Inhibítory proproteín konvertázy subtilizín/kexín typ 9 (PCSK9)

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors

Cardiovascular diseases contribute in Slovakia with 53 % to all-cause mortality. These diseases have usually an atherogenic background and the development of these diseases is impossible without an increase in serum LDL-cholesterol. For prevention and treatment of these diseases we use a change of life style and statins, but now a new group of drug will enter this arena – PCSK9 inhibitors. Author presents essential data about mechanisms of effects of these new drugs, about short history of these drugs development and presents important clinical studies with these drugs. He tries to focus on patients who will benefit mostly from this treatment.

Key words:
atherosclerosis – cardiovascular diseases – LDL-cholesterol – PCSK9 inhibitors

Autoři: Ján Murín
Působiště autorů: I. interná klinika LF UK a UN Bratislava, nemocnica Staré mesto
Vyšlo v časopise: AtheroRev 2016; 1(3): 151-154
Kategorie: Přehledové práce

Souhrn

Kardiovaskulárne ochorenia sa podieľajú na Slovensku 53 % na celkovej mortalite. Ide o ochorenia, u ktorých hrá významnú úlohu aterogenéza, a bez LDL-cholesterolu by tento proces neprebiehal. Okrem statínov a zmeny životného štýlu sa do liečby hypercholesterolémie dostáva nová skupina liečiv – PCSK9 inhibítory. Autor prezentuje podstatné údaje o mechanizme ich účinku, o priebehu vývoja týchto látok a pripomína podstatné klinické štúdie s týmito látkami. Zameriava sa na podskupiny chorých, ktorí z liečby najviac profitujú.

Kľúčové slová:
ateroskleróza – inhibítory PCSK9 – kardiovaskulárne ochorenia – LDL-cholesterol

Úvod

Kardiovaskulárne (KV) ochorenia zodpovedajú za najvyššiu proporciu úmrtí vo vyspelých krajinách sveta, na Slovensku to činí asi 53 % prípadov zo všetkých úmrtí [1]. LDL-cholesterol (LDL-Ch) bol dávnejšie identifikovaný ako nezávislý a potentný (ale aj modifikovateľný) rizikový faktor vývoja mnohých KV-ochorení, u ktorých je v pozadí aterogenéza [2,3]. Liečba statínmi (dnes je to už viac ako 20 rokov) s redukciou sérových hladín LDL-Ch viedla k úspešnému poklesu rizika vzniku KV-príhod [4,5], čo len potvrdzuje silu zvýšenej koncentrácie LDL-Ch v sére ako rizikového KV-faktora.

Napriek liečbe statínmi však dnes hľadáme aj iné (prídatné i alternatívne) cesty k redukcii sérového LDL-Ch, aby sa ešte intenzívnejšie znížil výskyt, ale aj intenzita KV-ochorení. Niekoľko príkladov to vysvetlí lepšie – u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou (FH) ani vysokými dávkami potentných statínov nedosiahneme želateľné sérové hladiny LDL-C [6], no a u iných pacientov existuje intolerancia k statínom, alebo u ďalších chorých môžeme pre nežiaduce účinky statínov (myalgia a pod) podávať chorým len nízke dávky týchto liečiv.

Našťastie sa dnes objavuje nová trieda hypolipidemík (inhibítory PCSK9), ktorá účinne znižuje sérové hladiny LDL-Ch a testuje sa v klinických štúdiách nielen pre účinnosť a bezpečnosť, ale i pre dôkaz následnej redukcie KV-ochorení.

Odkiaľ pochádza objav inhibítorov PCSK9?

Objav inhibítorov PCSK9 pochádza z genetického výskumu. Gén PCSK9 pozostáva asi z 12 exónov (genetického materiálu DNK) a kóduje 692 aminokyselín, ktoré tvoria proproteín konvertázu subtilizín/kexín typ 9 – teda PCSK9 proteín [7,8]. Expresia (tvorba) proteínu PCSK9 je mohutná v pečeni, v gastrointestinálnom systéme, v obličke a v centrálnom nervovom systéme [8,9].

Klinický efekt proteínu PCSK9 sa rozpoznal v roku 2003 pri vyšetrovaní malej skupiny francúzskych rodín s mutáciou hore spomínaného génu. U nich sa preukázalo, že zvýšená aktivita tohoto génu (tzv. mutácia génu s gain-of-function) spôsobuje nadmerne zvýšenú sérovú hladinu LDL-C, a preto i nadmerne zvýšené KV-riziko postihnutých (je to jedna z foriem familiárnej hypercholesterolémie) [10,11–14]. A naopak, mutácia génu s odstránením jeho funkcie (tzv. loss-of-function) vedie u postihnutých k výraznému poklesu sérových koncentrácií LDL-C, a to až o 28 % oproti obecnej normálnej populácii. Toto bolo preukázané aj v štúdii Dallas Heart [15]. Ale aj iné sledovania či štúdie preukázali podobné skutočnosti, napr. ARIC štúdia [16], Copenhagen Heart Study [17] – a vždy to paralelne išlo aj s poklesom relatívneho rizika (RR) výskytu ischemickej choroby srdca (ICHS) až o 50 % (RR: 0,5) v priebehu dlhodobého sledovania (15 rokov v ARIC štúdii). Iné štúdie (práve spomenuté) preukázali zase pokles výskytu periférneho arteriálneho ochorenia, a tiež nižšiu hodnotu intimo-mediálneho zhrubnutia na karotídach.

Čo sú to inhibítory proteínu PCSK9?

Jestvujú viaceré liečebné prístupy k proteínu PCSK9 snažiace sa vždy blokovať tento proteín:

humánne monoklonálne protilátky voči proteínu PCSK9 (alirokumab, evolokumab)
monoklonálne protilátky (bokocizumab a dve ďalšie s kódovým označením)
podanie siRNA (single – strand RNA, u nás RNK), ktorá viaže messengerovú RNA proteínu PCSK9 a je podávaná intravenózne
podanie antisense oligonukleotidu (krátky nukleotid viažuci sa na messengerovú RNK) [18, 19, 20, 21, 22]

Najviac sa zatiaľ uplatňujú v liečbe humánne monoklonálne protilátky. Viažu sa na istú oblasť proteínu PCSK9 potrebnú pre interakciu proteínu PCSK9 s LDL-receptorom, túto interakciu inhibujú, a preto bránia degradácii LDL-receptora intrahepatálne. Potom je na povrchu hepatocytov spomínaných LDL-receptorov viac, preto odoberajú LDL-C častice z krvi, a tak znižujú LDL-cholesterolémiu – asi v úrovni 25–50 % [19,20].

Aký je mechanizmus redukcie sérového LDL-C pomocou inhibítorov PCSK9?

Secernovaný proteín PCSK9 má dve cesty, kam ísť: buď sa hneď viaže na LDL-receptor hepatocytu (na jeho povrchu), alebo hneď vstúpi do systémovej cirkulácie. V prvom prípade komplex proteín PCSK9/LDL-receptor (viažuci aj sérovú LDL-C časticu) vstúpi intracelulárne do hepatocytu (endocytózou), je potom internalizovaný v lyzozóme, v ktorom podstupuje kompletnú degradáciu (LDL-cholesterol, LDL-receptor i PCSK9) [23,24]. Práve preto prítomnosť proteínu PCSK9 v cirkulácii, s naviazaním sa na hepatocytový LDL-receptor, uľahčuje a urýchľuje degradáciu LDL-receptorov – teda je ich na povrchu hepatocytov menej (nemá preto kto odoberať LDL-C z krvi), a preto stúpa v cirkulácii hladina LDL-C).

Ak však inhibujeme proteín PCSK9, nedochádza v hepatocyte k degradácii LDL-receptora (tento po vstupe do hepatocytu odovzdá k degradácii časticu LDL-C, a sám recirkuluje späť na povrch hepatocytu), a tak na povrchu hepatocytov je dostatok LDL-receptorov, ktoré potom intenzívne z cirkulácie odoberajú LDL-C-častice, a preto klesá hypercholesterolémia – LDL-C.

Najčastejšími inhibítormi proteínu PCSK9 sú dnes protilátky voči PCSK9. Podávajú sa parenterálne (subkutánne), vstrebaná protilátka v cirkulácii viaže voľný PCSK9, a preto potom už nie je dostatok proteínu PCSK9 viazať sa na LDL-receptory (no a tieto nie sú intrahepatocytárne degradované). Preto si LDL-receptory plnia svoje fyziologické funkcie, t. j. odoberajú sérový LDL-C a znižujú LDL-cholesterolémiu v cirkulácii. Ale ak by sme chorému podali len jednu injekciu protilátky voči proteínu PCSK9, tak po jej zmetabolizovaní by sa všetko obnovilo. Prišiel by opäť novoprodukovaný PCSK9 proteín a s jeho pôsobením by nastala degradácia LDL-receptorov a opätovný vzostup LDL-cholesterolémie. Preto sa liečba opakuje v intervaloch, buď týždňových, alebo 2-týždňových či mesačných.

Čo preukázali klinické štúdie?

Doteraz boli publikované viaceré klinické štúdie vo fáze 3 s monoklonálnymi protilátkami proti proteínu PCSK9. Sú to nasledovné štúdie: ODYSSEY MONO, COMBO 1 a 2, LONG-TERM (s alirokumabom), DESCARTES, LAPLACE 2, GAUSS 2, MENDEL 2, RUTHERFORD 2, OSLER 2, TESLA B (s evolokumabom) a prebiehajú štúdie s bokocizumabom (SPIRE 1, 2 a ďalšie). Štúdie boli rôzneho trvania (12–52 týždňov), mali rôzny počet zaradených (100–4 500) chorých, ale prebiehajú štúdie aj s počtami chorých až do 20 tisíc, a pokles sérového LDL-C v týchto štúdiách bol od 30–70 % (pokles apoB v sére bol o 22–50 %). Efekt poklesu LDL-C závisel na dávke, ale nebol závislý od veku liečených, od pohlavia, od BMI chorých a ani od ich vstupnej hodnoty LDL-C v sére [25,26].

Liečba bola bezpečná, hoci 36–75 % liečených malo nežiaduce (nezávažné) účinky (podobné ako v placebovom ramene liečby), a 2–6 % malo vážnejšie nežiaduce účinky (vzostup sérových ALT a AST 3-násobne nad hornú normu, nárast kreatinkinázy bol zriedkavý, neboli prítomné neutralizujúce protilátky), zriedkavé boli tiež lokálne reakcie kože v mieste s.c. injekcie [27,28].

Ktoré skupiny pacientov majú z liečby inhibítormi proteínu PCSK9 benefit?

Je to skupina chorých s familiárnou hypercholesterolémiou. Jednak heterozygotná forma FH s prevalenciou 1/200–1/500 osôb v populácii s veľmi vysokými sérovými hladinami LDL-C. Následne u postihnutých týmto ochorením zavčasu v ich živote rýchlo progreduje aterogenéza s prítomným KV-ochorením už v mladom veku, asi v období 42–45 rokov u mužov a asi 51–52 rokov u žien [29, 30]. Ale veľmi zriedkavá je homozygotná forma ochorenia, ale je to oveľa ťažšie ochorenie so vznikom vážneho KV-ochorenia už vo veku 20 rokov [31]. Cieľom liečby je u FH úroveň LDL-C v sére ≤ 1,8 mmol/l, ale dnešná liečba (statíny, ezetimib) túto sérovú hladinu LDL-C nedosahuje asi u 80 % osôb [32].

Ďalej sú to chorí s veľmi vysokými sérovými hladinami LDL-C, hoci nemajú FH, ktorí nedosiahnu želateľnú úroveň LDL-C v sére. Sú tiež veľmi rizikoví, a preto sa u nich vyžaduje sérová hladina LDL-C ≤ 1,8 mmol/l. Táto sa však ani vysokou dávkou silného statínu (atorvastatín, rosuvastatín) nedosiahne [33].

Patria sem i chorí so statínovou intoleranciou [34]. Dôvodmi bývajú symptómy (ako myalgia, zriedka rabdomyolýza) alebo laboratórne nálezy (vzostup sérových transamináz či kreatinkinázy). Isté práce sa zhodujú na tom, že asi 12 % osôb liečených statínmi vykazuje liekovú intoleranciu (a dve tretiny týchto chorých liečbu prerušujú pre nežiaduce účinky) [35]. Títo pacienti (bez liečby statínmi) mávajú obvykle tiež vysoké KV-riziko.

Aký je ďalší vývoj poznávania u inhibítorov proteínu PCSK9?

Ďalej prebieha celý rad veľkých klinických štúdií vo fáze 3, ktoré sledujú hlavne tú skutočnosť, či ďalší pokles sérového LDL-C bude asociovaný s poklesom KV-príhod. Niekoľko štúdií vo svojom priebehu významne pokročilo:

alirokumab (ODYSSEY OUTCOMES, ODYSSEY OPTION 1 a 2, ďalšie)
bokocizumab (SPIRE HF a HR, SPIRE 1 a 2, ďalšie)
evolokumab (GLAGOV, FOURIER , TAUSSIG a iné); bude sa tiež sledovať (zobrazovacími metódami) progresia a regresia aterogenézy, napr. na karotídach, na koronárnych artériách a na iných tepnách

Čo záverom?

Rozpoznanie proteínu PCSK9 vzniklo pri genetických analýzach chorých, ale veľmi rýchlo sa rozpoznal účinok tohoto proteínu. Z toho vyplynula potreba účinok proteínu PCSK9 inhibovať protilátkami. Preukázal sa veľmi rýchlo potentný efekt tejto protilátkovej liečby (inhibítory PCSK9). Liečba vie výrazne redukovať sérový LDL-C (asi o 50–70 %) a očakávame následne i významnú redukciu KV-príhod. Liečba je bezpečná.

Zdá sa teda, že táto liečba pomôže veľmi rizikovým osobám – osobám s FH, s vysokými hladinami LDL-C v sére a osobám, ktoré dnešnú liečbu (hlavne statíny) hypercholesterolémie netolerujú.

Práca bola podporená grantmi VEGA 1/0939/14 a VEGA 1/0886/14.

prof. MUDr. Ján Murín, CSc.

jan.murin@gmail.com

I. interná klinika LF UK a UN Bratislava,

Nemocnica Staré Mesto

www.unb.sk

Doručené do redakcie 1. 7. 2016

Prijaté po recenzii 17. 8. 2016

Zdroje

1. Agarwal SK, Avery CL, Ballantyne CM et al. Sources of variability in measurements of cardiac troponin T in a community-based sample: the atherosclerosis risk in communities study. Clin Chem 2011; 57(6): 891–897.Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1373/clinchem.2010.159350>.

2. Boekholdt SM, Arsenault BJ, Mora S et al. Association of LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins: a meta-analysis. JAMA 2012; 307(12): 1302–1309. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1001/jama.2012.366>. Erratum in JAMA 2012; 307(18): 1915. JAMA 2012; 307(16): 1694.

3. Sniderman AD, Wiliams K, Contois JH et al. A meta-analysis of low-density lipoprotein cholesterol, non-high-density lipoprotein cholesterol, and apolipoprotein B as markers of cardiovascular risk. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011; 4(3): 337–345. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.110.959247>.

4. Baigent C, Keech A, Kearney PM et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering tretment: prospective meta-analysis of data from 90.056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005: 366(9493): 1267–1278. Erratum in Lancet 2005; 366(9494): 1358. Lancet 2008; 371(9630): 2084.

5. Genser B, Marz W. Low density lipoprotein cholesterol, statins and cardiovascular events: a meta-analysis. Clin Res Cardiol 2006; 95(8): 393–404. Erratum in Clin Res Cardiol 2007; 96(7): 526.

6. Avis HJ, Hutten BA, Gagne C et al. Efficacy and safety of rosuvastatin therapy for children with familial hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2010; 55(11): 1121–1126. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2009.10.042>.

7. Seidah NG, Prat A. Precursor convertases in the secretory pathway, cytosol and extracellular milieu. Essays Biochem 2002; 38: 79–94.

8. Seidah NG, Benjannet S, Wickham L et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100(3): 928–933.

9. Naureckiene S, Ma L, Sreekumar K et al. Funtional characterization of NARC-1, a novel proteinase related to proteinase K. Arch Biochem Biophys 2003; 420(1): 55–67.

10. Abifadel M, Varret M, Rabes JP et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2003; 34(2): 154–156.

11. Allard D, Amsellem S, Abifadel M et al. Novel mutations of the PCSK9 gene cause variable phenotype of autosomal dominant hypercholesterolemia. Hum Mutat 2005; 26(5): 497. Erratum in Hum Mutat 2005; 26(6): 592.

12. Humphries SE, Cranston T, Allen M et al. Mutational analysis in UK patients with a clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia: relationship with plasma lipid traits, heart disease risk and utility in relative tracing. J Mol Med (Berl) 2006; 84(2): 203–214.

13. Maxwell KN, Breslow JL. Proprotein convertase subtilisin kexin 9: the third locus implicated in autosomal dominant hypercholesterolemia. Curr Opin Lipidol 2005; 16(2): 167–172.

14. Humphries SE, Whittall RA, Hubbart CS et al. Simon Broome Familial Hyperlipidaemia Register Group and Scientific Steering Committee. Genetic causes of familial hypercholesterolaemia in patients in the UK: relation to plasma lipid levels and coronary heart disease risk. J Med Genet 2006 ;43(12): 943–949. Erratum in J Med Genet 2009; 46(12): 861. J Med Genet 2010; 47(12): 862.

15. Cohen J. Pertsemlidis A, Kotowski IK et al. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nat Genet 2005; 37(2): 161–165. Erratum in Nat Genet 2005; 37(3):328.

16. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006; 354(12): 1264–1272.

17. Benn M, Nordestgaard BG, Grande P et al. PCSK9 R46L, low-density lipoprotein cholesterol levels, and risk of ischmiec heart disease: 3 independent studies and meta-analyses. J Am Coll Cardiol 2010; 55(25): 2833–2842. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2010.02.044>.

18. Chan JC, Piper DE, Cao Q et al. A proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106(24): 9820–9825. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0903849106>.

19. Zhang L, McCabe T, Condra JH et al. An anti-PCSK9 antibody reduces LDL-cholesterol on top of a statin and suppresses hepatocyte SREBP-regulated genes. Int J Biol Sci 2012; 8(3):310–327. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.7150/ijbs.3524>.

20. Ni YG, Di Marco S, Condra JH et al. A PCSK9-binding antibody that structurally mimics the EGF(A) domain of LDL-receptor reduces LDL cholesterol in vivo. J Lipid Res 2011; 52(1): 78–86. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1194/jlr.M011445>.

21. Frank-Kamenetsky M, Grefhors A, Anderson NN et al. Therapeutic RNAi targeting PCSK9 acutely lowers plasma cholesterol in rodents and LDL cholesterol in nonhuman primates. Proc Natl Acad Dci USA 2008; 105(33): 11915–11920. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0805434105>.

22. Gupta N, Fisker N, Asselin MC et al. A locked nucleic acid antisense oligonucleotide (LNA) silences PCSK9 and enhances LDLR expression in vitro and in vivo. PloS ONE 2010; 5(5): e10682. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0010682>.

23. Zhang DW, Lagace TA, Garuti R et al. Binding of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 to epidermal growth factor-like repeat A of low density lipoprotein receptor decreases receptor recycling and increases degradation. J Biol Chem 2008; 282(25):18602–18612.

24. Poirier S, Mayer G, Benjannet S et al. The proprotein convertase PCSK9 induces the degradation of low density lipoprotein receptor (LDLR) and its closest family members VLDLR and ApoER2. J Biol Chem 2008; 283(4): 2363–2372.

25. McKenney J, Koren MJ, Kereiakes DJ et al. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy. J Am Coll Cardiol 2012; 59(25): 2344–2353. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2012.03.007>.

26. Giugliano RP, Desai NR, Kohli P et al. [LAPLACE-TIMI 57 Investigators]. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolaemia (LAPLACE-TIMI 57): a randomised, placebo-controlled, dose-ranging, phase 2 study. Lancet 2012; 380(9858): 2007–2017. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(12)61770-X>.

27. Blom DJ, Hala T, Bolognese M et al. [DESCARTES Investigators]. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N Engl J Med 2014; 370(19): 1809–1819. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1316222>.

28. Roth EM, Taskinen MR, Ginsberg HN et al. Monotherapy with the PCSK9 inhibitor alirocumab versus ezetimibe in patients with hypercholesterolemia: results of a 24 week, double-blind, randomized Phase 3 trial. Int J Cardiol 2014; 176(1): 55–61. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2014.06.049>.

29. Nordestgaard BG, Cahpman MJ, Humphries SE et al. [European Atherosclerosis Society Consensus Panel]. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013; 34(45): 3478–3490a. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/eht273>.

30. Alonso R, Mata N, Castillo S et al. [Spanish Familial Hypercholesterolaemia Group]. Cardiovascular disease in familial hypercholesterolaemia: influence of low-density lipoprotein receptor mutation type and classic risk factors. Atherosclerosis 2008; 200(2): 315–321. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2007.12.024>.

31. Kolansky DM, Cuchel M, Clark BJ et al. Longitudinal evaluation and assessment of cardiovascular diseasse in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2008; 102(11): 1438–1443. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2008.07.035>.

32. Pijlman AH, Huijgen R, Verhagen SN et al. Evaluation of cholesterol lowering treatment of patients with familial hypercholesterolemia: a large cross-sectional study in The Netherlands. Atherosclerosis 2010; 209(1): 189–194. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2009.09.014>.

33. O´Keefe JH Jr, Cordain L, Harris WH et al. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol 2004; 43(11): 2142–2146.

34. Murín J, Pernický M, Wawruch M. Intolerancia statínov. Cardiol Lett 2015; 24(6): 451–457.

35. Toth PP, Harper CR, Jakobson TA. Clinical characterization and molecular mechanisms of statin myopathy. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008; 6(7): 955–969. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1586/14779072.6.7.955>.