Glukagon v léčbě hypoglykemie – novinky

Souhrn

Glukagon je v diabetologii užíván především v léčbě těžké hypoglykemie. Vzhledem k dosavadním technologickým obtížím se zajištěním stability glukagonu v roztoku byla účinná látka obsažená v aktuálně dostupných preparátech ve formě prášku, který se před aplikací nejprve rozpouštěl ve vodném roztoku. S tímto způsobem podání glukagonu byla spojena určitá časová latence a také řada chyb, které často snižovaly skutečné do těla dodané množství glukagonu. Aktuálně se na trhu objevily dvě nové formule glukagonu – jedna v již továrně připraveném stabilním roztoku a druhá určená k nazálnímu podání. Článek shrnuje aktuálně dostupné informace o uvedených preparátech.

Klíčová slova:

glukagon – hypoglykemie – terapie – diabetes

Úvod

Tématu hypoglykemie bylo v časopise Vnitřní lékařství v posledních třech letech věnováno několik článků (1–6), proto úvodem jen krátké shrnutí: Hypoglykemie je u diabetes mellitus definována jako koncentrace glukózy v krvi ≤ 3,9 mmol/l. Je spojena především s léčbou inzulinem. U pacientů s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je její frekvence přibližně třetinová v porovnání s pacienty s diabetes mellitus 1. typu (DM1T). Dochází k ní však i u pacientů s DM2T léčenými některými typy perorálních antidiabetik, ovšem s podstatně nižší frekvencí než u inzulinové léčby. Hypoglykemie je provázena typickými příznaky (adrenergními a neuroglykopenickými), podle kterých ji pacient rozpozná a následně zaléčí sacharidy. Přibližně u 10–15 % pacientů s DM1T a také u menšího počtu pacientů s DM2T léčených inzulinem je však přítomen syndrom zhoršeného rozpoznávání hypoglykemie, kdy jsou příznaky hypoglykemie vyjádřeny omezeně nebo zcela chybí. Z klinického hlediska rozlišujeme především: a) hypoglykemii klinicky významnou (glykemie < 3 mmol/l), která již bývá spojena s neuroglykopenickými příznaky; b) hypoglykemii mírnou, kterou pacient dobře rozpozná a sám zaléčí perorálním podáním sacharidů; c) hypoglykemii těžkou, spojenou s významným postižením kognitivních funkcí (různým stupněm poruchy vědomí) a nutností pomoci druhou osobou (7, 8). Těžká hypoglykemie je v případě profesionálního zdravotnického zásahu většinou léčena intravenózním podáním koncentrovaného roztoku glukózy, v rámci laické pomoci injekčním podáním glukagonu (3).

Glukagon – rámcový pohled na historii a fyziologii

Glukagon byl objeven jako součást pankreatického extraktu v roce 1922 J. R. Murlinem a C. P. Kimballem, kteří popsali jeho hyperglykemizující efekt. Od nich dostal i své současné jméno (glucagon – glucose agonist) (9), avšak až do 50. let byl častěji nazýván „hyperglykemickým pankreatickým faktorem“. Ve 40. letech byla jeho produkce v těle spojena s Langerhansovými ostrůvky a posléze přisouzena konkrétně jejich α‑buňkám. V 50. letech byl glukagon poprvé izolován a bylo popsáno jeho chemické složení (10).

Glukagon je peptidový hormon, který má jako hormon mobilizující glukózu ze zásob jednu z klíčových rolí v udržení glukózové homeostázy. V době omezeného energetického příjmu však stimulací lipidového a proteinového katabolismu, snížením chuti k jídlu (i příjmu potravy) a zvýšením energetického výdeje ovlivňuje také celkovou energetickou homeostázu. (11) Metabolismus ovlivňuje prostřednictvím: a) stimulace produkce glukózy v játrech – navozuje glykogenolýzu a glukoneogenezi z glukoplastických aminokyselin, inhibuje syntézu glykogenu a triacylglycerolů a zvyšuje tvorbu ketolátek; b) snížení vychytávání glukózy ve svalech a v tukové tkáni zvýšením aktivity hormon‑senzitivní lipázy, čímž zvyšuje hladinu volných mastných kyselin; c) snížením produkce inzulinu z pankreatických β‑buněk. Podnětem pro sekreci a tvorbu glukagonu je především hypoglykemie, delší hladovění, cvičení a zvýšená přítomnost glukoplastických aminokyselin (alanin a arginin), např. po jídlech bohatých na bílkoviny. Zvýšení tvorby a sekrece glukagonu též navozuje stres (adrenalin) či sympatikus prostřednictvím β‑adrenergních receptorů (12). Stimulační účinek na uvolnění glukagonu má také glukózo‑dependentní insulinotropní polypeptid (GIP) (13). Naopak hyperglykemie, GLP-1 (glucagon‑like peptide-1), inzulin a somatostatin jej tlumí (12).

Léčebné využití glukagonu

Glukagon je využíván především v léčbě hypoglykemických stavů spojených s nadměrnou hladinou cirkulujícího inzulinu. Jedná se především o léčbu těžké inzulinem‑indukované hypoglykemie spojené se ztrátou vědomí u pacientů s diabetes mellitus, kdy je parenterální podání glukagonu v současné době jedinou schválenou metodou laické léčby těžké hypoglykemie (14). Dále je užíván v léčbě perzistentní hypoglykemie při kongenitálním hyperinzulinismu (15) a testuje se jeho kontinuální podání v tzv. uzavřeném okruhu u pacientů s postbariatrickými alimentárními hypoglykemiemi (16). V současnosti je glukagon v terapii diabetu též používán společně s inzulinem v tzv. duálních inzulinových pumpách (systémech automaticky dávkujících spolu s inzulinem mikrobolusy glukagonu v reakci na data ze senzoru ukazující bezprostřední hypoglykemii) v rámci tzv. uzavřeného okruhu (17).

Pro své účinky na snížení sekrece pankreatických šťáv, bikarbonátu a pankreatických enzymů byl v 70. letech testován také v léčbě akutní pankreatitidy. Provedené studie však efekt v této léčbě neprokázaly (18). V gastroenterologii je využíván při vyšetřeních i terapeutických zákrocích jako relaxans motility trávicího traktu (19).

Glukagon v léčbě hypoglykemie

První publikovaná studie týkající se využití glukagonu v léčbě hypoglykemie uveřejněná v roce 1957, se překvapivě netýkala inzulinem‑podmíněných hypoglykemií u diabetiků, ale vyvedení pacientů se schizofrenií z hypoglykemického kómatu při léčbě inzulinovými šoky (20). Studie poskytuje i zajímavý pohled do historie medicínského využití inzulinu: pacientům byl intramuskulárně aplikován inzulin v průměrné dávce 593 j. (min 60 j., max 2000 j.) v cca 7.00 ráno, hypoglykemické kóma se pak dostavilo obvykle kolem 9.00 a bylo ukončeno kolem 10.30. Krátce na to byl publikován článek o použití glukagonu v léčbě hypoglykemie u diabetických dětí (21) a vzápětí vyšla první práce týkající se téhož u dospělých diabetiků léčených inzulinem (22).

Glukagon je, vzhledem k omezené stabilitě v roztoku, od počátku svého farmakologického využívání používán ve stále stejné práškové (lyofilizované) formě, určené k injekční subkutánní (s.c.) či intramuskulární (i.m.) a intravenózní (i.v.) aplikaci. Dávka 1 mg glukagonu podaná s.c. nebo i.m. zvyšuje glykemii v průměru o 8,5 mmol/l během 60 min (23). Metaanalýza studií srovnávajících úspěšnost podání glukagonu s.c./i.m a glukózy i.v. v léčbě hypoglykemie (publikovaných do května 2014) neprokázala rozdíl ve vzestupu koncentrace glukózy mezi oběma přístupy (24). Po jeho podání by měl pacient reagovat do 10 minut. V opačném případě je nutné podat intravenózně glukózu (25). Glukagon může mít omezenou účinnost v případě současné deplece jaterního glykogenu – např. v souvislosti s extrémním sportovním výkonem či dlouhodobě sníženým příjmem sacharidů, jaterní insuficiencí či selháním a také u pacientů, u kterých hypoglykemie vznikla v souvislosti s intoxikací alkoholem (26–28).

Glukagon je možné využít v léčbě těžké hypoglykemie i u těhotných diabetiček, jelikož neprostupuje placentární bariérou a při jeho užívání u gravidních pacientek nebyly popsány škodlivé účinky na průběh těhotenství a zdraví plodu či novorozence. Stejně tak i u kojících matek s diabetem. Množství glukagonu přestupujícího do mateřského mléka je velmi malé, navíc se štěpí v trávicím ústrojí a nemůže tak mít u dítěte žádný metabolický účinek (25).

Mezi nejtypičtější nežádoucí účinky, plynoucí z ovlivnění motility gastrointestinálního traktu, patří nauzea, event. zvracení, jejich výskyt ale není příliš častý (25).

Mnoho let byl jedinou komerčně dostupnou lékovou formou glukagonu v České republice přípravek GlucaGen 1 mg HypoKit (Novo Nordisk), mimo ČR (v USA) bylo možné využít též „The Glucagon Emergency Kit“ 1 mg (Eli Lilly and Co). V obou těchto současně dostupných přípravcích je lyofilizovaný glukagon obsažen ve formě bílého prášku, který je před použitím nejprve nutno rozpustit ve sterilní vodě, předplněné v injekci, jež je součástí kitu (25, 29). Studie věnovaná řešení těžkých hypoglykemií ukázala, že někteří laici, kteří v takové situaci většinou pacientovi injekci podávají, mohou mít z tohoto způsobu administrace obavy, a proto raději injekci nepodají (30). Obdobně další starší studie věnovaná použití GlucaGen 1 mg HypoKitu ukázala, že 67 % pacientů (102 účastníků studie) by dalo přednost jiné formě glukagonu než injekční a podobné výsledky (82 %) ukázal průzkum mezi lidmi, kteří by takový zásah potenciálně prováděli (příbuzní, učitelé, kolegové) (31). Způsob podání sestávající z několika přípravných kroků trvá delší dobu a ve stresové situaci může být zatížen chybami. Provedená simulační studie doložila, že glukagon takto nedokázalo správně injikovat 80 % laiků, a dokonce též 50 % účastníků zkušených v péči o pacienty s DM1T (dále: poskytovatelé péče). Plnou dávku glukagonu dokázalo podat pouze 13 % zdravotníků, avšak nikdo z laiků. Ani jeden z kroků, potřebných ke správné aplikaci, nebyl zdravotníky ani laiky správně dokončen (32). Je však vhodné uvést, že tato studie, jež je ještě jednou zmíněna v dalším textu, byla vedena pouze s 31 účastníky a většina jejích autorů deklarovala potenciální konflikt zájmů s ohledem na to, že byli nebo jsou zaměstnanci či spolupracovníci firem, jež vyvíjeli konkurenční nazální formu glukagonu. Z výše uvedených důvodů jsou hledány další možnosti, jak podání glukagonu usnadnit.

Novinky v léčbě hypoglykemie glukagonem

Překážku v hledání nových (jednodušších) způsobů podání glukagonu představuje tendence nativního glukagonu fibrilovat a tvořit gel ve vodném roztoku. Existují dvě možnosti, jak vytvořit stabilní roztok glukagonu – připravit nativní glukagon se speciálním nosným roztokem nebo analoga glukagonu stabilní v roztoku. Několik nových glukagonových formulí je již testováno v klinických studiích (Tab. 1). FDA (U.S. Food & Drug Administration) jsou pro léčbu hypoglykemie schváleny intranazální (práškový) glukagon a stabilní kapalný glukagon (tzv. Non‑aqueous Soluble Glucagon), ve fázi klinických studií jsou biochaperon glukagon a dasiglukagon. Všechny tyto nové formule prokázaly při podání během hypoglykemie v porovnání se standardní formou glukagonu (GlucaGen 1 mg HypoKit) podobnou glykemickou odpověď (14).

Syntetický práškový glukagon pro nosní aplikaci v léčbě těžké hypoglykemie

Jedná se o nový typ glukagonového preparátu, určeného k léčbě těžké hypoglykemie u všech pacientů s diabetem od 4 let věku – Baqsimi 3mg nosní zásyp. Jde o prášek, který je jednoduše (během jediného kroku) s pomocí specifického dávkovače rozprášen do nosní dírky v množství 3 mg na 1 aplikaci. Zde je pasivně absorbován do krve přes nazální sliznici bez nutnosti aktivní inhalace (tzn., dojde k jeho absorpci i u pacienta v bezvědomí). Ukázalo se, že nosní kongesce („ucpaný nos“), nachlazení ani současné podání nosních dekongestiv účinnost nazálního podání glukagonu nesnižují, jeho farmakokinetika ani farmakodynamika jimi nebyla signifikantně ovlivněna (33). Incidence nežádoucích účinků byla vyšší u pacientů s běžnou rýmou a nebyla ovlivněna podáním dekongescent (34).

Ve výše již zmíněné srovnávací simulační studii dokázalo podat plnou dávku nazálního glukagonu více než 90 % netrénovaných účastníků, zatímco plnou dávku původního injekčního práškového produktu nedokázal i.m. podat žádný z nich. Podání nazálního glukagonu (v plné dávce) trvalo v průměru méně než 30 s (0,27–0,44 min), injekční podání glukagonu (v plné dávce pouze v 13 % případů) naopak déle než 1 min (1,89–2,40 min). V podání nazálního glukagonu byli stejně úspěšní netrénovaní účastníci jako zkušení poskytovatelé péče. Mezi pacienty s diabetem by dalo přednost nazální formě glukagonu 69 % z nich, 19 % preferovalo injekční podání, 13 % preferenci neudalo. Mezi zdravotníky by 81 % preferovalo podání nazální (32).

Dvě studie testující efektivitu a bezpečnost používání nazální formy prokázaly jeho non‑inferioritu oproti i.m. podání 1 mg glukagonu u pacientů s DM1T. Úspěšnost podání byla definována jako vzestup glykemie ≥ 3,9 mmol/l nebo vzestup glykemie o 1,1 mmol/l, kterých bylo dosaženo průměrně za 16 min a 11,4 min u nazální formy a 13 min a 9,8 min u i.m. podání. Mezi nejčastější nežádoucí účinky u nazální formy patřily nauzea, zvracení a bolest hlavy (≥ 10 %). Iritace horních cest dýchacích (nazální kongesce, rhinorhea, nazální dyskomfort) byly též častými nežádoucími účinky (35, 36).

V real‑world studii u dospělých pacientů s DM1T nazální glukagon úspěšně vyřešil 96 % všech hypoglykemií během 30 min, těžké hypoglykemie (12 ze 157 případů) byly vyřešeny do 15 min. U 70 % případů proběhla aplikace do 30 s. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nazální iritace (u 59 % aplikací), bolest hlavy (u 32 % aplikací), nauzea (13 %) a zvracení (7 %) (37).

Stabilní kapalný glukagon pro přímé subkutánní podání k léčbě těžké hypoglykemie

Další novou lékovou formu představuje humánní glukagon rozpuštěný v aprotickém rozpouštědle dimethylsulfoxidu (DMSO), vytvářející nevodný roztok, ve kterém nedochází k jeho fibrilaci (XeriSol glukagon) (12). Vznik stabilního kapalného glukagonu umožnilo snadnější injekční aplikaci glukagonu bez mezikroků spojených s rozpouštěním prášku. U pacientů s DM1T prokázal stabilní kapalný glukagon podobnou glykemickou odpověď jako lyofilizovaný glukagon (GlukaGen), ale byl častěji spojen s lokálním erytémem, otokem a dyskomfortem, související zřejmě s DMSO (38).

Stabilní kapalný glukagon k léčbě těžké hypoglykemie lze podat jednorázovým dvoustupňovým autoinjektorem (Gvoke HypoPenTM) (14, 39). Toto pero je vyráběno ve dvou dávkováních – 0,5 mg (G‑Pen Jr.) pro použití u dětí vážících méně než 45 kg (preparát lze použít u dětí ve věku 2 let a starších) a 1,0 mg pro dospělé (G‑Pen) (39). Další studie prokázala, že tento způsob podání kapalného glukagonu je jednodušší v porovnání s předchozí verzí lyofilizovaného glukagonu. 88 % účastníků studie (celkem 16 testovaných osob v této části studie) podalo úspěšně glukagon pomocí autoinjektoru v porovnání s 31 % podávající standardní formu glukagonu z pohotovostního kitu. Průměrný čas, za který uživatelé tento glukagon podali, byl 48 sekund oproti 109 sekundám potřebným k podání glukagonu v prášku. Ve va- lidační studii (75 testovaných osob) glukagon autoinjektorem správně podalo 98,7 % účastníků. (40). Opět je vhodné zmínit omezený počet subjektů ve studii, většina autorů jsou zaměstnanci či spolupracovníci firmy vyrábějící nový preparát a studie byla touto firmou sponzorována. Uživatelé v této studii podali nový glukagon v průměru za 27,3 vteřin oproti 97,2 vteřinám u práškové verze (41). Srovnání obou typů glukagonu podaných subkutánně v kontrolované cross‑over studii s inzulinem indukovaou těžkou hypoglykemií ukázalo, že průměrný čas odeznění symptomů po podání preparátů (tekutý vs. práškový) se mezi oběma typy významně nelišil (autonomní symptomy odezněly v průměru za 9,9 ± 6,45 min a 9,8 ± 6,86 min, neuroglykopenické za 10,3 ± 8,92 a 9,9 ± 7,22 min), průměrný čas odeznění pocitu hypoglykemie byl 11,6 ± 6,51 min a 13,1 ± 7,93 min). Frekvence nežádoucích účinků (nejčastější byly nauzea a zvracení) byla u obou preparátů srovnatelná (42).

Preparát byl schválen pro klinické použití a je v některých zemích zatím mimo Českou republiku využíván.

Stabilní kapalný glukagon pro přímé subkutánní podání k léčbě mírné (až středně těžké) hypoglykemie

Vznik stabilního kapalného glukagonu umožnil také vytvoření nové strategie léčby mírných hypoglykemií, jako alternativu k perorálnímu podání sacharidů. Ta může mít svůj význam pro (v řadě případů se vyskytující) „zbytečný“ příjem energie s každou zaléčenou epizodou hypoglykemie, znamenající riziko nežádoucího přírůstku na váze, stejně tak jako časté přejídání při korekci hypoglykemie s následnou reaktivní hyperglykemii (43). Podání malých dávek glukagonu s.c. (tzv. mini‑dose glucagon) bylo již v minulých letech využíváno ke kontrole glykemií u dětí s DM1T při zvládání nemocí provázené nauzeou, zvracením a nechutenstvím (např. při gastroenteritidách) (44).

Stabilní kapalný glukagon je v minidávkách (určených pro léčbu mírné hypoglykemie) možné podat jednak automatickým předplněným perem (G‑PenTM) anebo pumpou (G‑PumpTM – infuze glukagonu přes OmniPod®) (14, 39). Podání malých dávek glukagonu s.c. (100, 200, 300 μg) při mírné inzulinem indukované hypoglykemii (3,4 mmol/l) prokázalo u dospělých diabetiků 1. typu léčených inzulinovou pumpou účinný vzestup glykemie (průměrně o 2,3, 4,2 a 5,0 mmol/l na 6,1, 7,9 a 8,7 mmol/l) (45). Aplikace stabilního kapalného glukagonu v dávce 150 μg pomocí pera G‑pen Mini (Xeris) prokázalo u 20 dospělých pacientů s DM1T léčených inzulinovou pumpou dobrou efektivitu v prevenci či léčbě nejen mírných, ale i středně těžkých hypoglykemií (46) a při zvládání hypoglykemií souvisejících s fyzickou aktivitou se jevila účinnější než redukce dávek inzulinu a také snižovala riziko hyperglykemie po cvičení v porovnání s p.o. příjmem sacharidů (47). Strategie minidávek glukagonu v léčbě a prevenci hypoglykemií zatím není v klinické praxi běžně využívána, k jejímu zavedení bude třeba ověření v dalších klinických studiích.

Glukagonové preparáty v testovací fázi

Dasiglukagon

Dasiglukagon je analog humánního glukagonu, který se vyznačuje lepší stabilitou a nižší tendencí vytvářet fibrily ve vodném roztoku. U pacientů s DM1T s plazmatickou glykemií ~ 3 mmol/l se vzestup glykemie po jeho podání odvíjel od výše podané dávky a dosahoval maxima za 35 minut (s poločasem dasiglukagonu přibližně 30 minut), v porovnání s lyofilizovaným glukagonem, který dosahuje maximální koncentraci glukózy za 20 minut (a kratším poločasem). Po podání 0,3 mg a 0,6 mg dasiglukagonu došlo ke zvýšení koncentrace glukózy v krvi ≥ 3,9 mmol/l za 6–10 minut, což je srovnatelné s použitím lyofilizovaného glukagonu v GlukaGenu v dávce 0,5 mg a 1 mg (48).

Ve 3. fázi klinických studií došlo (u 168 pacientů s DM1T po indukované hypoglykemii) k úpravě glykemie do 10 minut po podání 0,6 mg dasiglukaginu u 65 % z nich (v porovnání s 49 % po podání GlukaGenu) a do 15 minut u 99 % (vs. 95 %). Incidence nežádoucích účinků (nauzea, zvracení) byla srovnatelná (49).

V randomizované dvojitě zaslepené studii u 17 dospělých pacientů s diabetem vedlo s.c. podání dasiglukagonu v minidávkách od 0,03 mg do plné 0,6 mg dávky k rychlému vzestupu glykemie v závislosti na dávce jak při hypoglykemii, tak v době euglykemie. K obnově glykemie (≥ 3,9 mmol/l) došlo po podání 0,03 a 0,08 mg dasiglukagonu za 14 a 10 minut. S ohledem na lepší farmakodynamický profil (dřívější a větší glykemická odpověď i v nízkých dávkách) a možnost titrace jej bude možné využít i v duálních hormonálních pumpách (50).

Biochaperone Glucagon

Biochaperony jsou polymery, oligomery a organické sloučeniny, které mohou s glukagonem tvořit komplexy, které jej chrání před degradací a tvorbou fibril, a zlepšují tak jeho stabilitu ve vodném roztoku. Mohou však také měnit jeho farmakokinetické vlastnosti a ovlivnit farmakodynamiku (14).

První studie s těmito formulemi se stabilním kapalným glukagonem prokázaly u pacientů s DM1T a inzulinem indukovanou hypoglykemií dobrou efektivitu, i když s o něco pomalejším účinkem při porovnání s lyofilizovaným glukagonem (GlucaGen). K vzestupu koncentrace glukózy v krvi ≥ 3,9 mmol/l došlo při použití biochaperonů glukagonu za 11,5 ± 5 min a 10 ± 3,5 min vs. 7,3 ± 1,8 min při použití GlukaGenu (p < 0,001) (51, 52).

Závěr

Na světovém trhu se aktuálně objevují dva nové glukagonové preparáty. Jeden v injekční podobě (Gvoke HypoPen) ve formě již továrně připraveného stabilního roztoku, u kterého odpadají kroky spojené s rozpouštěním prášku a jehož farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti jsou obdobné, jako u nám známého Glucagen Hypo Kitu. Druhý preparát (Baqsimi) je určen pro nazální aplikaci a jeho podání je jednoduché a rychlejší než obě injekční formule, tento preparát je již dostupný i v ČR. Ve studiích byla prokázána jeho farmakodynamická a farmakokinetická noninferiorita vůči injekční formě. K obvyklým nežádoucím účinkům podání glukagonu (nauzea a zvracení) u inhalační formy přibyla bolest hlavy a lokální dráždění nosní sliznice, u stabilního kapalného glukagonu lokální kožní projevy. Aktuálně se testují další dvě nové formule glukagonu v kapalné podobě, u kterých se lokální iritační příznaky neobjevují. Stabilní kapalný glukagon v malých dávkách je testován i v léčbě mírné hypoglykemie, event. jejich prevenci a dále pro nižší riziko ucpání katétru v duálních hormonálních pumpách.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

MUDr. Jan Brož

zorb@seznam.cz

Interní klinika 2. LF UK a FN v Motole

V Úvalu 84

150 00 Praha 5

Cit. zkr: Vnitř Lék 2021; 67(2): 103–108

Článek přijat redakcí: 31. 8. 2020

Článek přijat po recenzích: 28. 1. 2021