Currently on the Issue of Interchangeability of Preparations with Levothyroxine in Practice
Levothyroxine (LT4) in oral form is the standard therapy for patients with hypothyroidism. Given the legislative possibility of generic substitution and the number of original and generic preparations containing LT4, its substitution is possible, though not recommended. What are the practical conclusions?
Generická substituce – ano, či ne
Legislativa umožňuje zaměnitelnost přípravků o stejné léčivé látce, cestě podání a lékové formě, a to za předpokladu, že předepsaný přípravek není v lékárně dostupný a lékař ani pacient nevyslovili nesouhlas se substitucí.
Z vědeckého úhlu pohledu jsou zaměnitelné pouze léky s doloženou přímou bioekvivalencí. Některé přípravky, typicky právě s obsahem LT4, však nebyly registrovány jako původní originál a následná generika (používající originální přípravek jako referenční), ale jako několik na sobě nezávislých originálních přípravků. Mezi nimi potom chybí studie bioekvivalence, může se lišit jejich SPC a každý takový originál může mít svá vlastní generika. Tato skutečnost znesnadňuje přehled o možné zaměnitelnosti jednotlivých přípravků při expedici.
Zaměnitelnost přípravků s levothyroxinem
LT4 je známý svým úzkým terapeutickým rozmezím, s čímž je spojené zvýšené riziko předávkování, případně poddávkování zvláště u rizikových skupin. V Česku je dostupný v několika léčivých přípravcích různých výrobců o rozdílné síle. Doposud publikovaná data nabádají ke zdrženlivosti a přípravky se pokud možno nedoporučuje zaměňovat pro různé nežádoucí komplikace, jež mohou ze substituce vyplynout.
K nevyhnutelným substitucím došlo například v Nizozemsku, kdy byl v době krátkého výpadku jednoho přípravku s obsahem LT4 a následné generické substituce pozorovaný zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Zaměňované přípravky měly většinu pomocných látek odlišných a celkově 53 % pacientů užívajících dávku LT4 > 100 µg/den vykazovalo známky nadměrné suplementace. V reakci na tyto zkušenosti byla vydána obecná doporučení ke kontrole sérového TSH 6 týdnů po nutné záměně přípravku s LT4.
Změny ve složení pomocných látek v praxi
Před několika lety došlo na základě doporučení amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) u některých přípravků s LT4 ke změně složení pomocných látek tak, aby se omezila degradace účinné látky během 3leté doby použitelnosti přípravku. Nová formulace prokázala bioekvivalenci s původním složením.
Po přechodu na nové složení byl ale například ve Francii pozorován nečekaně zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Hlášeny byly u pacientů, z nichž 60 % mělo normální hladiny TSH a 15–20 % mělo hladiny svědčící pro hypotyreózu či hypertyreózu. K podobnému fenoménu docházelo po reformulaci také v jiných zemích světa (mj. USA, Nový Zéland). Pro tento rozsah nárůstu nežádoucích účinků po reformulaci neexistovalo vědecké vysvětlení. Předpokládá se, že mohly být způsobené nedostatečnou komunikací o změně přípravku (nový vzhled, složení) s pacientem, vlivem sociálních médií a nocebo efektem. V reakci na tento jev bylo následně doporučeno zkontrolovat stav pacienta za 1−2 týdny po převodu, konkrétně hladiny tyreotropinu (TSH) a thyroxinu v krvi, a v případě potřeby upravit dávku.
Závěr
I malé rozdíly mezi jednotlivými přípravky mohou vést k významné změně hladin TSH, což je znepokojující u skupin pacientů, jako jsou starší osoby, těhotné ženy, pediatričtí pacienti či onkologicky nemocní. Proto by pacienti měli ideálně dostávat stále stejný přípravek s obsahem LT4. V případech, kdy je z nějakého důvodu změna opodstatněná, je nezbytné s odstupem vyhodnotit hladiny TSH a v korelaci s výsledky dávku LT4 upravit.
Formulace LP s obsahem levothyroxinu bez laktózy, s mannitolem a kyselinou citronovou je bioekvivalentní s předchozí formulací a splňuje kritéria bioekvivalence pro léky s úzkým terapeutickým indexem. Vzhledem k odstranění laktózy je přípravek vhodný také pro pacienty s její intolerancí.
(lexi)
Zdroje:
1. Benvenga S., Carle A. Levothyroxine formuations: pharmacological and clinical implications of generic substitution. Adv Ther 2019; 36 (Suppl. 2): 59−71, doi: 10.1007/s12325-019-01079-1.
2. Suchopár J. Terapeutická zaměnitelnost léčiv, pohled výrobce, lékaře a lékárníka. Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, výživa 2022; 25 (2): 77−79.
3. FDA acts to ensure thyroid drugs don’t lose potency before expiration date. U.S. Food and Drug Administration, 2007 Oct 3. Dostupné na: www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/fda-acts-ensure-thyroid-drugs-dont-lose-potency-expiration-date
4. Informační dopis – Euthyrox. Státní ústav pro kontrolu léčiv, 23. 9. 2019. Dostupné na: www.sukl.cz/leciva/informacni-dopis-euthyrox
5. SPC Euthyrox. Dostupné na: www.sukl.cz/download/spc/SPC21491.pdf
Did you like this article? Would you like to comment on it? Write to us. We are interested in your opinion. We will not publish it, but we will gladly answer you.
