Aktuální doporučení pro diagnostiku von Willebrandovy choroby

Defekty von Willebrandova faktoru a vWD

Von Willebrandova choroba je následkem poruch von Willebrandova faktoru (vWF), což je glykoprotein klíčový pro adhezi trombocytů k poškozenému vaskulárnímu endotelu a také pro stabilizaci faktoru VIII. Podle typu defektu vWF rozdělujeme vWD do 3 základních typů:

• Typ 1 vWD představuje přibližně 70 % případů. Je způsoben parciálním kvantitativním nedostatkem vWF a většinou se manifestuje mírnými až středně těžkými mukokutánními krvácivými projevy.
• Typ 2 vWD představuje přibližně čtvrtinu případů. Je způsoben kvalitativním defektem vWF a dále se dělí do 4 subtypů (2A, 2B, 2M, 2N). Typy 2A a 2M se většinou projevují středně těžkými až těžkými mukokutánními krvácivými projevy. Typ 2B má obdobné projevy, ale u pacientů je současně přítomná trombocytopenie, která může projevy zhoršovat. Typ 2N může klinickými projevy imitovat lehkou hemofilii typu A.
• Typ 3 vWD představuje méně než 10 % celkových případů. Je způsoben kompletní kvantitativní deficiencí vWF a projevuje se závažným krvácením v mukokutánní a muskuloskeletální oblasti.

Pro nastavení správné terapie je tak zapotřebí diagnostikovat nejen samotné onemocnění, ale také typ kvalitativního či kvantitativního defektu von Willebrandova faktoru.

Anamnéza a klinické projevy

V anamnéze je třeba pátrat po přítomnosti onemocnění v rodině. Přenos vWD je autosomálně dominantní (typ 2B a 2M a typicky také typ 1 a 2A) a autosomálně recesivní (2N a 3, může být také typ 1 a 2A). Většina nemocných má pozitivní rodinnou anamnézu, podíl případů vzniklých de novo není znám. Pozitivní rodinná anamnéza nemusí být přítomná u jedinců s hladinou von Willebrandova faktoru v rozmezí 30–50 IU/dl v důsledku nekompletní penetrance a variabilní expresivity.

Důležitý je také vznik prvních krvácivých projevů. Pokud se první projevy objeví u osoby starší 40 let bez předchozích krvácivých projevů, může se jednat o získaný von Willebrandův syndrom, což je sekundární onemocnění hemostázy způsobené řadou příčin, například lymfoproliferativním, autoimunitním, endokrinním či onkologickým onemocněním.

V rámci klinických projevů by mělo vzniknout podezření na onemocnění vWD u osoby s excesivními mukokutánními krvácivými projevy, mezi něž patří tvorba hematomů bez zjevného traumatu, prolongovaná a rekurentní epistaxe, krvácení z dásní po čistění zubů nebo prolongované krvácení dásní po extrakci zubů nebo dentální hygieně, menoragie (obzvláště od menarché), prolongované krvácení po chirurgickém výkonu, úrazu či porodu a gastrointestinální krvácení.

Laboratorní diagnostika

Definitivní diagnóza vWD je stanovena pomocí klinického vyšetření a laboratorních vyšetření a/nebo genetického vyšetření. Mezi screeningové testy patří stanovení krevního obrazu, aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT) a protrombinového času. V krevním obrazu nemusejí být patrné žádné abnormality, u jedinců s vWD může být přítomna mikrocytová anémie z nedostatku železa a u některých subtypů (typicky 2B) také trombocytopenie. Hodnoty aPTT jsou často normální; prodloužené jsou při poklesu koncentrace koagulačního faktoru VIII pod 30–40 IU/dl, což může nastat u závažného typu 1, typu 2N nebo typu 3. Protrombinový čas je u pacientů s vWD normální. Další vyšetření, jako analýza destičkových funkcí (např. PFA-100), mohou být také využívána, ale u osob s mírnými krvácivými projevy nemají dostatečnou senzitivitu.

Důležitou součástí laboratorní diagnostiky je stanovení specifických faktorů hemostázy. Tyto testy by měly být provedeny i u osob se suspektními klinickými projevy a negativitou screeningového laboratorního vyšetření. Mezinárodní společnost pro trombózou a hemostázu (ISTH) doporučuje testování aktivity ristocetinového kofaktoru, vazby von Willebrandova faktoru na rekombinantní faktor GPIBα, množství antigenu von Willebrandova faktoru, koagulační aktivity FVIII. V případě abnormality některého z testů lze k identifikaci subtypů vWD provést analýzu multimerů von Willebrandova faktoru (typ 2), ristocetinem indukovanou agregaci destiček (typ 2B) nebo vazbu von Willebrandova faktoru na kolagen (odlišení typu 1 a 2).

Genetické vyšetření

V rámci genetického vyšetření lze provést sekvenční analýzu von Willebrandova faktoru s následnou analýzou delece či duplikace, pokud primární vyšetření neodhalí patologii. Primární vyšetření v podobě sekvenční analýzy odhalí 80–90 % probandů s patogenetickou variantou von Willebrandova faktoru, v následné analýze je podle typu vWD odhaleno 6 % (typ 1), 0,2 % (typ 2) a 3,7 % (typ 3) probandů. Další možností je provedení multigenového panelu, který obsahuje také testování dalších podobných onemocnění, jež je potřeba vyloučit v rámci diferenciální diagnostiky. Poslední možností je komplexní vyšetření genomu.

Závěr

Diagnostika von Willebrandovy choroby pacientů se suspektními klinickými projevy a popřípadě pozitivní rodinnou anamnézou sestává z laboratorního a/nebo genetického vyšetření, přičemž díky těmto metodám lze chorobu nejenom diagnostikovat, ale také odlišit typ krvácivého onemocnění, což je důležité pro další sledování a terapii nemocných.

(holi)

Zdroje: 
1. Seidizadeh O., Eikenboom J. C. J., Denis C. V. et al. von Willebrand disease. Nat Rev Dis Primer 2024; 10 (1): 51, doi: 10.1038/s41572-024-00536-8.
2. Kaur V., Elghawy O., Deshpande S., Riley D. von Willebrand disease: a guide for the internist. Cleve Clin J Med 2024; 91 (2): 119–127, doi: 10.3949/ccjm.91a.22033.
3. James P. D., Connell N. T., Ameer B. et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv 2021; 5 (1): 280–300, doi: 10.1182/bloodadvances.2020003265.
4. Johsen J. von Willebrand Disease [updated 2024 Nov 14]. In: Adam M. P., Feldman J., Mirzaa G. M. et al. (eds.). GeneReviews^®. University of Washington, Seattle, 1993–2025. Dostupné na: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7014/