Nová hypolipidemika v léčbě diabetické dyslipidemie

Souhrn

Dyslipidemie zahrnují široké spektrum kvantitativních, resp. kvalitativních změn v lipidogramu. Podle etiologie rozlišujeme primární dyslipidemie, podmíněné geneticky, a sekundární dyslipidemie, které jsou vyvolány jiným onemocněním nebo patologickým stavem. Diabetická dyslipidemie patří do sekundárních dyslipidemií a rozhodujícím způsobem určuje kardiovasku­lární (KV) riziko diabetiků 2. typu. Inzulinová rezistence vyvolává nadprodukci aterogenních lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL), a dále podporuje tvorbu malých denzních částic o nízké hustotě (Low-Density Lipoprotein – LDL) a snižuje tvorbu částic o vysoké hustotě (High-Density Lipoprotein – HDL). Vedoucí příčinou morbidity a mortality diabetiků představují kardio­vaskulární onemocnění. V patogenezi aterosklerózy v rámci ischemické choroby srdeční se významnou měrou uplatňují malé denzní LDL-částice. Snížení LDL-cholesterolu (LDL-C) KV-riziko redukuje. Evropská doporučení pro léčbu dyslipid­emií u diabetiků 2. typu s kardiovaskulárním onemocněním (KVO) nebo s nefropatií a u diabetiků bez KVO starších 40 let v přítomnosti alespoň jednoho jiného rizikového faktoru KVO, nebo s poškozením cílového orgánu je/jsou: cílová hodnota LDL-C < 1,8 mmol/l, a sekundární cíle: non-HDL-C < 2,6 mmol/l, apoB < 0,80 g/l. Pro všechny ostatní diabetiky 2. typu bez dalších rizikových faktorů nebo poškození cílového orgánu je/jsou: cílová hodnota LDL-C < 2,6 mmol/l a sekundární cíle: non-HDL-C < 3,4 mmol/l, apoB < 0, 1 g/l. Statiny jsou u diabetiků lékem první volby ke snížení LDL-C. Do kombinace používáme ezetimib a statin, zejména u vysoce rizikových pacientů. U diabetiků s vysokou hladinou triacylglycerolů a nízkým HDL-cholesterolem (HDL-C) se mohou příznivě uplatnit fibráty. Novými hypolipidemiky v léčbě diabetiků s dyslipidemií představují inhibitory proproteinových konvertáz subtilizin/kexin typu 9 (PCSK9). Signifikantně snižují LDL-cholesterol­emii a u diabetiků s dyslipidemií, rekurentním výskytem KV-příhod a přetrvávající zvýšenou LDL-cholesterolemií představují další hypolipidemikum do kombinace s maximálně tolerovanou dávkou statinu.

Klíčová slova:

ateroskleróza – diabetes mellitus – hypercholesterolemie – kardiovaskulární onemocnění – LDL-cholesterol

Úvod

Dyslipidemie patří mezi nejdůležitější kardiovaskulární rizikové faktory [1] a je charakteristická řadou kvantitativních, resp. kvalitativních změn v metabolizmu lipoproteinů. Klasicky dělíme dys­lipidemie dle etiologie na primární a sekundární [2]; zatímco jsou čisté primární dyslipidemie genetického původu, diabetes 2. typu (DM2T) je nejčastější příčinou sekundární dyslipidemie [3]. Diabetická dyslipidemie má navíc klíčovou roli při vzniku kardiovaskulárních onemocnění (KVO) diabetiků 2. typu [4]. U pacientů s DM2T indukuje inzulinová resistence zvýšení lipo­lýzy v tukové tkáni, dochází ke zvýšení koncentrace volných mastných kyselin (Free Fatty Acid – FFA) v plazmě a ke snížení degradace apolipoproteinu (apo) B100 v játrech [5]. Dochází také ke tvorbě a sekreci více aterogenních lipoproteinů o velmi nízké hustotě (Very Low Density Lipoprotein – VLDL) z jater, ke zvýšení plazmatické koncentrace malých denzních částic o nízké hustotě (Low-Density Lipoprotein – LDL) a ke snížení koncentrace částic o vysoké hustotě (High-Density Lipoprotein – HDL) [6]. Abnormality v lipidogramu podmíněné inzulinovou resistencí mohou i předcházet formální diagnóze diabetu. Calanna et al [7] prokázali ve srovnání s jedinci s normoglyk­emií u pacientů s prediabetem signifikantní zvýšení triglyceridů a poměru apoB/apoAI.

Diabetici mají 3krát vyšší riziko úmrtí z KV-příčin než nediabetici [8]. Zásadní podíl na vzniku aterosklerotických KVO u diabetiků mají malé denzní LDL-částice [9] a zvýšení malých denzních LDL částic u diabetiků signifikantně koreluje s progresí ischemické choroby srdeční [10], výskytem fatálních i nefatálních KV-příhod nezávisle na jiných lipoproteinech [11]. Dnes také již víme, že snížení LDL-cholesterolemie hypolipid­emiky vede k redukci výskytu KV-příhod [12]. Současná evropská doporučení uvádějí, že pro všechny diabetiky 1. typu s mikroalbuminurií anebo renálním onemocněním je doporučeno snížení LDL-C (alespoň o 50 %) pomocí statinů jako léků 1. volby nezávisle na vstupní koncentraci LDL-C. Pro diabetiky 2. typu s kardiovaskulárním onemocněním (KVO) nebo s nefropatií a pro diabetiky bez KVO starší 40 let v přítomnosti alespoň jednoho jiného rizikového faktoru KVO, nebo s poškozením cílového orgánu je/jsou: cílová hodnota LDL-C < 1,8 mmol/l, a sekundární cíle: non-HDL-C < 2,6 mmol/l, apoB < 0,80 g/l. Pro všechny ostatní diabetiky 2. typu bez dalších rizikových faktorů nebo poškození cílového orgánu je/jsou: cílová hodnota LDL-C < 2,6 mmol/l a sekundární cíle: non-HDL-C < 3,4 mmol/l, apoB < 0,1 g/l [13]. Základem hypolipidemické léčby jsou vedle dietních a režimových opatření statiny, dále se v kombinacích uplatňují ezetimib, ev. fibráty, omega-3 mastné kyseliny a sekvestranty žlučových kyselin (schéma).

Inhibitory PCSK9 

Management dyslipidemie u diabetiků s vysokým KV-rizikem vyžaduje vývoj nových postupů. Tato nutnost vyplývá z nemožnosti dosáhnout u celé řady diabetiků doporučených cílových hodnot lipidů při léčbě konvenčními hypolipid­emiky. Dle některých pozorování totiž dosáhne doporučených cílů lipidů pouze 60–70 % pacientů ve vysokém KV-riziku i přes terapii maximálně tolerovanými intenzivními dávkami statinů (atorvastatin a rosuvastatin) [15]. Biologickou funkci PCSK9 (proprotein konvertáza subtilizin-kexin typu 9) popsali poprvé roku 2003 Abifadelová et al [16] u rodiny, u jejíž členů byla auto­somálně dominantní hyper­cholesterolemie vyvolána novou tzv. gain of function mutací v genu pro PCSK9. Později bylo popsáno dalších více než 50 gain of function variant PCSK9 [17]. Byly ovšem také objeveny opačné tzv. loss of function mutace PCSK9, které jsou spojené se snížením LDL-cholesterolemie [18]. Od tohoto objevu byl již jenom pověstný krůček k objevu inhibitorů PCSK9 jako nových hypolipidemik.

V posledních 5 letech bylo vyvinuto několik monoklonálních protilátek proti PCSK9, a to alirokumab, evolokumab a bokocizumab [19], a vývoj nadále pokračuje. V současné době je v klinickém použití evolokumab a alirokumab poté, co obě molekuly prošly fázemi III klinických zkoušek, které prokázaly spolehlivé snížení LDL-cholesterolemie [20]. V případě třetí molekuly – bokocizumabu – byl klinický vývoj ukončen v říjnu 2016 z důvodu nedostatečně dlouhodobé účinnosti vyvolané tvorbu protilátek.

Nová hypolipidemika v léčbě diabetické dyslipidemie: inhibitory PCSK9

Do současné chvíle proběhlo u diabetiků několik randomizovaných klinických studií (Randomized Clinical Trial – RCT) s inhibitory PCSK9 (tab).

RCT s alirokumabem

Alirocumab prokázal ve studii ODYSSEY LONG TERM signifikantní redukci LDL-cholesterolemie ve skupině 2 341 pacientů léčených maximálně tolerovanou dávkou statinu (s či bez ezetimibu) a alirokumabem 150 mg subkutánně každé 2 týdny po dobu 78 týdnů oproti placebu. V této studii mělo 818 jedinců (34,9 %) DM2T [21]. Podobně ve studii ODYSSEY COMBO II, v níž byl alirokumab podáván pacientům s vysokým KV-rizikem a hypercholesterolemií v dávce 75 mg subkutánně každé 2 týdny po dobu 52 týdnů, došlo ve srovnání s ezetimibem k signifikantnímu snížení LDL-cholesterolemie za 24 týdnů léčby [22]. Snížení LDL-C v plazmě bylo v obou studiích konstantní po celou dobu trvání sledování. Konečně ve studii ODYSSEY ALTERNATIVE došlo při léčbě alirokumabem po dobu 24 týdnů k signifikantními snížení LDL-cholesterolemie u pacientů s primární hypercholesterolemií, kteří netolerovali léčbu statiny a zároveň měli střední nebo vysoké KV-riziko [23].

Další informace o účinku alirokumabu u pacientů s DM přinesly studie ODYSSEY DM-INSULIN [25] a DM-DYSLIPID­EMIA [26]. Tyto studie fáze 3b a 4 zkoumaly efekt alirokumabu u jedinců s DM. Ve studii DM-INSULIN byla hodnocena účinnost a bezpečnost současné léčby dvěma biologicky účinnými injekčně podávanými látkami (alirokumab a inzulin) u diabetiků 1. a 2. typu s hypercholesterolemií léčených inzulinem ve vysokém KV-riziku a stabilní maximálně tolerovanou dávkou statinu s další hypolipidemickou léčbou nebo bez léčby. Studie DM-DYSLIPIDEMIA hodnotila účinnost a bezpečnost alirokumabu proti standardní léčbě hypo­lipidemiky (ezetimib, fenofibrát, omega-3 mastné kyseliny nebo kyselina nikotinová) u pacientů s DM2T a smíšenou dyslipidemií ve vysokém KV-riziku při současné stabilní maximálně tolerované léčbě statinem s další hypolipidemickou léčbou nebo bez léčby; tato studie jako první hodnotila také jako primární cíl změny v koncentraci non-HDL cholesterolu při léčbě inhibitorem PCSK9. Obě studie, jak ODYSSEY DM-INSULIN [25], tak DM-DYSLIPIDEMIA [26], prokázaly účinnost (snížení LDL-cholesterolemie o 48–61 %) a bezpečnost léčby alirokumabem také v populaci diabetiků, podobně, jako tomu bylo u nediabetiků v předchozích studiích. Podle post-hoc analýzy došlo také k významnému snížení výskytu KV-příhod (tab) [24].

Dlouhodobé hodnocení vlivu léčby alirokumabem na KV-morbiditu a mortalitu přinesla studie ODYSSEY OUTCOMES [27]. Studie prokázala, že léčba alirokumabem u pacientů po recentním akutním koronárním syndromu sníží LDL-C o > 60 % a současně sníží výskyt KV-příhod o 15 % (p = 0,0003). Navíc u pacientů s vyšším vstupním LDL-C (> 2,6 mmol/l) se výskyt KV-příhod snížil ještě více, a to o 24 %, což dokládá, že vstupní hodnota LDL-C měla zásadní vliv na osud pacientů. Co je také důležité, ve studii ODYSSEY OUTCOMES bylo prokázáno signifikantní snížení celkové mortality o 15 % a ve skupině pacientů s vyšším vstupním LDL-C (> 2,6 mmol/l) dokonce o 29 %. Z tohoto důvodu zahrnuje současná aktualizace doporučení ESC/EAS také kapitolu o léčbě a využití inhibitorů PCSK9 v klinické praxi [28], a bude tak podkladem pro následné hodnocení nákladové efektivity léčby inhibitory PCSK9 u pacientů s aterosklerotickým KVO.

Studie ODYSSEY OUTCOMES hodnotila 18 924 pacientů, ze kterých mělo 29 % DM. V předem specifikované analýze byl hodnocen vliv léčby alirokumabem, účinnost a bezpečnost dle vstupního glukometabolického stavu včetně nového výskytu diabetu. V grafu 1 je uveden výskyt primárních sledovaných cílů (Major Adverse Cardiac Events/MACE = úmrtí z KV-příčin, nonfatální infarkt myokardu, isch­emická cévní příhoda mozková nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris). Léčba alirokumabem snížila výskyt primárních sledovaných cílů ve všech skupinách, a neprokázala rozdíl dle vstupního glukometabolického stavu: vyšší absolutní snížení KV-rizika při léčbě alirokumabem bylo prokázáno u diabetiků. Léčba alirokumabem nevedla ke zvýšení výskytu diabetu [29].

RCT s evolokumabem

Podobné výsledky přinesla léčba evolokumabem. Ve studii OSLER I a II (Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL-Cholesterol) byly 4 465 pacientů s vysokým nebo velmi vysokým KV-rizikem léčeny statiny s ezetimibem nebo bez ezetimibu navíc pomocí evolokumabu 140 mg každé 2 týdny nebo 420 mg měsíčně subkutánně po dobu 11,1 měsíců. Léčba vedla k signifikantnímu snížení LDL-cholesterolemie oproti standardní léčbě. V této studii bylo sledováno celkem 599 diabetiků (13,4 %) [30]. Snížení LDL-cholesterolu v plazmě zůstalo po dobu trvání studie konstantní. Ve studii GAUSS (The Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects) III, ve které byl evolokumab podáván v dávce 420 mg subkutánně 1krát za měsíc, došlo ve srovnání s ezetimibem k signifikantnímu snížení LDL-cholesterol­emie [31]. Zajímavá data přinesla studie GLAGOV [32], v níž bylo 970 pacientů s ischemickou chorobou srdeční potvrzenou koronární angiografií léčeno evolo­kumabem v dávce 420 mg subkutánně jednou za měsíc po dobu 78 týdnů: ve srovnání s placebem došlo k signifikantní regresi koronárních plátů. Tyto výsledky dokládají možnost regrese dyslipid­emií podmíněné koronární aterosklerózy. Podle metaanalýzy 3 randomizovaných klinických studií, ve kterých bylo 413 diabetiků 2. typu léčeno evolokumabem, došlo k signifikantnímu snížení LDL-cholesterolu o 39 a 60 % ve srovnání s ezetimibem nebo placebem [33]. V předem specifikované subanalýze studie FOURIER bylo hodnoceno 11 031 pacientů s DM vs 16 533 pacientů bez DM (ze kterých mělo 10 344 pacientů prediabetes a 6189 mělo normoglykemii); ve srovnání s placebem došlo ke snížení mediánu LDL-C o 57 % u diabetiků a o 60 % u nediabetiků (graf 2) [34]. Evolokumab signifikantně snížil KV-riziko u všech pacientů – s diabetem i bez diabetu: hazard ratio pro primární cíle studie byl u pacientů s DM, resp. bez DM 0,83 (95% CI 0,75–0,93; p = 0,0008) a 0,87 (95% CI 0,79–0,96; p = 0,0052), (P-interakce = 0,60). Nicméně vzhledem k vyššímu vstupnímu KV-riziku vykazovali pacienti s DM při léčbě evolokumabem vyšší absolutní snížení rizika ve srovnání s pacienty bez DM: 2,7 % (95% CI 0,7–4,8) vs 1,6 % (95% CI 0,1–3,2) pro primární cíle během 3 let léčby).

Závěr

Diabetici představují skupinu pacientů s vysokým KV-rizikem, u kterých jsou při výběru vhodného hypolipidemika v prevenci KV-příhod statiny lékem první volby [35]. Výsledky studie IMPROVE-IT dále prokázaly, že u diabetiků aditivní léčba ezetimibem k již zavedené léčbě statinem dále sníží KV-riziko [36]. Další alternativou v kombinované hypolipid­emické léčbě diabetiků se zvýšením triacylglycerolů a nízkým HDL-C jsou fibráty, nicméně v současné chvíli máme o jejich pozitivním vlivu při současné léčbě statiny omezené množství důkazů. Oproti tomu prokázaly inhibitory PCSK9 signifikantní účinnost ve snižování LDL-C také ve skupině diabetiků. A co je nejdůležitější, jak evolokumab, tak alirokumab mají potenciál snížit KV-mortalitu u pacientů s anamnézou předchozího KVO. Zda to platí i pro diabetiky v primární prevenci dosud nevíme, je třeba vyčkat na výsledky dalších studií. Do té doby představují inhibitory PCSK9 účinnou a bezpečnou léčebnou modalitu pro pacienty s konkomitantní familiární dyslipidemií, předchozím výskytem KV-příhod a s přetrvávající vysokou hladinou LDL-C přes maximální tolerovanou dávku statinu včetně diabetiků [37].

Práce byla podporována výzkumnými projekty AZV ČR č. 17–31754A, 17–29241A, Progres Q40 LF UK Hradec Králové.

Doručeno do redakce/Doručené do redakcie/Received 27. 3. 2019

Přijato po recenzi/Prijaté po recenzii/Accepted 10. 4. 2019

prof. MUDr. Vladimír Blaha, CSc.

blaha@lfhk.cuni.cz

www.lfhk.cuni.cz