Doporučení pro diagnostiku a léčbu akutních jaterních porfyrií

Vzácná metabolická onemocnění se zvýšenou tvorbou porfyrinů

Porfyrie jsou vzácná metabolická onemocnění daná vrozeným enzymatickým defektem nebo získanou poruchou syntézy hemu. Vedou ke zvýšené tvorbě porfyrinů, porfyrinogenů či jejich prekurzorů, k jejich hromadění ve tkáních a případně ke zvýšenému vylučování do moči a stolice.

Mezi klinicky významné AHP vyskytující se v Česku patří akutní intermitentní porfyrie (AIP; nejčastější), variantní porfyrie (VP − porfyria variegata) a hereditární koproporfyrie (HCP). Všechny mají autosomálně dominantní dědičnost.

Akutní ataky − možné klinické projevy a spouštěče

Onemocnění se projevuje v akutních atakách. Mezi jednotlivými atakami pacienti zpravidla nepociťují žádné obtíže. První manifestace je popsána nejčastěji mezi 20. a 40. rokem.

AIP se může projevovat různými klinickými symptomy − břišními (intermitentní difuzní bolesti břicha, kolikovité bolesti, zvracení, ileózní stavy, někdy zácpa), neurologickými (parestezie, periferní parézy či plegie, parézy či plegie hlavových nervů, bolesti hlavy, epilepsie, zmatenost, porucha vědomí, křeče, poruchy polykání, močová retence či inkontinence), psychiatrickými (agitace, nespavost, halucinace, neurózy, příznaky psychóz a depresí), kardiovaskulárními (tachykardie, hypertenze, arytmie, změny na EKG), ale i laboratorními známkami (hyponatrémie), při atace pak může být přítomná tmavá moč (oranžová, červená).

Akutní ataka VP a HCP může být provázena bulózními kožními projevy (fotosenzitivita).

Vyvolávajícími faktory akutní ataky mohou být léky (antibiotika, kontraceptiva, analgetika), alkohol, hladovění či hormonální změny. Ataku také může vyvolat stres, infekce nebo chirurgický zákrok.

Diagnostika

Mezi základní vyšetřovací metody při podezření na porfyrickou nemoc patří stanovení hladiny kyseliny delta-aminolevulové (ALA) a porfobilinogenu (PBG) v čerstvé ranní moči a stanovení celkových porfyrinů v moči sbírané 24 hodin a ve vzorku stolice. Speciální metody (jež jsou k dispozici v hepatologické laboratoři Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze) zahrnují stanovení emisního maxima plazmatických porfyrinů, frakcionaci porfyrinů v moči a ve stolici pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC), vyšetření enzymových aktivit, stanovení volného a Zn-protoporfyrinu, popřípadě molekulární diagnostiku.

Rozlišují se 3 klinické situace:

• Při podezření na chronické porfyrie je ve sbírané moči zjištěn vysoký odpad celkových porfyrinů při normálních hladinách ALA a PBG v čerstvé ranní moči.
• Při atakách AHP dochází k elevaci ALA a PBG v čerstvé ranní moči i k elevaci odpadu celkových porfyrinů v moči sbírané.
• U pacientů mimo ataku může být nález normální. V případě klinického podezření je vhodné chromatografické vyšetření porfyrinů ve vzorku stolice a vyšetření emisního maxima plazmatických porfyrinů.

Léčba dle závažnosti ataky

Léčba závisí na závažnosti stavu. Specifická terapie je indikována jen u pacientů s klinickými příznaky akutní ataky a současně zvýšenou exkrecí ALA/PBG do moči.

Mírné formy akutní ataky (například mírné bolesti bez dalších komplikací typu zvracení, hyponatrémie či neurologických projevů) lze zvládnout zvýšením perorálního příjmu cukrů (slazené nápoje a vysokoenergetická strava) po dobu 48 hodin a odstraněním eventuální vyvolávající příčiny. V ostatních případech je třeba zvážit specifickou terapii hemarginátem a podpůrnou léčbu.

Pacienti se závažnější akutní atakou by měli být hospitalizováni. V případě výskytu neurologických komplikací (křeče, respirační insuficience, porucha vědomí), těžké hyponatrémie (< 120 mmol/l) či srdečních arytmií je nutná hospitalizace na JIP. Zásadní je odstranění nebo léčba spouštěcích faktorů (rizikové léky, infekce) a vyloučení jiné příčiny obtíží (apendicitida, cholecystitida, těhotenství apod.).

Jako specifický lék se podává hemarginát, který snižuje aktivitu ALA-syntázy. Je indikovaný při těžších stavech (protrahované a silné bolesti, zvracení, hyponatrémie, křeče, psychóza, kardiovaskulární projevy a zejména neuropatie). Aplikuje se ve formě i.v. infuze v dávce 3 mg/kg/den, většinou 4 dny po sobě.

K analgezii mohou být podávány opioidy (morfin či fentanyl), nesmí však být podán pethidin. Nauzea a zvracení mohou být léčeny ondansetronem, hypertenze a tachykardie atenololem, propranololem či labetalolem, křeče diazepamem nebo síranem hořečnatým (MgSO₄). Úzkost či agitace může být tlumena chlorpromazinem.

Je třeba dbát na dodržování vodní bilance a úpravu případné hyponatrémie. Vhodné je monitorovat EKG, saturaci O₂, krevní tlak (každé 4 hodiny), neurologické funkce (2× denně), koncentraci minerálů, glykémii, acidobazickou rovnováhu a krevní obraz. V případě potřeby je třeba zajistit odpovídající enterální či parenterální výživu.

Progresivní neuropatie je absolutní indikací k okamžitému podání hemarginátu. U těchto pacientů je po zvládnutí akutní ataky nutná dlouhodobá rehabilitacce. Neuropatické bolesti lze tlumit gabapentinem.

V roce 2020 Evropská léková agentura (EMA) schválila pro terapii AHP givosiran. Jedná se o dvouvláknovou kyselinu ribonukleovou uplatňující se při RNA interferenci (siRNA), která způsobuje degradaci syntázy delta-aminolevulové kyseliny 1 (ALAS1) mediátorové kyseliny ribonukleové (mRNA) v hepatocytech prostřednictvím interference RNA, což vede ke snížení indukované jaterní mRNA ALAS1 směrem k normálu. Důsledkem je pokles hladiny cirkulujících neurotoxických meziproduktů ALA a PBG jakožto klíčových příčinných faktorů záchvatů a dalších projevů AHP.

(zza)

Zdroj: Brůha R., Vítek L., Šperl J., Urbánek P. Akutní porfyrie – diagnostika a léčba. Doporučený postup České hepatologické společnosti ČLS JEP. ČHS ČLS JEP, 2022. Dostupné na: www.ces-hep.cz/file/693/akutni-porfyrie-doporuceny-postup-chs-aktualizace-2022.pdf