Význam bilirubinu u diabetu, metabolického syndromu a kardiovaskulárních onemocnění

Souhrn

Bilirubin byl po dlouhou dobu považován jen za nepříznivý marker zejména jaterních chorob. Dnes však již víme, že se jedná o molekulu s významnými antioxidačními a dalšími biologickými vlastnosti. Bilirubin působí protizánětlivě, ovlivňuje řadu intra­celulárních signalizačních faktorů, moduluje fosforylaci bílkovin. Těmito mechanizmy se patrně spolupodílí na ochraně před rozvojem mnoha civilizačních onemocnění. O jeho protektivním vlivu na aterogenezi dnes již není pochyb, sérové koncentrace bilirubinu však mají negativní vztah i k riziku rozvoje diabetu, obezity, arteriální hypertenze, metabolického syndromu, či nealkoholové steatohepatitidy. Z klinických studií vyplývá, že každé mikromolární zvýšení sérových koncentrací bilirubinu je asociováno s významnými benefity. Jedinci s mírně zvýšenými koncentracemi bilirubinu v krvi pozorovanými u Gilbertova syndromu (benigní hyperbilirubinemie) mají rizika těchto chorob výrazně snížena, zatímco ti, kteří mají sérové koncentrace bilirubinu nízké, jsou rozvojem těchto chorob ohroženi podstatně více.

Klíčová slova:

antioxidant – bilirubin – diabetes – Gilbertův syndrom – kardiovaskulární nemoci – rizi­kový faktor

Úvod

Bilirubin je žlučový pigment vznikající degradací hemu, zejména při rozpadu červených krvinek ve slezině. Vzhledem k faktu, že klíčovou roli pro jeho vyloučení z organizmu hrají játra, je jeho zvýšená koncentrace v krevním séru zejména markerem možného poškození jaterní tkáně, ačkoli nekonjugovaná hyperbilirubinemie doprovází i zvýšený rozpad červených krvinek při hemolýze či neefektivní erytropoéze. Bilirubin je však současně i velmi silnou antioxidačně působící látkou, jak bylo popsáno již v polovině minulého století. Velkou pozornost však přinesla ale až práce Stockera et al publikovaná v roce 1987 [1] prokazující potentní anti­oxidační účinky bilirubinu. Ty byly potvrzeny v desítkách experimentálních i klinických studií zaměřených na vliv bili­rubinu na rozvoj onemocnění podmíněných zvýšeným oxidačním stresem, které byly shrnuty v několika rozsáhlých přehledových článcích [2–4].

Pluripotentní působení bilirubinu

Jak vyplývá z prací z posledních tří desetiletí, nejedná se pouze o antioxidační aktivitu bilirubinu. Tento žlučový pigment ovlivňuje významně i nitrobuněčný metabolizmus, působí na specifické buněčné receptory a spouští signalizační kaskády [2], inhibuje fosforylace bílkovin [5] či dokonce acetylaci histonů [6].

Má významné účinky na lipidový metabolizmus, je negativně asociován s koncentracemi LDL-cholesterolu (LDL-C) i triacylglyceroly v krevním séru [7]. Jeho zařazení k tradičním rizikovým faktorům pro výpočet rizika ischemické choroby srdeční výrazně zlepšuje predikční hodnotu těchto algo­ritmů [8]. Bilirubin dále pozitivně ovlivňuje mikrocirkulaci, zlepšuje funkce endotelu či reaktivitu cév [3], funkce krevních destiček i další hemostatické funkce [9]. Bilirubin je také výraznou imunomodulační látkou, inhibuje imunitní systém prakticky na všech úrovních [10], což do značné míry vysvětluje negativní vztah mírně zvýšených koncentrací bili­rubinu k riziku rozvoje zánětlivých a autoimunitních onemocnění [3]. Všechny tyto účinky bilirubinu se nepochybně promítají i do kardiovaskulárních rizik [11]. Jedinci s Gilbertovým syndromem mají podstatně nižší výskyt ischemické choroby srdeční [12], zatímco velmi nízké koncentrace sérového bilirubinu (< 7 mmol/l) jsou asociovány s kardiovaskulárním rizikem vyšším až o několik desítek procent [13].

Bilirubin a diabetes v experimentálních studiích

Vzhledem k výše uvedenému vlivu bilirubinu na mnoho kardio­vaskulárních rizikových faktorů není překvapením, že bilirubin významně ovlivňuje i glukózový metabolizmus. Již v roce 1979 bylo experimentálně popsáno, že bilirubin vykazuje účinky podobné inzulinu [14]. Na zvířecích modelech pak bylo potvrzeno, že bilirubin zvyšuje inzulinovou senzitivitu, snižuje obezitu [15], a upravuje dysregulovanou produkci adipokinů [16]. V dalších studiích pak bylo překvapivě prokázáno, že bilirubin aktivuje nukleární receptor PPARα (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alfa), a to stejně účinně jako fenofibrát, klinicky užívaný aktivátor tohoto receptoru [17]. Bilirubin zvyšuje i expresi PPARγ [16], jiného nukleárního receptoru, který je klíčovým regulačním faktorem v procesu adipogeneze a obezity [18]. Bili­rubin je také ligandem aryl hydrokarbonového receptoru (AhR), jehož aktivací (spolu s aktivací PPARα) se zvyšuje exprese fibroblastového růstového faktoru 21 (Fibroblast Growth Factor – FGF) [17,19], který zvyšuje senzitivitu inzulinu. Vztah bilirubinu k aktivaci PPARγ naznačuje propojení katabolické dráhy hemu s meta­bolizmem žlučových kyselin, dalších metabolicky velmi účinných látek [20], neboť tento nukleární receptor reguluje metabolizmus žlučových kyselin cestou fibroblastového růstového faktoru 19 (FGF19) [21]. Aktivace PPARγ navíc zvyšuje expresi vazebného proteinu pro žlučové kyseliny (Fatty-Acid-Binding Proteins – FABP), což je hlavní intracelulární transportér bilirubinu [21]. Není proto velkým překvapením, že u hyperbilirubin­emických potkanů kmene Gunn vystavených streptozocinu byly skutečně popsány zřetelné antidiabetické účinky, ať už přímé ovlivnění metabolizmu glukózy a senzitivity k inzulinu [22], nebo významné antioxidační účinky spojené s nefroprotekcí [23].

Bilirubin, diabetes, metabolický syndrom a obezita: klinické důkazy

Všechny výše uvedené mechanizmy a experimentální výsledky vysvětlují klinická pozorování protektivního působení bilirubinu na rozvoj diabetu [3,24].

Nízké koncentrace sérového bilirubinu jsou totiž skutečně prediktorem porušené glukózové tolerance [25] a také kardio­vaskulárních komplikací u diabetiků s ledvinným selháním [26]. Jedinci s Gilbertovým syndromem, kteří onemocní diabetem, mají nižší výskyt vaskulárních komplikací v porovnání s normobilirubinemickou populací [27]. Je jistě velmi zajímavé, že ve studii Inoguchiho et al provedené na kohortě více než 5 000 diabetiků byl výskyt Gilbertova syndromu 3krát nižší v porovnání s běžnou japonskou populací, což může poukazovat na fakt, že jedinci s Gilbertovým syndromem jsou skutečně chráněni před rozvojem diabetes mellitus (DM) [27]. V souladu s tímto závěrem jsou i výsledky naší studie, ve které jsme prokázali, že jedinci s Gilbertovým syndromem mají v krevním séru nižší koncentrace produktů pokročilé glykace proteinů (Advanced Glycation End Products – AGEs) [28]. Z rozsáhlých epidemiologických studií vyplývá, že jedinci se sérovými koncentracemi bilirubinu > 10 mmol/l mají o 20 % nižší riziko vzniku DM v porovnání s populací s hladinami bilirubinu pod touto hranicí [29]. V jiné japonské studii na více než 3 000 jedincích bylo prokázáno, že riziko diabetické retinopatie je 4krát vyšší u pacientů v nejnižším kvartilu sérových koncentrací bilirubinu v porovnání s nejvyšším kvartilem [30]. Podobně rozsáhlá průřezová studie korejských autorů provedená na téměř 94 000 jedincích prokázala nižší výskyt diabetické nefropatie se zvyšujícími se koncentracemi sérového bilirubinu [31] a podobné výsledky byly zjištěny také v recentní holandské [32] i zcela nové čínské studii [33]. V jiné práci bylo zjištěno, že diabetičtí pacienti s vyššími koncentracemi bilirubinu měli nižší riziko amputace dolní končetiny v důsledku vaskulárních komplikací diabetu [34]. Sérový bilirubin také negativně koreluje s výskytem prediabetu [35]. I další klinické studie potvrzují protektivní účinky bilirubinu na riziko DM. Sérové koncentrace bilirubinu u nemocných s DM 2. typu (DM2T) negativně korelují s albuminurií [36] i koncentracemi glykovaného hemoglobinu [37–39], stejně tak jako s inzulinovou rezistencí [40–42]. Sérové koncentrace bilirubinu pozitivně korelují s koncentracemi tyroidálních hormonů, přičemž je známo, že hypo­tyreó­za se podílí na rozvoji inzulinové rezistence [43].

V kontextu s těmito daty není překvapivé, že koncentrace bilirubinu jsou negativně asociovány i s metabolickým syndromem, jak bylo popsáno na dětské [40] i dospělé populaci [41,42,44] a bylo to potvrzeno také v rozsáhlé korejské studii, v níž jedinci s Gilbertovým syndromem měli podstatně nižší prevalenci metabolického syndromu [44].

V souladu s výše uvedenými daty jsou i výsledky poukazující na negativní vztah mezi sérovými koncentracemi bilirubinu a výskytem abdominální obezity [40–42,44,45]. Je zajímavé, že snižování tělesné hmotnosti je sdruženo s postupným zvyšováním systémových koncentrací bilirubinu, nejspíše v důsledku snížení oxidačního stresu doprovázejícího obezitu [46]. Sérové koncentrace bilirubinu byly také významně nižší u jedinců s nadváhou ve slovinské studii a tento negativní vztah byl patrný nejen pro abdominální obezitu, ale i inzulinovou rezistenci, koncentrace glukózy, inzulinu i triacylglycerolů, celkového i LDL-C [47]. Podobné výsledky byly získány také v polské [48] a dvou dalších nedávných asijských studiích [49,50].

Sérové koncentrace bilirubinu jsou také negativně asociovány s jednotlivými rizikovými faktory metabolického syndromu, jako jsou centrální obezita, inzulinová rezistence, dyslipidemie a hypertenze [51]. Jedinci s benigní hyperbilirubinemií (Gilbertovým syndromem) mají nižší hodnoty BMI, obvodu pasu i lepší lipidový profil, jak bylo prokázáno v recentní rakouské studii [52].

Vyšší koncentrace bilirubinu v krevním séru jsou navíc sdruženy s nižším krevním tlakem [53,54]. Je jistě důležité zmínit, že koncentrace bilirubinu v krevním séru jsou negativně asociovány i s rizikem nealkoholového ztukovatění jater (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease – NAFLD) a nealkoholové steatohepatitidy (non-alcoholic steatohepatitis – NASH), často přítomných u nemocných s obezitou, metabolickým syndromem a DM2T [49,50]. Bilirubin také zvyšuje produkci adiponektinu [55] působícího jako inzulin senzitizující látka [56]. Vyšší koncentrace adiponektinu v cirkulaci byly skutečně pozorovány i u jedinců s Gilbertovým syndromem, kteří kromě toho, že jsou obecně štíhlejší, mají i menší množství epikardiální tukové tkáně (což je mimo jiné i prediktor koronární aterosklerózy) [57].

Závěr

Koncentrace bilirubinu v krevním séru jsou významným markerem asociovaným nejen s riziky kardiovaskulárních nemocí, ale také chorob metabolických, jako jsou obezita, metabolický syndrom či diabetes, o čemž přesvědčivě vypovídají data z recentních experimentálních i rozsáhlých klinických studií. Protektivní účinky bilirubinu jsou zprostředkovány nejen jeho anti­oxidačními účinky, bilirubin působí na řadu intracelulárních cílů a vzhledem k jeho vazbě na nukleární receptory lze hovořit s určitou nadsázkou i o endokrinním působení bilirubinu. V současné době jsou zkoumány způsoby, jak mírně zvýšit koncentrace bilirubinu krvi a předcházet tak rozvoji civilizačních onemocnění, jejichž riziko je bilirubinem ovlivněno.

Tato práce byla podpořena grantem RVO-VFN 64165/2019.

Doručené do redakcie/Doručeno do redakce/Received 23. 3. 2019

Prijaté po recenzii/Přijato po recenzi/Accepted 25. 4. 2019

prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D., MBA

vitek@cesnet.cz

www.vfn.cz