Trombocytopenie u myelodysplastického syndromu

Overview

Trombocytopenie se vyskytuje v době diagnózy u 30 % nemocných s myelodysplastickým syndromem (MDS) a může být příčinou závažných komplikaci jak v časné, tak v pokročilé fázi onemocnění. Cytopenie přítomná ve více krevních řadách je sama o sobě nepříznivým prognostickým faktorem u MDS. Nejčastější příčinou trombocytopenie u MDS je porucha regulace trombopoézy, která je inefektivní a podléhá ve zvýšené míře apoptóze, méně často je přítomna absolutně snížená produkce trombocytů. V léčbě trombocytopenie se u MDS krom podávání destičkových koncentrátů uplatňuje imunosupresivní léčba, u vybraných nemocných transplantace krvetvorných buněk a probíhají klinické studie s využitím agonistů trombopoetinu. Efektivní a relativně bezpečné podávání těchto látek by mohlo u nemocných s časnou formou MDS nahradit některé náročnější a rizikovější léčebné postupy (transplantace krvetvorných buněk, podávání antithymocytárního globulinu).

Klíčová slova:
myelodysplazie –  trombocytopenie –  patogeneze –  léčba –  imunosuprese –  romiplostim

Úvod

Myelodysplastický syndrom (MDS) představuje soubor klonálních poruch krvetvorby charakterizovaný v časné fázi mutací kmenové krvetvorné buňky, jež vede jednak k akcentaci proliferace mladších forem krvetvorby, jednak vyvolává jako antigenní podnět imunitní reakci s indukcí tvorby proapoptotických cytokinů cytotoxickými T-lymfocyty, což vede k vystupňovanému zániku zralejších elementů krvetvorby. Vznikající nestabilita genomu se projevuje tendencí k akumulaci dalších mutací vedoucích ke ztrátě fyziologické regulace proliferace a diferenciace a nekontrolovanému nárůstu mladých CD34+ prekurzorů o nízkém stupni apoptózy. Výsledkem je rozvoj akutní myeloidní leukemie (AML).

Incidence trombocytopenie u MDS

Analýza nálezů u rozsáhlé skupiny neléčených nemocných s MDS, která byla podkladem pro vytvoření Mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS), prokázala přítomnost trombocytopenie (počty trombocytů < 100 × 10⁹/ l) u 30 % nemocných v době diagnózy choroby. Medián délky přežití činil u nemocných s < 100 × 10⁹/ l trombocytů 27 měsíců oproti 60 měsícům u nemocných s > 100 × 10⁹/ l trombocytů v době diagnózy [1]. Při analýze největšího evropského registru nemocných s MDS v Düsseldorfu došlo během pěti let od diagnózy k přechodu do AML u 32 % nemocných s > 100 × 10⁹/ l trombocytů v době diagnózy na rozdíl od 38 % nemocných s < 100 × 10⁹/ l trombocytů [2]. I když izolovaná trombocytopenie bez přítomnosti cytopenie v dalších řadách nebyla vyhodnocena u nemocných s MDS jako statisticky významný nepříznivý prognostický faktor [1], může být příčinou závažných krvácivých komplikací jak u nemocných s časnými formami choroby bez tendence k leukemizaci, tak u nemocných s pokročilými formami choroby léčených chemoterapií.

Etiologie a patogeneze

Ke snížení počtu trombocytů může dojít obecně buď v důsledku jejich snížené produkce v kostní dřeni, či při jejich zvýšeném zániku (obr. 1). Absolutně snížená produkce trombocytů bývá přítomna zejména u tzv. hypoplastické formy MDS charakterizované povšechně sníženou buněčností kostní dřeně [3], méně často bývá trombopoéza redukována u pokročilých forem MDS díky proliferaci patologického klonu. Zdaleka nejčastější příčinou trombocytopenie u MDS je však porucha regulace trombopoézy. Jak již bylo zmíněno výše, mutace vedoucí ke vzniku abnormálního klonu působí současně jako antigenní podnět vedoucí k abnormální aktivaci cytotoxických lymfocytů indukujících apoptózu zralejších elementů krvetvorby. Důsledkem je různý stupeň cytopenie v jednotlivých krevních řadách. Krvetvorba je inefektivní a část krevních elementů zaniká ještě před vyplavením do periferní krve. Zvýšený zánik trombocytů v důsledku přítomnosti protilátek je u MDS poměrně vzácný a většinou je doprovázen jinými autoimunitními fenomény [4]. Zejména u pokročilých forem choroby může k trombocytopenii přispívat i zvýšená konzumpce destiček při aktivaci koagulačního systému.

U nemocných s MDS s počty trombocytů < 10 × 10⁹/ l je přítomno vysoké riziko závažných krvácivých komplikací, nicméně krvácet mohou i nemocní s vyššími počty krevních destiček. Cortes et al prokázali u nemocných s MDS vysokou incidenci funkčních poruch destiček, zejména poruchy agregace trombocytů [5]. Recentní nálezy ukazují, že porucha agregace destiček může u MDS vznikat v důsledku snížené exprese některých proteinů sloužících k přenosu signálů z nitra trombocytu na jeho povrch extracelulárně (Talin-1 a Vinculin), což může vést k defektní funkci glykoproteinu GPIIb/ IIIa [6].

Diagnostika

Diagnostika trombocytopenie se u MDSopírá o běžný diagnostický panel zahrnující vyšetření periferního krevního obrazu, aspirátu a trepanobioptického vzorku kostní dřeně. Dysplastické změny v megakaryopoéze odrážejí poruchy proliferace a diferenciace a projevují se v kostní dřeni nejčastěji přítomností mikromegakaryocytů, poruchami lobulizace jader (velké mononukleární jádro, mnohotná malá jádra) či nesouběhem zrání jádra a cytoplazmy (obr. 2). V periferní krvi nacházíme makrotrombocyty a hypogranulární trombocyty [7]. Přítomnost protilátek vázaných na trombocyty můžeme prokázat pomocí průtokové cytometrie.

Léčba

Základní léčebné postupy u trombocytopenických nemocných s MDS jsou uvedeny v tab. 1.

Podpůrná léčba spočívá v podávání destičkových koncentrátů. Vzhledem k riziku vzniku aloprotilátek při opakovaném podávání trombokoncentrátů je doporučováno přípravky před podáním deleukotizovat. Terapeutická indikace je dána přítomností krvácivých projevů v důsledku trombocytopenie, na profylaktické podávání destičkových koncentrátů není u MDS jednotný názor, hodnoty počtu trombocytů, při kterých je indikováno podání trombocytů, se pohybují mezi 10 a  15 × 10⁹/ l, hodnoty se však mohou individuálně výrazně lišit vzhledem k možné přítomnosti funkčních poruch trombocytů či současné aktivace koagulačního systému.

Indikace imunosupresivní léčby u MDS vychází z předpokladu přítomnosti abnormální reakce imunitního systému namířené proti krvetvorným buňkám a vedoucí k jejich zániku –  apoptóze. Imunosuprese je používánahlavně u hypoplastické formy MDS (imunitně podmíněného selhání kostní dřeně) či při přítomnosti dalších autoimunitních fenoménů. Nejčastěji užívanými léčivy bývají kortikosteroidy v kombinaci s cyklosporinem A (CS- A), nebo antithymocytární globulin (ATG) v kombinaci s kortikosteroidy a CS- A. Experimentálně byla podávána řada léků, nejnověji alemtuzumab [8]. V naší práci z roku 1997 bylo léčeno CS- A většinou v kombinací s prednisonem 17 nemocných s časným MDS a cytopenií ve 2 či 3 řadách [9]. U 23 % nemocných bylo dosaženo kompletní remise, ze skupiny 12 nemocných, kteří měli trombocytopenii, byl efekt hodnocený vzestupem počtu trombocytů nad 50 × 10⁹/ l přítomen u 66 % nemocných. Rozšířená studie publikovaná v roce 2005 prokázala efekt kombinace prednisonu v dávce 0,4– 0,5 mg/ kg/ den s CS- A (3 mg/ kg/ den a úprava dle hladiny CS- A v séru) u 45 % nemocných s iniciální trombocytopenií (opět hodnocen vzestup počtu trombocytů nad 50 × 10⁹/ l) [10]. ATG je většinou podáván v dávce 3,75 mg/ kg/ den po dobu pěti dní společně s kortikosteroidy a následnou dlouhodobou léčbou CS- A, odpověď v destičkové řadě byla pozorována u 40– 50 % nemocných, přičemž nebyl pozorován rozdíl mezi koňským a králičím ATG [11]. Krom práce Molldrema et al nebyl pozorován prognostický význam počtu trombocytů v době léčby na efekt podávání ATG [12].

Určitý efekt na vzestup počtu trombocytů mělo podávání syntetického androgenu Danazolu, zejména u nemocných s přítomností protilátek proti trombocytům díky tlumivému účinku Danazolu na expresi receptoru pro Fc fragment imunoglobulinů na povrchu makrofágů [13].

Stimulační efekt na produkci trombocytů byl prokázán i u některých interleukinů (IL-3, IL-6), zejména v kombinaci s nízkodávkovanou chemoterapií [14].

Přítomnost trombocytopenie může hrát roli při indikaci nemocných s časnými formami MDS k transplantaci krvetvorných buněk (SCT). Nález cytopenie ve více řadách spolu s nepříznivými změnami karyotypu (dle IPSS) zařazuje nemocné do skupiny se středním –  II. rizikem, u kterých by měla být zvážena indikace SCT jako prvé léčebné metody [15]. Relativní indikaci k SCT představuje přítomnost těžké trombocytopenie s opakovanými závažnými krvácivými komplikacemi u nemocných s nízkým či středním –  I. rizikem. Dnes přežívá po SCT pět a více let 60– 75 % nemocných s časnými stadii choroby bez nadbytku blastů [16]. Nicméně je stále přítomna signifikantní peritransplantační mortalita (15– 30 %), předběžné výsledky neukazují významnější rozdíl mezi užitím myeloablativního a redukovaného přípravného režimu [17], ale je nutné zhodnocení v prospektivní studii.

Nález relativního deficitu trombopoetinu, kdy vzestup jeho hladiny nekoreloval se stupněm trombocytopenie u nemocných s MDS [18], vedl obdobně jako u imunitní trombocytopenické purpury k indikaci podávání agonistů trombopoetinu i u MDS. Romiplostim představuje fúzní protein složený z Fc domény IgG, k jejímž oběma větvím na C konci je kovalentně vázán peptidový řetězec obsahujcí dvě domény pro vazbu na trombopoetinový receptor. Studie fáze I. a II. [19,20] ukázaly dobrou toleranci léku a optimální efektivní dávku 750 µg s. c. jedenkrát týdně, účinek hodnocený vzestupem počtu trombocytů nad 50 × 10⁹/ l byl přítomen u 82 % nemocných. Kombinace podávání romiplostimu a hypometylačních látek rovněž významně snížila incidenci těžké trombocytopenie po podávání azacytidinu a decitabinu [21]. V současné době probíhá randomizovaná studie fáze III podávání romiplostinu u nemocných s MDS oproti placebu. Příznivý efekt romiplostinu u MDS lze spatřovat zejména v možnosti jeho podání nemocným s těžkou trombocytopenií a krvácivými projevy v časných stadiích choroby, kteří jsou v současnosti díky přítomnosti trombocytopenie indikováni k významně rizikovějším léčebným postupům (podávání ATG, transplantace).

doc. MUDr. Jaroslav Čermák, CSc.

www.uhkt.cz

e-mail: cermak@uhkt.cz

Doručeno do redakce: 6. 5. 2010