Důsledky vysoce supresivní léčby infekce HIV

Souhrn

Léčba infekce HIV modifikovala původně smrtelnou infekci do typicky chronického onemocnění s potřebou celoživotní léčby. U léčených pacientů však nedochází ke kompletní normalizaci imunitní aktivace, známek zánětu a protrombotického stavu. Tento stav je důsledkem mnoha faktorů, za hlavní příčinu je ale považována reziduální produkce RNA HIV-1 a virových proteinů infikovanými buňkami v buněčných rezervoárech. Perzistence imunitní aktivace/zánětu/protrombotického stavu vede k patofyziologii „sterilního zánětu“ a tzv. non-AIDS onemocněním, která se u infikovaných manifestují o jednu až dvě dekády dříve. Přes veškerá úskalí a nežádoucí sekundární projevy antiretrovirotik dokázala léčba infekce HIV zvrátit trajektorii fatální pandemie a umožnila přistoupit k terapeutickým modalitám, které byly ještě před několika lety absolutně nepředstavitelné. Transplantace solidních orgánů je pro pacienty s infekcí HIV dnes zcela legitimní terapeutická metoda a vysoce supresivní léčba umožňuje dokonce transplantaci od dárce s infekcí HIV. Níže uvedený text předkládá stručný přehled základních úskalí, ale i úspěchů současné vysoce supresivní léčby infekce HIV.

Klíčová slova:

transplantace – HIV – antiretrovirová terapie – imunitní aktivace – rezervoáry HIV – non-AIDS nemoci

Úvod

Pandemické šíření lidského viru imunodeficience (human immunodeficiency virus, HIV) začalo před více než 40 lety a přes veškeré pokroky v diagnostice i léčbě pokračuje stále dál. Virus byl poprvé identifikován v roce 1983 a infekce HIV a její nejrozvinutější stadium – syndrom získaného imunodeficitu (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS) se staly nozologickou jednotkou s přesně definovanou etiologií. Do poloviny 90. let minulého století byl vývoj infekce HIV během několika let nekompromisně fatální s jasnou progresí a jasným koncem. S dostupností efektivní léčby se její průběh a epidemiologické souvislosti zásadně změnily. Současná léčba není eradikační, ale pouze inhibiční a supresivní, přesto dokázala původně smrtelnou infekci modifikovat do typicky chronického onemocnění s potřebou celoživotní léčby (1).

Antiretrovirová terapie

Detailnější objasnění replikace HIV v hostitelské buňce umožnilo vývoj léčiv, která blokují různé fáze životního cyklu viru nebo některé receptory na jejím povrchu. Princip antiretrovirové terapie (antiretroviral therapy, ART) spočívá v kombinaci několika antiretrovirotik, jejichž cílovými vazebnými místy jsou strategické virové enzymy v různých fázích syntézy nových virionů. Antiretrovirotika blokují produkci nových virionů a šíření infekce na další buňky. Při účinné ART je v periferní krvi nedetekovatelný počet kopií RNA HIV-1 (tzv. virová nálož), čímž je dosaženo virové suprese, která je v současné době definována počtem kopií RNA HIV-1 pod limitem detekce standardních PCR testů s cutt-off hodnotou 20–50 kopií/ml (2). Tato léčebná strategie významně prodloužila a zkvalitnila život lidí žijících s HIV (people living with HIV, PLWH), zachránila a stále zachraňuje miliony infikovaných.

Moderní strategií ART lze dosáhnou vysokého stupně virové suprese, v jistém smyslu kontroly a stabilizace infekce a prakticky eliminovat infekční komplikace související s HIV a progredujícím imunodeficitem. Takový stav vede nejen k prodloužení kvalitního života, ale také k posunu paradigmatu od nevyhnutelných smrtelných infekčních komplikací ve fázi AIDS k riziku komplikací zcela srovnatelných se stárnoucí všeobecnou populací (3, 4).

Podle posledních dat Světové zdravotnické organisace žilo v roce 2021 na celém světě asi 38,4 milionů lidí s HIV. Počet nově infikovaných při srovnání s vrcholem v roce 1998 klesl o 40 %. Mortalita v důsledku AIDS při srovnání s rokem 2004, kdy byla zaznamenána její nejvyšší hodnota, klesla o 60 % (3). Modelové studie ukazují, že v roce 2030 bude více než 73 % PLWH starších než 50 let, více než 3 komorbidity bude mít 28 % pacientů a kromě ART bude užívat jinou medikaci 54 % infikovaných (5).

Homeostáza při virové supresi

Primární replikace HIV probíhá v CD4+ T lymfocytech, jejichž progresivní úbytek je základní imunologickou charakteristikou nemoci (6). Ve floridní fázi dochází k intenzivní imunitní aktivaci, která je determinována expanzí a aktivací buněčného kompartmentu CD8+ T lymfocytů a znaky aktivace na povrchu monocytů a makrofágů (1).

Imunitní aktivace je patofyziologicky spjata se zánětem a protrombotickým stavem s masivním uvolněním prozánětlivých cytokinů (IFN-α, IFN-γ, tumor nekrotizujícího faktoru, IL-1, IL-6, IL-8, IL10, IL-12, IL-15), C-reaktivního proteinu, cystatinu C, elevací fibrinogenu, D dimerů, von Willebrandova faktoru, tkáňového faktoru a dalších markerů zánětu a hemostázy (5). Metabolické změny jsou vyjádřeny poklesem lipoproteinů o vysoké hustotě (high density lipoproteins, HDL) a apo A-1, snížením clearance lipoproteinů o nízké hustotě (low density lipoproteins, LDL) a zvýšením hladiny triglyceridů, jejichž clearance je snížena zejména v pokročilém stadiu AIDS (6). Cirkulující HDL částice jsou v prozánětlivých stavech méně ateroprotektivní a klesá jejich schopnost ovlivnit buněčný eflux cholesterolu. Tyto a další charakteristiky jsou typické pro neléčené PLWH s intenzivní virovou replikací a vysokým počtem kopií RNA HIV-1 v periferní krvi.

Po zahájení ART nastává inhibice a suprese virové replikace, která je nedetekovatelná v periferní krvi, postupná obnova CD4+ bu něčného kompartmentu a regenerace imunitních funkcí. Původní vysoce nepříznivá prognóza se mění a minimalizuje riziko klinického rozvoje AIDS. Virová replikace klesá, nicméně nedochází ke kompletní normalizaci imunitní aktivace, známek zánětu a protrombotického stavu. Úplná normalizace nenastává ani po letech velmi supresivní ART. Homeostáza, které je dosaženo při virové supresi u PLWH léčených ART, není ekvivalentní homeostáze u neinfikovaných zdravých jedinců (2, 5).

Perzistující imunitní aktivace

Reziduální produkce RNA HIV-1 a virových proteinů infikovanými buňkami v buněčných rezervoárech přetrvává i při virové supresi, aktivuje vrozenou i získanou imunitu, zánět, stimuluje prokoagulační a protrombotickou aktivitu a je považována za hlavní příčinu perzistence imunitní aktivace a systémového zánětu, včetně dysfunkce endotelu (7). Sekrece prozánětlivých cytokinů narušuje fyziologickou stimulaci endoteliálních progenitorových buněk z kostní dřeně a na povrchu buněk cévního endotelu, v různých orgánech zvyšuje expresi adhezivních molekul (např. ICAM-1, VCAM-1, P-selektin, E-selektin). Dochází k poškození cévního endotelu a jeho dysfunkci, která v dlouhodobém horizontu vyústí v klinickou manifestaci zánětlivých stavů kardiovaskulárního i nekardiovaskulárního charakteru (8).

Buněčný rezervoár infikovaných buněk má velmi rozsáhlou anatomickou lokaci. Kromě kompartmentu krevních elementů, který obsahuje pouze 2 % všech lymfocytů v lidském těle, které mohou být infikovány HIV, se nachází v lymfatických uzlinách, slezině, lymfoidní tkáni střeva, mozku, játrech, genitálním traktu, plicích, ledvinách a patrně i jiných orgánech (9). Významná role je připisována rovněž tukové tkáni, která je vysoce senzitivní k HIV a reprezentuje velký rezervoár infikovaných buněk. Virové proteiny, které jsou v těchto buňkách derivovány ve vysoké koncentraci, ovlivňují metabolismus adipocytů i expresi genů transkripčních faktorů PPAR-γ, regulujících imunitní odpověď, zánět a následný vznik metabolických abnormalit (10).

Neméně významný vliv na charakter odpovědi má lymfocytopenie a dysbalance homeostázy lymfocytů, mikrobiální translokace ze střevního lumen do systémového oběhu, alterace střevní mikrobioty a velmi pravděpodobně také koinfekce jinými infekčními agens (1).

Složitost vzájemných interakcí je na různých úrovních ovlivněna sekundárním nežádoucím účinkem antiretrovirotik. V prostředí některých antiretovirotik byla prokázána inhibice antioxidačních enzymů, což podporuje akumulaci reaktivních forem kyslíku (reactive oxygen species, ROS) a následnou expresi senescentního buněčného fenotypu, včetně buněk endotelu. Prokázán byl vliv virových proteinů gp 120, Tat a Nef HIV-1, které jsou derivovány při supresivní ART, na vyšší expresi E-selektinu a adhezivních molekul, ROS, indukci apoptózy a akceleraci endotelové dysfunkce. V současné době začíná převládat názor, že produkce ROS je primární faktor, který spustí v buňce kaskádu reakcí, která vede k expresi fenotypu imunosenescence. Jestliže tento proces není pouze regulační – tranzientní, ale je ireverzibilní, nejspíše v důsledku dysfunkce imunitního systému, perzistující senescentní buňky iniciují vznik patofyziologických reakcí, které vyústí vznikem a akcelerací na věku závislých onemocnění (11).

Celková intenzita a míra přetrvávající stimulace imunitního systému/ zánětu/koagulace a potenciál její regenerace je výsledkem velkého množství synergických, vzájemně se potencujících a ovlivňujících faktorů, modifikovaných věkem, dobou primární infekce HIV, nadirem CD4+ lymfocytů, dobou zahájení ART a jejím složením, životním stylem, vlivy prostředí a socioekonomickými ukazateli s významným vlivem genetické predispozice (2).

Non‑AIDS nemoci

Epidemiologické studie ukazují, že perzistující metabolické abnormality a markery zánětu, protrombotického stavu a imunitní aktivace vedou k patofyziologii tzv. „sterilního zánětu“ (12) a silně predikují riziko pro široké spektrum orgánového postižení a komorbidit. U PLWH rezultují v tzv. non-AIDS indikující nemoci, jako jsou aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění, metabolický syndrom, dyslipidemie, inzulinová rezistence, diabetes mellitus 2. typu, neurokognitivní nemoci, osteoporóza, onemocnění jater a ledvin a některé nádory. Non-AIDS nemoci se manifestují u PLWH v signifikantně vyšší četnosti o jednu až dvě dekády nižší věkové kategorii než u HIV-negativní všeobecné populace (2, 10).

Pacienti s adekvátně léčenou infekcí HIV mají 2–4× vyšší riziko terminálního stadia onemocnění ledvin (13) a během dialyzačního období 3× vyšší mortalitu než všeobecná populace (14, 15). Onemocnění jater je dlouhodobě příčinou 10 % úmrtí infikovaných dospělých PLWH. Signifikantně vzrostl počet nemocných s kardiovaskulárními chorobami a chronickým srdečním selháním (14). Riziko aterosklerózou podmíněných kardiovaskulárních onemocnění je 1,5–2× vyšší, než u HIV-negativních (1, 3, 4).

Transplantace solidních orgánů

Přes veškerá úskalí, která jsou spojena s antiretrovirotiky, dokázala léčba infekce HIV zvrátit trajektorii fatální pandemie a umožnila přistoupit k terapeutickým modalitám, které byly ještě před několika málo lety absolutně nepředstavitelné.

Před rokem 1996, kdy byla zavedena ART, byly transplantace solidních orgánů (solid organ transplantation, SOT) vzhledem k progresi základní nemoci u PLWH neperspektivní, jelikož se vycházelo z logické premisy, že imunosuprese nutná pro transplantaci orgánů zhorší již stávající imunodeficit (16).

Dramatický pokles výskytu oportunních infekcí a mortality po rychlé implementaci ART do klinické praxe dal impulz k realizaci studie HIV Transplant Recipient (HIV-TR), která byla realizována Národním institutem zdraví (National Institutes of Health, NIH) ve Spojených státech amerických. Do této přelomové studie probíhající v letech 2003–2009 v 19 transplantačních centrech v USA bylo zahrnuto 150 příjemců ledvin a 125 příjemců jater s infekcí HIV. Ve studii bylo prokázáno, že transplantace od dárce neinfikovaného HIV příjemci infikovanému HIV je bezpečná a reálně proveditelná za předpokladu splnění stejných kritérií, která platí pro všeobecnou neinfikovanou populaci. Kromě toho byla stanovena určitá kritéria, týkající se výhradně infekce HIV. U kandidátních příjemců ledvin byla podmínkou virová suprese při ART a počet CD4+ lymfocytů ≥ 200/μl, u příjemců jater, kromě virové suprese při ART, byl nutný počet CD4+ lymfocytů ≥ 100/μl. Tato kritéria byla následně potvrzena dalšími multicentrickými studiemi v USA i v Evropě (14, 17).

S všeobecnou úspěšností ART z hlediska dramatického poklesu mortality PLWH a signifikantním prodlužováním jejich věku počet potenciálních kandidátů k SOT narůstal. Přístup této kategorie nemocných k transplantacím však zůstával stále relativně omezený (13). V kontextu těchto skutečností a nedostatku vhodných dárců byla otevřena otázka možnosti transplantace od dárců infikovaných HIV, kteří při ART dosáhli virové suprese (18).

Výzkumný program byl zahájen v Jihoafrické republice (JAR), kde žije téměř 20 % z celkového počtu infikovaných na celém světě. Tamní populace je signifikantně více predisponována k výskytu různých závažných glomerulopatií a nefropatií, z nichž vysoké procento dospěje do stadia nezbytné hemodialýzy. Dostupnost hemodialýzy však nebyla ekvivalentní reálným potřebám, což se stalo impulzem k hledání jiné terapeutické možnosti (17). Touto se ukázala transplantace ledvin od zemřelých dárců infikovaných HIV příjemcům s infekcí HIV. Ke konci roku 2008 bylo v JAR provedeno 43 transplantací od 25 dárců s infekcí HIV s výbornými výsledky, zcela srovnatelnými s výsledky u neinfikované populace (15, 17).

Na základě těchto zkušeností došlo ke změně přístupu v USA, kde bylo na celonárodní úrovni odhaleno několik stovek potenciálních dárců infikovaných HIV (17). S cílem zlepšit přístup PLWH k transplantačním programům byl v USA v listopadu 2013 schválen zákon HIV Organ Policy Equity (HOPE), který legalizoval transplantaci od dárce s infekcí HIV příjemci s infekcí HIV (13, 15, 16, 18, 19). Po splnění prováděcích opatření byl zákon reálně uveden do praxe v listopadu roku 2015 a v současné době se programu účastní 35 amerických transplantačních center. V rámci programu bylo dosud povedeno více než 360 transplantací ledvin a počet transplantací srdce se zvýšil o 68 % (20).

Kritéria pro příjemce jsou v programu HOPE totožná s kritérii, která byla stanovena ve studii HIV-TR, to je virová suprese, počet CD4 T lymfocytů ≥200/µl pro příjemce ledvin a ≥ 100/µl pro příjemce jater. Možnost dárcovství byla rozšířena o živého dárce, pokud u něj dosahuje počet CD4+ T lymfocytů ≥ 500 /μl po dobu 6 měsíců, má nedetekovatelnou RNA HIV-1 (to znamená virovou supresi) v periferní krvi a nemá aktivní oportunní infekci (14, 17).

Při srovnání úspěšnosti transplantace od dárce neinfikovaného a infikovaného HIV příjemci s infekcí HIV nebyly zjištěny žádné signifikantní rozdíly v mortalitě, viabilitě štěpu, glomerulární filtraci, superinfekci dalším kmenem HIV nebo virémii HIV příjemce (13).

Primárním imperativem by mělo být dárcovství zdravých orgánů. Vysoce supresivní efekt kombinace několika antiretrovirotik v rámci ART však posouvá možnosti SOT na zcela novou úroveň, která umožňuje zvažovat velmi široký kontext dané situace a okolností. Průkopníkem dalších možností je opět JAR, která má nejvyšší prevalenci HIV na světě (asi 12,6 %), 7 milionů infikovaných HIV a nejrozsáhlejší léčebný program s 3,4 miliony PLWH léčených ART (21, 22).

Obecně je nedostatek vhodných dárců, což je zvlášť kritické u dětí, kdy je třeba dětského dárce a mnoho dětí zemře ještě před transplantací. Kromě toho se díky efektivní ART rodí neinfikované děti infikovaným matkám. Pokud by tyto děti potřebovaly transplantaci, mají největší šanci na získání orgánu od příbuzného žijícího dárce. V roce 2017 byla v Johannesburgu poprvé provedena transplantace jater od žijícího dárce s virovou supresí při ART HIV-negativnímu příjemci. S cílem záchrany života dítěte s biliární atrézií, které nebylo infikováno HIV, byla dárcem matka s HIV, u které bylo dlouhodobě díky ART dosaženo virové suprese. Před transplantací byla u dítěte zahájena ART a další velmi příznivý potransplantační průběh naznačoval, že při včasné supresivní ART nemusí zřejmě dojít k přenosu infekce (21).

V současné době nelze určit, kdy a za jakých okolností dojde k přenosu infekce z dárce na příjemce, jelikož podmínkou u dárce je virová suprese v důsledku ART a supresivní ART dostává i příjemce. Teoretické riziko možnosti přenosu infekce je však značné. Při rozhodování o takové variantě transplantace musí být extrémně pečlivě zváženo mnoho okolností a riziko fatálního konce při dalším čekání na vhodný orgán od HIV-negativního dárce musí vysoce převyšovat riziko přenosu infekce HIV (22). Latentní rezervoáry HIV jsou hlavní překážkou eliminace viru a jejich rozsah, viabilita a biologické vlastnosti zatím nelze dostupnými metodami v klinické praxi detekovat a charakterizovat (23). Mohou generovat velmi nízké hladiny kopií RNA HIV-1 a být zdrojem intenzivní replikace a virémie při přerušení nebo oslabení supresivního tlaku ART (2). V rámci výzkumného programu v JAR je řešena řada závažných etických otázek, které takový přístup odkrývá. Přes veškeré kontroverze, etická dilemata a existenci latentních rezervoárů HIV je tento případ pokládán za bod překonání dalších bariér, které budou časem posunuty díky vývoji diagnostiky a léčby farmakologické i chirurgické (21).

Závěr

Replikace HIV a jeho buněčná latence je patofyziologicky velmi komplexní proces, který otvírá možnosti pro nejmodernější technologie vývoje nových léčiv a terapeutických postupů. Ideálním cílem je dosažení eliminace aktivních i latentních virionů z lidského organismu. Po téměř čtyřiceti letech intenzivního výzkumu vše nasvědčuje tomu, že bude třeba kombinace více intervenčních metod a strategií, respektujících mnohočetná specifika, která představuje dynamika latentních rezervoárů HIV. Na úrovni základního i aplikovaného výzkumu se tomuto tématu věnují desítky a stovky různých výzkumných programů, neboť jeho exaktní objasnění je v současné době prioritou výzkumu infekce HIV s cílem dosažení možnosti eradikační léčby infekce HIV.

Projekt Národní institut virologie a bakteriologie (Program EXCELES, ID: LX22NPO5103)
– Financováno Evropskou unií – Next Generation EU.
Podpořeno MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705).

doc. MUDr. Svatava Snopková, Ph.D.
Klinika infekčních chorob FN Brno a LF MU Brno
Snopkova.Svatava@fnbrno.cz