdá, k dosažení léčebného efektu – tedy cílových hladin LDL-C – nezbytné podávat vyšší dávky hypolipidemik a volit intenzivnější léčebné strategie.

Metaanalýza účinnosti a bezpečnosti terapie statiny u starší populace

Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials.

[Cholesterol Treatment Trialists‘ Collaboration].Lancet 2019; 393(10170): 407–415. Dostupné z DOI: http://<doi: 10.1016/S0140–6736(18)31942–1>.

Jakkoli hypolipidemická léčba statiny snižuje výskyt kardio­vaskulárních (KV) příhod a KV-mortalitu v široké populaci, efekt a bezpečnost této terapie u starších osob nebyl dosud zcela ověřen. Autoři této metaanalýzy hodnotili výsledky rozsáhlých klinických studií zaměřených na statinovou léčbu u různých věkových kategorií.

Srovnávány byly výsledky randomizovaných studií s účastí alespoň 1 000 pacientů trvající minimálně 2 roky, celkem bylo analyzováno 28 studií čítající 186 854 pacientů v primární a sekundární prevenci – tyto autoři rozdělili do 6 věkových skupin (55 let a mladší, 56–60 let, 61–65 let, 66–70 let, 71–75 let a starší 75 let), přičemž porovnávali riziko velkých KV-příhod (akutní infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, koronární revaskularizace), KV-mortalitu a incidenci nádorových onemocnění.

Z rozsáhlého souboru účastníků bylo 14 483 (8 %) pacientů starších 75 let, medián sledování činil 4,9 let. V celém souboru pacientů kleslo během statinové léčby riziko KV-příhod o 21 % (RR 0,79, 95% CI, 0,77–0,81) na každý 1 mmol/l redukce LDL-C. Při zhodnocení jednotlivých věkových skupin bylo zjištěno, že tento pokles relativního rizika je ve skupině pacientů ve věku 75 let či více pouze 13 %, což odpovídá poklesu absolutního rizika rozvoje KV-příhody 0,5 % ročně. Pacienti v nejstarší hodnocené skupině, kteří před zahájením studie neprodělali žádnou KV-příhodu (tedy nemocní v primární prevenci), nevykazovali statisticky významný pokles rizika rozvoje nového KVO. Podobně v této věkové skupině autoři nezaznamenali vliv statinové léčby (ať už v primární či sekundární prevenci) na riziko úmrtí z KV-příčin.

Komentovaná metaanalýza neprokázala pozitivní vliv hypo­lipidemické léčby statiny v rámci primární prevence ve věkové skupině ≥ 75 let, jakkoli jde bezesporu o léčbu bezpečnou. V současné době probíhá v Austrálii velice rozsáhlá studie primárně preventivní léčby zaměřená na osoby starší 70 let s celkovým počtem 18 000 účastníků. Jedná se o zdravé jedince z hlediska KVO randomizované k léčbě atorvastatinem či placebem, výsledky ovšem budou dostupné nejdříve v roce 2022. Indikace hypolipidmické farmakoterapie ve věkové kategorii starších 75 let bez manifestního aterosklerotického postižení musí být nadále zvažována u každého pacienta individuálně a jistě ji nelze považovat za paušálně indikovanou.

Pacienti po STEMI lépe dosahují cílových koncentrací LDL-C

ST segment elevation myocardial infarction (STEMI) patients are more likely to achieve lipid-lowering treatment goals: A retrospective analysis of patients presenting with first acute coronary syndromes.

Güntekin Ü, Tosun V, Kilinç AY et al.

Medicine (Baltimore) 2018; 97(39):e12225. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1097/MD.0000000000012225>.

Jak známo, hypolipidemická léčba statiny je spojena s častou nonadherencí, léčba je nezřídka přerušena či ukončena ať už z důvodu domnělých nežádoucích účinků či pro nedůvěru v terapii – ze strany pacienta a překvapivě i lékaře. Autory této studie napadlo srovnat adherenci ke statinové léčbě dle závažnosti indikace v rámci sekundární prevence – akutní infarkt myokardu s elevací ST-úseku (STEMI), akutní infarkt myokardu bez elevací ST-úseku (NSTEMI) a nestabilní angina pectoris (NAP).

Jedná se o retrospektivní analýzu pacientů ve věku 31–82 let s první manifestací akutního koronárního syndromu, v níž byly zhodnoceny demografické údaje, případné revaskularizace, předepsaná léčba a následně výsledky 6měsíční terapie atorvastatinem nebo rosuvastatinem. Nemocní byli rozděleni do zmíněných 3 skupin dle KV-příhody – 260 pacientů se STEMI, 560 pacientů s NSTEMI a 206 pacientů s NAP. Perkutánní koronární intervenci podstoupilo celkem 76 % sledovaných, 18,3 % bylo léčeno pouze farmakoterapií a 5,7 % chirurgicky (CABG).

Při kontrole po půlroce byl u všech 3 skupin pacientů zjištěn signifikantní pokles hladin LDL-C při statinové léčbě (p < 0,001), ovšem dosažení cílových koncentrací LDL-C se v jednotlivých skupinách lišilo. Statisticky významně vyšší procento dosažení cílových hladin LDL-C bylo mezi pacienty po STEMI ve srovnání s pacienty po NSTEMI či NAP.

Nabízí se otázka, co je příčinou lepší adherence k léčbě u pacientů po STEMI. Jednou z variant je jistě rozdíl v přístupu zdravotnického personálu k jednotlivým podtypům KV-příhody – STEMI je častěji diagnostikován již personálem záchranné služby, následuje akutní transport pacienta k okamžité intervenci. Pacient tuto situaci jistě vnímá jako více život ohrožující stav než NSTEMI či NAP, u nichž intervenčnímu výkonu předchází většinou standardní vyšetření v akutní příjmové ambulanci. Pacient, který prodělal STEMI, má pravděpodobně intenzivnější zkušenost z hlediska pocitu ohrožení na životě, a tedy větší motivaci k dodržování doporučených léčebných opatření. Je tedy úkolem ošetřujícího lékaře vysvětlit pacientům po prodělání všech druhů akutního koronárního syndromu, že dobrá kompliance s léčbou má zásadní vliv na jejich dlouhodobou prognózu a je základním předpokladem prevence další KV-příhody.

Vliv statinové léčby na zánětlivé markery u pacientů s metabolickým syndromem

The effects of statin use on inflammatory markers among patients with metabolic syndrome and related disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

Tabrizi R, Tamtaji OR, Mirhosseini N et al.

Pharmacol Res. 2019; 141: 85–103. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1016/j.phrs.2018.12.010>.

Hypolipidemická léčba statiny snižuje riziko vzniku KV-příhod jednak cestou redukce hladiny LDL-C a jednak svými pleiotropními účinky – především poklesem zánětlivého stavu organizmu. Vzhledem k tomu, že metabolický syndrom (MS) je spojen s výraznou elevací prozánětlivých faktorů a současně zvýšeným KV-rizikem, nabízí se možnost ovlivnění KV-rizika cestou snížení zánětlivých markerů.

V této metaanalýze autoři hodnotili vliv statinů na hladinu zánětlivých parametrů – vysoce senzitivního C-reaktivního proteinu (hsCRP), tumor nekrotizujícího faktoru α (TNFα), interleukinu 6 (IL6) a interleukinu 1 (IL1) u nemocných splňujících kritéria MS. Celkem bylo zařazeno 113 randomizovaných kontrolovaných studií zahrnujících 19 644 pacientů.

Dle výsledků analýzy statinová léčba významně snižuje koncentraci všech zkoumaných parametrů zánětu – hsCRP (SMD – standardizovaný průměrný pokles = -0,97, 95% CI, -1,10, -0,85, p < 0,001), TNFα (SMD = -1,88, 95% CI, -2,40, -1,38, p < 0,001), IL6 (SMD = -1,67, 95% CI, -1,98, -1,34, p < 0,001) i IL1 (SMD = -8,35, 95% CI, -10,49, -6,22, p < 0,001).

Pozitivní efekt statinů na prozánětlivý stav organizmu je nezpochybnitelný, touto metaanalýzou potvrzený i u jedinců s metabolickým syndromem vysoce rizikových z hlediska výskytu KV-příhod. Jedná se o osoby sdružující rizikové faktory aterosklerózy, jako je obezita, arteriální hypertenze, (pre)diabetes, dyslipidemie, které je nutné pravidelně sledovat a intenzivně léčit. Fakt, že statin i v tomto případě významně přispívá k poklesu zánětlivého stavu, je nezbytné vzít při indikaci této léčby v úvahu a zbytečně okamžik nasazení statinu neodkládat. Jakkoli mají pacienti s MS při léčbě statiny vyšší riziko rozvoje diabetu, hypolipidemické léčba redukující jejich KV-riziko svým pozitivním efektem toto negativum převažuje. Zajímavé by jistě bylo srovnání jednotlivých statinů z hlediska intenzity efektu na parametry zánětu, které by mohlo pomoci zvolit u pacientů s metabolickým syndromem vhodnou molekulu.

Doručené do redakcie/Doručeno do redakce/Received 30. 4. 2019

MUDr. Eva Tůmová

etumova85@gmail.com

www.vfn.cz