Jak minimalizovat nežádoucí účinky nesteroidních antirevmatik

Jaká je současná prevalence gastrointestinálního (GI) krvácení nebo komplikací v důsledku používání nesteroidních protizánětlivých léčiv?

Gastrointestinální krvácení se může vyskytnout přibližně u 1 až 4 % pacientů, kteří užívají pravidelně NSAIDs; výskyt závisí na konkrétním léku a na rizikových faktorech. Asi u 1 % pacientů se mohou objevit závažné komplikace včetně perforace vředu nebo závažného krvácení, riziko se zvyšuje s dlouhodobým užíváním a vyššími dávkami NSAIDs. Dyspeptické obtíže a abdominální dyskomfort jsou v souvislosti s užíváním těchto léků relativně časté.

Můžete uvést nejčastější klinické projevy, jež by lékaři měli sledovat u pacientů užívajících NSAIDs, aby rychle identifikovali možné GI krvácení?

Měli bychom se zaměřit na bolesti břicha a břišní dyskomfort, nauzeu, ptát se aktivně na melénu (a pacientovi vysvětlit, co meléna přesně znamená), hematemézu, přítomnost krve ve stolici, zvýšenou únavnost a nevýkonnost, vnímat bledý kožního kolorit. Závažnější krvácení bývá spjato s oběhovou odezvou. Měli bychom také zpozornět v případě výskytu nejasné anémie a sideropenie. Hodnotíme nutriční stav pacienta včetně potenciálního váhového úbytku. Součástí klinického vyšetření je u těchto pacientů vždy vyšetření per rectum. Po zhodnocení anamnézy, rizikových faktorů a po pečlivém klinickém vyšetření pak indikujeme endoskopická vyšetření trávicího traktu pacienta.       

Existují demografické skupiny nebo specifické diagnózy, které jsou spojené s vyšším rizikem GI komplikací při užívání NSAIDs? Jak by měla být léčba přizpůsobena těmto pacientům?

Jedná se zejména o osoby starší 65 let, kteří užívají NSAIDs po delší období, dále pak o nemocné, kteří již mají v anamnéze peptické vředy či jiné epizody krvácení do trávicího traktu a u nichž předpokládáme selhávání protektivních vlastností sliznice trávicího traktu. Rovněž bychom měli být zvýšeně opatrní v případech, kdy pacient již užívá antikoagulační a antitrombotickou léčbu (ale i další medikaci – cave: polypragmazie). Pozor dáváme na situace, kdy je součástí chronické medikace kyselina acetylsalicylová. Ale všímáme si i řady dalších onemocnění a také závislostí (například alkohol a nikotinismus), které mohou potenciální riziko gastrointestinálních komplikací značně zvýšit. Zaměřujeme se též na infekci Helicobacter pylori.

Všeobecně tedy léčbu NSAIDs přizpůsobíme konkrétní situaci a léčebné odpovědi v kontrastu s kombinací rizikových faktorů, kdy hodnotíme potenciální nepříznivé gastrointestinální, ale u některých NSAIDs rovněž kardiovaskulární a jiné vedlejší účinky.

Které mechanismy stojí za vyšším rizikem GI krvácení a komplikací u pacientů užívajících NSAIDs a jak se liší mezi jednotlivými účinnými látkami?

Tradičně udávaným mechanismem je inhibice cyklooxygenázy (COX), kdy COX-1 je enzym zodpovědný za tvorbu prostaglandinů protektivních pro sliznici trávicího traktu. NSAIDs, která nespecificky inhibují COX-1 (například ASA, naproxen, ibuprofen nebo také diklofenak), mohou snížit obranyschopnost sliznice trávicího traktu s rozvojem gastrointestinálních komplikací. Naopak selektivní inhibitory COX-2 mají nižší riziko vzniku žaludečních a duodenálních vředů. Některá NSAIDs mohou také přímo kontaktně poškodit sliznici trávicího traktu.

Dle metaanalýz může být relativní riziko rozvoje klinických obtíží například v rámci horního úseku trávicího traktu i násobně vyšší u naproxenu, nimesulidu nebo indometacinu na straně jedné ve srovnání s celekoxibem či aceklofenakem na straně druhé. Zmíněný celekoxib řadíme do skupiny koxibů, které selektivně inhibují enzym COX-2 zodpovědný za zánět a bolest, aniž by významně ovlivnily COX-1. Koxiby byly vyvinuty s cílem minimalizovat nepříznivé gastrointestinální účinky NSAIDs, avšak řada z nich byla kvůli kardiovaskulárnímu riziku stažena z trhu.

Aceklofenak patří mezi COX-2-preferenční NSAIDs. Máte zkušenost nebo srovnání, že by se aceklofenak mohl v praxi jevit jako výhodnější z hlediska menšího výskytu možných GI komplikací?

Výhodu spatřuji zejména v situaci, kdy pacient užívá NSAIDs dlouhodobě, například v rámci revmatologického onemocnění. Vždy ale individuálně hodnotím léčebný efekt konkrétního NSAID a srovnávám jej s rizikovými faktory nežádoucích účinků včetně těch gastrointestinálních.

V kontextu GI rizik bývá aceklofenak považován za šetrnější alternativu k diklofenaku. Máte tuto zkušenost? Které farmakologické a klinické důkazy toto tvrzení podporují?

Ano, aceklofenak bývá skutečně zmiňován jako NSAID s podobným analgetickým účinkem jako diklofenak, avšak s lepším bezpečnostním profilem z hlediska tolerance pacientem a z hlediska výskytu a závažnosti gastrointestinálních komplikací, jež se týkají především dyspepsie a bolestí břicha. Zmínil bych například multicentrickou dvojitě zaslepenou randomizovanou klinickou studii, kdy byl pacientům s osteoartritidou kolene podáván buď aceklofenak, nebo diklofenak. Aceklofenak se jevil jako bezpečnější. Autoři dokonce uváděli, že by se při každém užití aceklofenaku nemuselo rutinně přistupovat k farmakologické gastroprotekci. Studie byla publikována již v roce 2013, podobný závěr ale nacházíme i v případě dřívější práce, kterou publikovali Ward et al. v roce 1995, kdy pacienti rovněž tolerovali aceklofenak lépe a méně často se vyskytovaly například i průjmové obtíže.  

Je vhodné si uvědomit, že aceklofenak je derivát diklofenaku, ale zároveň bych zmínil, že patrně méně inhibuje COX-1 a je selektivnější k inhibici COX-2 ve srovnání s diklofenakem, což by mohlo vysvětlovat jeho bezpečnější gastrointestinální profil. Někdy se udává i pomalejší uvolňování aktivních metabolitů, kdy aceklofenak je de facto prodrug diklofenaku.

V rámci klinické zkušenosti bych zdůraznil, že reakce na různá NSAIDs – ať už z hlediska účinnosti, ale také snášenlivosti – může být u pacientů odlišná. Je tedy dobře, že máme k dispozici široké portfolio NSAIDs včetně aceklofenaku.     

Jaké další strategie doporučujete pro minimalizaci rizika GI krvácení a komplikací u pacientů, kteří vyžadují dlouhodobou terapii prostřednictvím NSAIDs?

Základní strategií je aktivně pátrat po příznacích spjatých s nežádoucím efektem NSAIDs. V rámci komplexního přístupu se zaměřujeme na dodržování pravidel racionální farmakoterapie včetně pravidel antibiotické léčby, v popředí našeho zájmu je nutriční stav pacienta a v neposlední řadě nepřehlížíme již zmíněné závislosti na návykových látkách (zejména alkohol a nikotinismus).

Všeobecně se snažíme podpořit přirozené obranné schopnosti mikrobioty lidského těla, trávicí trakt nevyjímaje (režimová opatření, práce se stresem, dostatek odpočinku, vyvážená a pestrá strava, dostatečný přísun tekutin a podobně). Někdy se doporučuje užívat NSAID s jídlem a lék zapít adekvátním množstvím tekutiny, ale přesvědčivé vědecké důkazy, že by tento postup signifikantně snížil výskyt závažných gastrointestinálních komplikací, v tuto chvíli nemáme k dispozici.

Jakou roli hraje kombinace NSAIDs s gastroprotektivními léky, jako jsou inhibitory protonové pumpy (PPI), ve snižování rizika GI krvácení?

Inhibitory protonové pumpy mají potenciál snížit gastrointestinální rizika spjatá s užíváním NSAIDs, je zde ale rovněž prostor pro blokátory H₂, které dnes zaslouženě prožívají svou „renesanci“. I když jsou inhibitory protonové pumpy všeobecně vnímány jako bezpečné léky, jejich dlouhodobé užívání je taktéž spjato s řadou možných nežádoucích účinků včetně nepříznivého vlivu na mikrobiotu trávicího traktu a další orgánové systémy. Vždy tedy hodnotíme individuální rizika konkrétního NSAID v konkrétní léčebné situaci a zvažujeme i další rizikové faktory.

Můžete uvést případy GI krvácení a komplikací ze své praxe a jak ovlivnily vaše klinické rozhodování?

Souhrnně vedly tyto události vždy k přehodnocení celého medikačního listu s cílem zabránit polypragmazii. Zaměřil jsem se rovněž více na gastroprotektivní medikaci, kdy v některých případech sice podávání inhibitorů protonové pumpy zabránilo komplikacím v horní části trávicího traktu, ale naopak se u pacienta vyskytly střevní komplikace, které mohou být hůře rozpoznatelné. Uvedl bych například NSAID-kolopatii, kdy nadužívání NSAID pacientem, který trpěl migrénami, vedlo k obtížím, jež měly obdobný charakter jako idiopatické střevní záněty. Tyto kolopatie jsou mnohdy opomíjeny.  

Jaké potenciální intervence pro snížení GI rizik spojených s podáváním NSAIDs by mohly být dostupné v budoucnu?

Objevuje se řada mukoprotektivních látek, například rebamipid a misoprostol. První zmíněný u nás ale není dostupný, druhý pak může být spjat se značnými nežádoucími účinky, jako jsou křeče a průjem, a rutinně se v gastroenterologické praxi v současné době příliš nevyužívá, byť tento syntetický analog prostaglandinu E₁ vykazuje dobrý gastroprotektivní efekt.

Dnešní medicína také objevuje možnosti strategií zaměřených na modulaci mikrobioty. Zde vidím obrovský a doposud ne zcela využitý potenciál.

MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz

Literatura:

Zdroje

1. Bjarnason I, Scarpignato C, Holmgren E, Olszewski M, Rainsford KD, Lanas A.
   Mechanisms of Damage to the Gastrointestinal Tract From Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs.
   Gastroenterology. 2018 Feb;154(3):500-514. doi: 10.1053/j.gastro.2017.10.049. Epub 2017 Dec 6. PMID: 29221664.

2. Iolascon G, Giménez S, Mogyorósi D.
   A Review of Aceclofenac: Analgesic and Anti-Inflammatory Effects on Musculoskeletal Disorders.
   J Pain Res. 2021 Nov 30;14:3651-3663. doi: 10.2147/JPR.S326101. PMID: 34876850; PMCID: PMC8643213.

3. Pareek A, Chandurkar N.
   Comparison of gastrointestinal safety and tolerability of aceclofenac with diclofenac: a multicenter, randomized, double-blind study in patients with knee osteoarthritis.
   Curr Med Res Opin. 2013 Jul;29(7):849-59. doi: 10.1185/03007995.2013.795139. Epub 2013 Apr 30. PMID: 23581533.

4. Ward DE, Veys EM, Bowdler JM, Roma J.
   Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthritis.
   Clin Rheumatol. 1995 Nov;14(6):656-62. doi: 10.1007/BF02207932. PMID: 8608684.

5. Monteros, M.J.M., Galdeano, C.M., Balcells, M.F. et al.
   Probiotic lactobacilli as a promising strategy to ameliorate disorders associated with intestinal inflammation induced by a non-steroidal anti-inflammatory drug.
   Sci Rep. 11, 571 (2021). doi: 10.1038/s41598-020-80482-z.

6. Guo CG, Leung WK.
   Potential Strategies in the Prevention of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs-Associated Adverse Effects in the Lower Gastrointestinal Tract.
   Gut Liver. 2020 Mar 15;14(2):179-189. doi: 10.5009/gnl19201. PMID: 31547642; PMCID: PMC7096237.