Distribuce a lokalizace speciálně upravených exosomů může zefektivnit léčbu svalových dystrofií

Nosič terapeutických informací

Exosomy jsou nejmenším podtypem extracelulárních vezikul. Dosahují velikosti 30–100 nm, díky čemuž dokáží snáze prostupovat mezi jednotlivými buňkami. Jsou tvořeny buněčnou membránou a různými proteiny s informačními molekulami, například kódující mRNA nebo signální mikroRNA. Díky tomu tak mohou významně ovlivňovat a regulovat procesy v recipientní buňce. Z toho důvodu jsou považovány za slibný prostředek, který dokáže nést informace a ovlivňovat tak imunitní reakce ve svém okolí.

Pokroky ve výzkumu struktury a vlastností exosomů vědcům umožnily najít způsob, jak exosomy upravit tak, aby přenášely určitý terapeutický náklad a zároveň cílily na specifické buňky a tkáně. Výzkumný tým z Ústavu patofyziologie a transplantologie Milánské univerzity se toho rozhodl využít při obnově a regeneraci poškozených tkání u různých forem svalové dystrofie. Exosomy proto vědci obohatili o protein annexin A1 (AnxA1).

AnxA1 je mediátorem v řadě důležitých imunitních reakcí, protože dokáže přenastavovat makrofágy z obecně prozánětlivého stavu do stavu protizánětlivého. AnxA1 má proto významnou funkci v protizánětlivých a reparačních procesech a aktivaci apoptózy neutrofilů.

Účinek exosomů s nákladem proteinu AnxA1 vědci sledovali na satelitních svalových buňkách, odebraných ze zadních končetin myší speciálně vyšlechtěných pro výzkum Duchennovy svalové dystrofie. Na základě toho pak výzkumný tým zjistil, že makrofágy ošetřené proteinem AnxA1 vykazovaly zvýšenou produkci protizánětlivých genů, na rozdíl od makrofágů neovlivněných. Opakované podání proteinu AnxA1 tak vedlo k postupnému útlumu dystrofického zánětlivého prostředí.

Cílení exosomů na konkrétní místa

Otázkou ale bylo, jak takto upravené exosomy k poškozeným svalovým buňkám dostat. Systémová biodistribuce a zaměřování exosomů na konkrétní místo in vivo je totiž značně komplikovaná. Výrazný vliv na jejich farmakokinetiku totiž mají třeba lipidy a bílkoviny, které jsou v exosomech obsažené.

Při dalších experimentech na myších buňkách tak vědci testovali, jak se exosomy uvnitř těla chovají. Zjistili, že po systémově podané injekci se protein AnxA1 kumuluje ve filtračních orgánech myší – játrech a slezině. Naproti tomu po přímé aplikaci do dystrofických svalových buněk se aktivně spouštěly potřebné procesy. Po týdenním podávání pak byla u myší pozorována i obnova svalové hmoty.

Vědci se proto zaměřili na vytvoření nosiče, kterým lze exosomy dopravit na místo i přímo v těle pacienta. Navrhli tak systém feromagnetických nanotrubiček (NT-MAG), na jejichž povrchu jsou upevněny upravené exosomy. Nanotrubičky se za pomoci systémově působící injekce nejdříve aplikují do těla a následně se pomocí vnějšího magnetického pole zacílí do konkrétního místa.

Využití exosomů jako nosičů proteinu AnxA1 a současné využití magnetickým polem řízených nanonosičů tak podle autorů výzkumu otevírá cestu k dostupné a účinné metodě, která by mohla výrazně zlepšit kvalitu života pacientů se svalovou dystrofií.

(jko)

Zdroj: Villa C., Secchi V., Macchi M. et al. Magnetic-field-driven targeting of exosomes modulates immune and metabolic changes in dystrophic muscle. Nat Nanotechnol 2024 Oct; 19 (10): 1532–1543, doi: 10.1038/s41565-024-01725-y.