Poslouží buněčný „sběrný dvůr“ jako potenciální cíl pro léčbu bolesti?

„Ladičky“ komunikace mezi neurony

Z výsledků výzkumu, který publikoval časopis Cell Reports, se zdá, že proteasom může pomáhat neuronům vnímat okolní prostředí, předávat si signály a potenciálně rozlišovat mezi vnímáním bolesti a svěděním. Nabízí se otázka, zda by tato zjištění mohla pomoci při léčbě bolesti, případně dokonce při problémech se smyslovým vnímáním.

„Neurony žijí po dlouhou dobu vedle sebe a potřebují způsoby, jak spolu komunikovat o tom, co dělají a co jsou. Proteasomy nacházející se v membráně neuronů mohou buňkám pomoci tento proces vyladit. Jsou mnohem komplikovanější, než by se mohlo zdát,“ vysvětluje jeden z autorů výzkumu biochemik Seth S. Margolis.

Vědci za pomoci protilátek a dalších metod našli u myší proteasomy v plazmatickým membránách neuronů (NMP) například v gangliích dorzálních míšních kořenů (kde se nacházejí senzitivní neurony) či periferních nervech inervujících kůži. Dále odhalili NMP ve stejném typu periferních neuronů pěstovaných z buněčných kultur.

Blokace NMP tlumí reakce na podněty 

Aby snáze pochopili, k čemu všemu slouží proteasomy v periferních smyslových neuronech, podali myším podkožně biotin-epoxomicin (BE), lokálně působící inhibitor proteasomu, a pak provedli klasické senzorické testy. Myši, kterým byl podán BE, měly na straně těla, kam byl aplikován, o 25–50 % pomalejší odpověď na testované podněty. Zdá se tedy, že membránové proteasomy jsou důležité pro vnímání senzorických podnětů a to na úrovni signalizace.

Jednobuněčné sekvenování ukázalo, že membránové proteasomy byly exprimovány v histamin-senzitivních neuronech zapojených do pocitu svědění. V laboratorních kulturách vědci stimulovali jak neurony související se svěděním, tak i s ním nesouvisející, a pak blokovali jejich membránové proteasomy. Výsledkem bylo, že u všech neuronů (tedy nejen v podskupině zapojené do pocitu svědění) se změnila aktivita (mimo jiné došlo k depolarizaci membrány a změnila se signalizace vápníkovými ionty [Ca²⁺]). Podle vědců se tedy zdá, že proteasomy usnadňují komunikaci mezi těmito buňkami.

Tým vědců plánuje v tomto výzkumu objasnit funkce neuronových proteasomů v senzorických nervových buňkách a v procesu vnímání bolesti oproti pocitům svědění. Cílem je zjistit, zda dokážou manipulovat proteasomy v membránách neuronů tak, aby jejich prostřednictvím ovlivnili pocit bolesti a svědění.

Inhibitory proteasomů jako analgetika? 

Inhibitory proteasomu se u člověka používají k léčebným účelům v onkologii, kde jsou vysoce účinné v léčbě některých typů nádorů. Jejich farmakologickou výhodou je snadný prostup plazmatickou membránou, v buňce poté blokují všechny proteasomy. Jejich dávku však omezují nežádoucí účinky – u řady pacientů se při užívání pan-proteasomových blokátorů vyvíjí neuropatologie periferní nervové soustavy, která vede k neuropatické bolesti a degeneraci senzorických nervových zakončení.

Existují ovšem i animální studie, podle nichž podávání nízkých dávek těchto látek u zvířecích modelů potlačuje mechanicky a tepelně vyvolanou bolest, aniž by způsobovalo poškození nebo degeneraci buněk.

Autoři této práce tedy předpokládají, že by bylo možné zacílit nízkými koncentracemi inhibitorů především na lokalizované membránové proteasomy, ne na intracelulární, čímž by se mohlo docílit analgetického účinku bez vyvolání neuropatie. Z NMP periferní nervové soustavy by se tak mohl stát terapeutický cíl pro kontrolu bolesti.

(esr)

Zdroje:
1. Villalón Landeros E., Kho S. C., Church T. R. et al. The nociceptive activity of peripheral sensory neurons is modulated by the neuronal membrane proteasome. Cell Rep 2024; 43 (4): 114058, doi: 10.1016/j.celrep.2024.114058. 
2. Johns Hopkins University School of Medicine. Cell’s’ garbage disposal’ may have another role: Helping neurons near skin sense the environment. Medical Xpress, 2024 Apr 12. Dostupné na: https://medicalxpress.com/news/2024-04-cell-garbage-disposal-role-neurons.html