Neuroprotektivní účinnost a bezpečnost vinpocetinu u pacientů s iCMP

Úvod

Zhruba 85 % cévních mozkových příhod (CMP) je ischemické etiologie. Hlavním cílem jejich léčby je obnova perfuze mozkové tkáně a minimalizace rozsahu mozkového infarktu. Vedle i.v. aplikace rekombinantního aktivátoru tkáňového plazminogenu s cílem rekanalizace trombu a obnovy perfuze, který je nutné podat v úzkém časovém oknu a nese s sebou riziko krvácivých komplikací, výzkumníci hledají rovněž neuroprotektivní strategie, jež brání progresi ischemického postižení mozkové tkáně. Jedním z přípravků s neuroprotektivními účinky je vinpocetin. Předchozí metaanalýza studií s tímto léčivem u pacientů s CMP však byla publikována před více než 10 lety, proto autoři níže citované práce provedli nový průzkum literatury a metaanalýzu placebem kontrolovaných randomizovaných studií, jež hodnotily vinpocetin v této indikaci.

Metodika a cíle

Cílem práce bylo odhadnout sdruženou účinnost, snášenlivost a bezpečnost vinpocetinu podaného během akutní fáze nebo fáze časného zotavení u pacientů s ischemickou CMP. Primárním sledovaným parametrem byla míra disability ve skupině s vinpocetinem a v kontrolní skupině s placebem za 1 měsíc po CMP. Sekundární parametry zahrnovaly míru disability po 3 měsících, podíl pacientů, kteří zemřeli nebo byli v každodenních aktivitách závislí na druhé osobě (definováno jako významná disabilita), a to po 1 a 3 měsících, dále celkovou mortalitu, změnu neurologických a kognitivních funkcí a výskyt úzkosti anebo deprese.

Systematický průzkum literatury byl proveden v databázích MEDLINE, Web of Science, EMBASE a Cochrane Central Register of Controlled Trials k 15. srpnu 2021. Zařazovacími kritérii byly randomizovaný kontrolovaný design studií a hodnocení účinnosti a bezpečnosti vinpocetinu v porovnání s kontrolní skupinou u pacientů s akutní iCMP. Léčba vinpocetinem musela být zahájena nejpozději 14 dní po CMP. Míra disability byla hodnocena podle modifikované Rankinovy škály, stupeň neurologického deficitu/závažnosti CMP podle skóre NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale), změna kognitivních funkcí podle škály MMSE (Mini Mental State Examination) a MoCA (Montreal Cognitive Assessment), úzkost a deprese pomocí Beckovy škály a HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) a průtok krve mozkem prostřednictvím transkraniální dopplerovské ultrasonografie.

Analyzované studie a hodnocená populace pacientů

Zařazovací kritéria splnily 4 placebem kontrolované studie (1 dvojitě zaslepená, 1 jednoduše zaslepená a 2 nezaslepené), které čítaly celkem 601 pacientů léčených vinpocetinem a 236 s placebem. Riziko zkreslení bylo vysoké u 1 z těchto studií, u zbývajících 3 bylo nízké.

Do těchto studií nebyli zařazováni pacienti s významnými psychiatrickými komorbiditami, demencí, těžkým nekompenzovaným onemocněním srdce, ledvin, jater nebo endokrinního systému a s krvácením do CNS prokázaným na základě zobrazovacího vyšetření.

Vstupní demografické charakteristiky pacientů byly v obou terapeutických skupinách srovnatelné. Jednalo se o věk, pohlaví, BMI, dobu od prvních příznaků do hospitalizace a do randomizace, lokalizaci a rozsah mozkového infarktu, kardiometabolická onemocnění v anamnéze, skóre GCS (Glasgow Coma Scale), NIHSS, MMSE a HADS.

Ve skupině s vinpocetinem bylo 61 % mužů a průměrný věk pacientů činil 62,4 let. Průměrná doba od vzniku příznaků CMP do hospitalizace byla 28,9 hodiny a do randomizace 1,9 dne. Vstupní skóre GCS činilo 13,7, NIHSS 11,2, MMSE 24,3. Medián dávky byl 30 mg/den (rozmezí 10–40 mg) a medián délky sledování 3 měsíce (rozmezí 1–6 měsíce).

Výsledná zjištění

Účinnost

Ve skupině s vinpocetinem bylo zjištěn nižší procento pacientů, kteří zemřeli nebo měli významnou disabilitu, a to po 1 měsíci (relativní riziko [RR] 0,80; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,65–0,99; p = 0,04; obr. 1A) i po 3 měsících (RR 0,67; 95% CI 0,48–0,92; p = 0,02; obr. 1B). Rovněž míra disability byla nižší při užívání vinpocetinu v porovnání s placebem po 1 měsíci (p = 0,001; obr. 2A) i po 3 měsících (p = 0,04; obr. 2B).

Vinopocetin prokázal přínos i z hlediska zmírnění neurologického deficitu dle skóre NIHSS (p = 0,03) a kognitivního deficitu dle MMSE (p = 0,04). Transkraniální měření rychlosti krevního průtoku v mozkových tepnách, které bylo provedeno pouze v 1 studii, ukázalo významné zvýšení při léčbě vinpocetinem.

Srovnatelné byly výsledky týkající se celkové mortality a změny anxiety a deprese, i když v tomto parametru hodnoceném v jediné studii byl pozorován trend ke zlepšení s vinpocetinem.

Obr. 1  Podíl pacientů po ischemické CMP, kteří zemřeli nebo měli významnou disabilitu při léčbě vinpocetinem v porovnání s podáváním placeba po 1 měsíci (A) a po 3 měsících (B) po příhodě

Pozn.: CI – interval spolehlivosti; FEM – model fixních vlivů; MH – Mantelova–Haenszelova metoda

Obr. 2  Míra disability u pacientů po ischemické CMP při léčbě vinpocetinem v porovnání s podáváním placeba po 1 měsíci (A) a po 3 měsících (B) po příhodě

Pozn.: CI – interval spolehlivosti; IV – převrácená hodnota rozptylu; REM – model náhodných vlivů; SD – směrodatná odchylka

Bezpečnost

Vinpocetin vykázal velmi dobrý bezpečnostní profil. Nežádoucí příhody (AEs) se vyskytly pouze u 0,5 % léčených, přičemž některé z nich zjevně kauzálně nesouvisely s touto terapií. Při porovnání s placebem byl výskyt AEs srovnatelný (RR 1,10; 95% CI 0,07–6,31; p = 0,95). Žádná ze závažných AEs nebyla dávána do kauzální souvislosti s vinpocetinem.

Závěr

V metaanalýze randomizovaných kontrolovaných studií prokázal vinpocetin slibnou účinnost u pacientů s iCMP při nasazení do 14 dní po příhodě. V porovnání s placebem snížil disabilitu za 1 a 3 měsíce po příhodě. Jeho podávání bylo spojeno s větším zmírněním neurologického i kognitivního deficitu a zlepšením průtoku krve mozkovými tepnami. Snášenlivost byla srovnatelná s placebem. Před doporučením rutinního podáváním vinpocetinu u pacientů s akutní iCMP autoři navrhují provést další dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie s větším počtem pacientů.

(zza)

Zdroj: Panda P. K., Ramachandran A., Panda P., Sharawat I. K. Safety and efficacy of vinpocetine as a neuroprotective agent in acute ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Neurocrit Care 2022; 37 (1): 314−325, doi: 10.1007/s12028-022-01499-y.