Další vyléčený HIV-pozitivní pacient, deset let po transplantaci kmenových buněk − kazuistika

Transplantace krvetvorných kmenových buněk 

Virus lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) přetrvává v těle během antiretrovirové terapie (ART) v latentně infikovaných CD4⁺ T buňkách imunitního systému, ale bylo prokázáno, že alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) podstatně snižuje virový rezervoár. Některé z imunitních buněk osidlujících rezervoár mají extrémně dlouhou životnost, jsou částečně rezistentní vůči chemoterapeutickým režimům během procedur HSCT a mohou způsobit virový rebound fenomén po přerušení analytické léčby.  

Oba doposud publikované případy úspěšného vyléčení HIV-1-pozitivních − „pacient z Londýna“ a „pacient z Berlína“ – obdržely aloštěp CCR5Δ32/Δ32 udělující rozšířenou rezistenci vůči HIV-1 danou absencí povrchové exprese koreceptoru CCR5. 

Případ „düsseldorfského pacienta“ 

Muž byl v lednu 2008 ve věku 39 let diagnostikován jako HIV-1-pozitivní (počet CD4⁺ 964 buněk/µl, virová nálož 12 850 kopií/ml plazmy), což dle tehdejších národních pokynů nebylo indikací pro ART. Režim ART byl zahájený v říjnu 2010 (CD4⁺ 503 buněk/µl, virová nálož 35 303 kopií/ml plazmy) s tenofovir-disoproxil-fumarátem (TDF), emtricitabinem (FTC) a darunavirem/ritonavirem (DRV/r) a vedl k potlačení plazmatické virové zátěže.  

V roce 2011 byla pacientovi diagnostikovaná akutní myeloidní leukémie (AML) s inverzí chromosomu 16 na p13q22 a vznikem fúzního proteinu CBFB-MYH11. Po chemoterapii (indukční terapie idarubicinem, cytarabinem a etoposidem, následovaná 3 cykly konsolidace s vysokými dávkami cytarabinu /HiDAC/) bylo dosaženo hematologické kompletní remise. Z důvodu zamezení lékovým interakcím byl DRV/r zaměněn za raltegravir (březen 2011). 

V září 2012 došlo k relapsu AML, který byl zvládnut chemoterapeutickým režimem. Vzhledem ke kombinaci onemocnění se lékaři rozhodli pro transplantaci kmenových buněk, kterou pacient podstoupil v únoru 2013 (8,74 × 10⁶ nemodifikovaných CD34⁺ dárcovských kmenových buněk z periferní krve/kg hmotnosti). V červnu 2013 došlo ke druhému relapsu AML zvládnutému 8 cykly chemoterapie (5-azacytidin) a 4 infuzemi dárcovských lymfocytů (DLIs: 1 × 10⁶, 10 × 10⁶ a dvakrát 50 × 10⁶ dárcovských T buněk/kg hmotnosti). 

ART byla indikovaná po celou dobu a provirové HIV-1 DNA a HIV-1 RNA zůstávaly nedetekovatelné navzdory intenzivnějšímu rutinnímu klinickému testování. Dárce byl vybrán na základě genetické mutace (nepříbuzná žena s homozygotní mutací CCR5Δ32), která jej činí odolným vůči HIV s cílem vyléčit leukémii a zároveň poskytnout geneticky podmíněnou rezistenci vůči HIV. Imunosupresivní terapie sestávala z cyklosporinu a mykofenolát-mofetilu a později byla pozměněna na monoterapii takrolimem.

Snížený výskyt HIV-1 DNA

Dle průběžných klinických rutinních testů byl v periferní krvi a lymfatické a střevní tkáni před ukončením antivirové léčby i po něm několikrát odhalený sporadický výskyt HIV-1 DNA, s vyšší frekvencí ve srovnání s HIV-1-negativními dárci. Vzácně byly reziduální HIV-1 DNA a HIV-1 RNA detekované také pomocí in situ hybridizace v histologických vzorcích tkáně tříselné lymfatické uzliny od 51. měsíce a některých biopsií střev od 77. měsíce, a to v množství pouze mírně nad limitem detekce stanoveným pro test. ART byla ukončena 69 měsíců po HSCT v listopadu 2018. 9 let po transplantaci a 4 roky po ukončení antivirové léčby se ukázalo, že pacient nadále nevykazuje žádné známky funkčních, replikujících se částic HIV v těle, takže je účinně zbaven virů.  

Závěr 

Další zjevné vyléčení osoby infikované HIV po HSCT od alogenního dárce homozygotního pro mutaci CCR5Δ32 podněcují hledání nových strategií k vymýcení HIV nebo navození dlouhodobé remise bez nutnosti pokračující ART a dávají naději na budoucí účinnou terapii tohoto onemocnění.  

(lexi) 

Zdroje: 
1. Jensen B.-E. O., Knops E., Cords L. et al. In-depth virological and immunological characterization of HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Nat Med 2023; 29 (3): 583–587, doi: 10.1038/s41591-023-02213-x.
2. Kuritzkes D. Hematopoietic stem cell transplantation for HIV cure. J Clin Invest 2016; 126 (2): 432–437, doi: 10.1172/JCI80563.