Aktuálně k problematice zaměnitelnosti přípravků s levothyroxinem v praxi

Generická substituce – ano, či ne

Legislativa umožňuje zaměnitelnost přípravků o stejné léčivé látce, cestě podání a lékové formě, a to za předpokladu, že předepsaný přípravek není v lékárně dostupný a lékař ani pacient nevyslovili nesouhlas se substitucí.

Z vědeckého úhlu pohledu jsou zaměnitelné pouze léky s doloženou přímou bioekvivalencí. Některé přípravky, typicky právě s obsahem LT4, však nebyly registrovány jako původní originál a následná generika (používající originální přípravek jako referenční), ale jako několik na sobě nezávislých originálních přípravků. Mezi nimi potom chybí studie bioekvivalence, může se lišit jejich SPC a každý takový originál může mít svá vlastní generika. Tato skutečnost znesnadňuje přehled o možné zaměnitelnosti jednotlivých přípravků při expedici.

Zaměnitelnost přípravků s levothyroxinem

LT4 je známý svým úzkým terapeutickým rozmezím, s čímž je spojené zvýšené riziko předávkování, případně poddávkování zvláště u rizikových skupin. V Česku je dostupný v několika léčivých přípravcích různých výrobců o rozdílné síle. Doposud publikovaná data nabádají ke zdrženlivosti a přípravky se pokud možno nedoporučuje zaměňovat pro různé nežádoucí komplikace, jež mohou ze substituce vyplynout.

K nevyhnutelným substitucím došlo například v Nizozemsku, kdy byl v době krátkého výpadku jednoho přípravku s obsahem LT4 a následné generické substituce pozorovaný zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Zaměňované přípravky měly většinu pomocných látek odlišných a celkově 53 % pacientů užívajících dávku LT4 > 100 µg/den vykazovalo známky nadměrné suplementace. V reakci na tyto zkušenosti byla vydána obecná doporučení ke kontrole sérového TSH 6 týdnů po nutné záměně přípravku s LT4.

Změny ve složení pomocných látek v praxi

Před několika lety došlo na základě doporučení amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) u některých přípravků s LT4 ke změně složení pomocných látek tak, aby se omezila degradace účinné látky během 3leté doby použitelnosti přípravku. Nová formulace prokázala bioekvivalenci s původním složením.

Po přechodu na nové složení byl ale například ve Francii pozorován nečekaně zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Hlášeny byly u pacientů, z nichž 60 % mělo normální hladiny TSH a 15–20 % mělo hladiny svědčící pro hypotyreózu či hypertyreózu. K podobnému fenoménu docházelo po reformulaci také v jiných zemích světa (mj. USA, Nový Zéland). Pro tento rozsah nárůstu nežádoucích účinků po reformulaci neexistovalo vědecké vysvětlení. Předpokládá se, že mohly být způsobené nedostatečnou komunikací o změně přípravku (nový vzhled, složení) s pacientem, vlivem sociálních médií a nocebo efektem. V reakci na tento jev bylo následně doporučeno zkontrolovat stav pacienta za 1−2 týdny po převodu, konkrétně hladiny tyreotropinu (TSH) a thyroxinu v krvi, a v případě potřeby upravit dávku.

Závěr

I malé rozdíly mezi jednotlivými přípravky mohou vést k významné změně hladin TSH, což je znepokojující u skupin pacientů, jako jsou starší osoby, těhotné ženy, pediatričtí pacienti či onkologicky nemocní. Proto by pacienti měli ideálně dostávat stále stejný přípravek s obsahem LT4. V případech, kdy je z nějakého důvodu změna opodstatněná, je nezbytné s odstupem vyhodnotit hladiny TSH a v korelaci s výsledky dávku LT4 upravit.

Formulace LP s obsahem levothyroxinu bez laktózy, s mannitolem a kyselinou citronovou je bioekvivalentní s předchozí formulací a splňuje kritéria bioekvivalence pro léky s úzkým terapeutickým indexem. Vzhledem k odstranění laktózy je přípravek vhodný také pro pacienty s její intolerancí.

(lexi)

Zdroje: 
1. Benvenga S., Carle A. Levothyroxine formuations: pharmacological and clinical implications of generic substitution. Adv Ther 2019; 36 (Suppl. 2): 59−71, doi: 10.1007/s12325-019-01079-1.
2. Suchopár J. Terapeutická zaměnitelnost léčiv, pohled výrobce, lékaře a lékárníka. Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, výživa 2022; 25 (2): 77−79.
3. FDA acts to ensure thyroid drugs don’t lose potency before expiration date. U.S. Food and Drug Administration, 2007 Oct 3. Dostupné na: www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/fda-acts-ensure-thyroid-drugs-dont-lose-potency-expiration-date
4. Informační dopis – Euthyrox. Státní ústav pro kontrolu léčiv, 23. 9. 2019. Dostupné na: www.sukl.cz/leciva/informacni-dopis-euthyrox 
5. SPC Euthyrox. Dostupné na: www.sukl.cz/download/spc/SPC21491.pdf