Proč je karcinom ledviny v některých zemích častý a jinde ne? A jak je na tom Česko?

Geografické rozdíly v incidenci nádorů

Incidence většiny karcinomů u dospělých se výrazně liší zeměpisně. Mnoho těchto rozdílů ale žádné známé rizikové faktory neobjasňují – v případě ccRCC se známé rizikové faktory (obezita, hypertenze či kouření) podílejí na méně než 50 % světové nádorové zátěže. Naše země v tomto ohledu patří mezi celosvětově nejvíce zasažené. Incidence ccRCC se navíc v Česku mezi jednotlivými kraji výrazně liší, přičemž největší počet jeho záchytů je na Plzeňsku. V této souvislosti existuje hypotéza, že vyšší výskyt nemoci by mohl souviset s radonem zastoupeným ve vysoké míře v podloží.

Kromě tradičních epidemiologických studií je možné neznámé příčiny vzniku nádorů identifikovat i pomocí genomiky. Umožňuje to charakterizace vzorců mutací v nádorovém genomu. Mutace, na jejichž podkladě dochází k rozvoji onkologického onemocnění, mohou být výsledkem náhodné odchylky během dělení buněk i vystavení karcinogenům, například tabákovému kouři. Analýzou tisíců nádorových genomů většiny typů karcinomů se postupně podařilo ustanovit referenční rámec 71 substitučních mutací (1 či 2 párů bází) a 18 malých inzerčních/delečních (indel) mutací. Možná etiologie byla navržena pro 47 z těchto substitučních a 9 indel mutací.

Vzorky krve i z Česka

Předchozí genomické studie ccRCC zahrnovaly relativně malé počty vzorků z několika zemí s nevelkými rozdíly v incidenci tohoto onemocnění. Dosud tedy u tohoto onemocnění nebylo možné zkoumat spojení mezi rizikovými faktory a mutačními podpisy. Vědci z týmu Mutographs Cancer Grand Challenges proto podrobili analýze vzorky krve od 962 lidí s diagnózou ccRCC, kteří pocházeli z 11 zemí včetně Česka. 

Cílem výzkumu bylo tedy identifikovat u jednotlivých případů mutační podpisy a srovnat je s těmi popsanými v rámci Katalogu somatických mutací karcinomů (CSMC), což je největší databáze svého druhu. Publikace je výstupem z téměř 7letého výzkumu, během něhož byl sestaven bohatý genetický dataset.

Rizikové faktory ccRCC

Kromě dat ze sekvenování zohlednili výzkumníci také epidemiologické údaje o pohlaví diagnostikovaných, jejich věku při diagnóze a důležitých rizikových faktorech, kterým mohli být vystaveni (například vysoký BMI, přítomnost hypertenze a kouření). Profily somatických mutací se mezi jednotlivými zeměmi významně lišily. Podařilo se odhalit 10 známých mutačních podpisů, které souvisely s různými poruchami enzymů zodpovědných za opravy DNA, se stárnutím, poškozením reaktivními formami kyslíku či vystavením karcinogenů z tabákového kouře. Tento známý mutační podpis koreloval s konzumací tabáku v jednotlivých regionech. Nepodařilo se nalézt korelaci mutací se zvýšeným výskytem obezity a hypertenze, což naznačuje, že za těmito známými rizikovými faktory pravděpodobně nestojí mutagenní mechanismus.

Ohrožující aristolochová kyselina

S mutačním podpisem SBS22 (SBS – single-base substitution, single nucleotide variants) bylo spojeno vystavení aristolochové kyselině, která je od roku 2002 Světovou zdravotnickou organizací (WHO) klasifikována jako karcinogen 1. třídy. Látka přítomná v rostlinách z čeledě podražcovitých stojí také za tzv. nefropatií z čínských bylin. Bylinné produkty s obsahem této látky jsou z tohoto důvodu v řadě evropských zemí zakázány.

Největší zastoupení SBS22 vědci zaznamenali v jihovýchodní Evropě, zejména v Rumunsku a Srbsku. Právě zde se vyskytuje tzv. balkánská endemická nefropatie, onemocnění ledvin pravděpodobně způsobené konzumací mouky kontaminované semeny podražců. Studie prokázala, že expozice karcinogenu je větší, než se původně předpokládalo, a jsou kvůli ní v ohrožení miliony, možná desítky milionů Evropanů.

Expozice neznámým exogenním faktorům

Dále byly popsané 2 mutační podpisy, které jsou spojeny s dosud neznámými, pravděpodobně exogenními mutageny. Mutační podpis SBS12 byl přítomen v 70 % vzorků z Japonska a prokázán byl i u některých případů karcinomů jater. Expozice tomuto neznámému faktoru se pravděpodobně týká desítek milionů lidí z východní Asie.

Našemu regionu kraluje podpis SBS40, resp. SBS40b. Byl sice přítomen ve vzorcích ccRCC ze všech 11 zemí, ale průměrná mutační zátěž (průměrný počet mutací na 1000 bází nádorové DNA) korelovala s úrovní incidence nemoci v dané zemi. Největší mutační zátěž byla zaznamenána u vzorků z Česka a Litvy. 

Nové rizikové faktory

Identifikace neznámých exogenních mutagenů nebyla předmětem výzkumu a měl by na ni navázat další výzkum, který se podrobněji zaměří na životní styl a prostředí pacientů, u nichž byl jejich vliv na rozvoji nemoci prokázán. Je to důležité, protože to může pomoci poznat spouštěč a následně proti němu vyvinout účinná preventivní opatření. Identifikované mutační podpisy nebylo možné pomocí předchozích konvenčních epidemiologických studií zachytit, nový typ studie tedy doplnil současný výčet rizikových faktorů pro vznik ccRCC.

(pok)

Zdroje:
1. Senkin S., Moody S., Díaz-Gay M. et al. Geographic variation of mutagenic exposures in kidney cancer genomes. Nature 2024; 629 (8013): 910–918, doi: 10.1038/s41586-024-07368-2. 
2. Wellcome Trust Sanger Institute. Unknown risk factor linked to high rates of kidney cancer, DNA study finds. Medical Xpress, 2024 May 2. Dostupné na: https://medicalxpress.com/news/2024-05-unknown-factor-linked-high-kidney.html
3. Národní onkologický registr, FN Plzeň. Plzeňský kraj vede ve výskytu rakoviny, příčiny lékaři neznají. NOP on-line, 12. 10. 2009. Dostupné na: www.onconet.cz/index.php?pg=aktuality&aid=217