Generická substituce levothyroxinu v praxi

Generická substituce a její limitace

Na českém trhu je velké množství LP s obsahem levothyroxinu, jež jsou ne zcela správně považovány za plně bioekvivalentní. Jejich záměna není kvůli úzkému terapeutickému rozmezí levothyroxinu doporučována. U LP s úzkým terapeutickým rozmezím je důležité dodržování správného dávkování a zamezení mírných odchylek v absorpci nebo obsahu účinné látky v lékové formě, které mohou vést k dekompenzaci pacienta. Generika mají obecně povolené rozpětí obsahu účinné látky v rozmezí 80–120 %, u LP s úzkým terapeutickým rozmezím je to 90–110 %.

Doporučení FDA

Před několika lety došlo na základě doporučení amerického Úřadu pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) z roku 2007 ke změně složení pomocných látek − laktóza byla nahrazena mannitolem a byla přidána kyselina citronová. Inovativní formulace garantuje zvýšenou stabilitu obsahu levothyroxinu v rozpětí 95–105 % po celou dobu použitelnosti (3 roky), což přispívá k bezpečnosti a účinnosti léčby.

Díky odstranění laktózy se v první řadě zvýšila stabilita levothyroxinu ve formulaci přípravku. Množství laktózy v tabletách bylo natolik nízké, že vyvolání gastrointestinálních problémů u jedinců s intolerancí laktózy nebylo pravděpodobné.

Pozměněná formulace

Na základě nežádoucích účinků (NÚ) hlášených ve Francii, kde byly LP s novou formulací vydávány mezi prvními, bylo vydáno k doporučení, aby se u pacientů sledovaly hladiny tyreotropního hormonu (TSH) a volného thyroxinu v krvi po dobu 1–2 týdnů po převedení na nový přípravek a případně byla provedena individuální titrace dávky léčiva.

Do dalších zemí včetně Česka byl přípravek s novou formulací dodáván vždy s doprovodným Informačním dopisem pro zdravotnické pracovníky. Tento krok − díky dobré informovanosti a komunikaci s lékaři, lékárníky a pacienty − zabránil nárůstu incidence NÚ. V současnosti se doporučuje kontrola TSH za 6–8 týdnů po změně.

Okolnosti a následky generické substituce

Průzkum publikovaný v roce 2010 (Hennessey et al.) zkoumal příčiny hlášených nežádoucích příhod (n = 199) při léčbě levothyroxinem a zjistil vysokou míru zapříčinění generickou substitucí. Naprostá většina (88,9 %; n = 177) nežádoucích příhod byla spojena se substitucí přípravku a projevila se jako vyšší nebo nižší účinek léčiva.

Bližší okolnosti lékové záměny byly známé u 167 případů ze 177. Pouze v jednom případě (0,6 %) byla substituce provedena preskribujícím lékařem, v ostatních případech k ní došlo v lékárně, a to buď za vědomí předepisujícího lékaře (13 z 167 případů; 7,8 %), nebo častěji bez jeho vědomí (153 ze 167 případů; 91,6 %).

Z celkového množství 54 případů závažných nežádoucích příhod souviselo 96,3 % (n = 52) s generickou záměnou přípravku.

Nejednoznačnost získaných dat

Dle výsledků systematického přehledu (Qian et al.) publikovaného v roce 2021 jsou výsledky studií zkoumajících účinnost a bezpečnost substituce přípravků s levothyroxinem v reálné klinické praxi omezené a přinášejí protichůdná zjištění. Data z nashromážděných studií byla natolik různorodá, že nebylo možné provést jejich metaanalýzu. Generické přípravky s levothyroxinem byly v několika studiích spojeny s nižšími náklady pro zdravotní systém, ale zároveň i s nižší adherencí k terapii s rizikem dekompenzace pacienta.

Závěr

Záměna předepsaného levothyroxinu za generický přípravek může být spojená se zvýšením výskytu nežádoucích účinků a sníženou adherencí pacienta k léčbě. Pokud je změna nezbytná, stav pacienta by měl lékař po určitém čase objektivně zhodnotit a případně upravit dávku léčiva.

(lexi)

Zdroje:
1. Suchopár J. Terapeutická zaměnitelnost léčiv z pohledu výrobce, lékaře a lékárníka. DMEV 2022; 25 (2): 77–79.
2. FDA acts to ensure thyroid drugs don’t lose potency before expiration date. U.S. Food and Drug Administration, 2007 Oct 3. Dostupné na: www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/fda-acts-ensure-thyroid-drugs-dont-lose-potency-expiration-date
3. Lipp H.-P., Hostalek U. A new formulation of levothyroxine engineered to meet new specification standards. Curr Med Res Opin 2019; 35 (1): 147–150, doi: 10.1080/03007995.2018.1545635.
4. Informační dopis – Euthyrox. Státní ústav pro kontrolu léčiv, 23. 9. 2019. Dostupné na: www.sukl.cz/leciva/informacni-dopis-euthyrox
5. Hennessey J. V., Malabanan A. O., Haugen B. R., Levy E. G. Adverse event reporting in patients treated with levothyroxine: resulsts of the pharmacovigilance task force survey of the American Thyroid Association, American Association of Clinical Endocrinologists, and the Endocrine Society. Endocr Pract 2010; 16 (3): 357–370, doi: 10.4158/EP0362.OR.
6. Qian J., Tanni K. A. Real world evidence in effectiveness, safety and cost savings of generic levothyroxine: a systematic review. Endocrine 2021; 74 (2): 228–234, doi: 10.1007/s12020-021-02833-8.