Nové perspektivy starého kanálu – editorial

Komentář k | Editorial on

Šatková J et al. Funkční význam hERG: od fyziologické role po cíl protinádorové terapie. Vnitř Lék 2017; 63(2): 114–123.

Rychlá komponenta opožděného draslíkového proudu (I_Kr) je obecně odpovědná za buněčnou repolarizaci. Patří mezi nejintenzivněji studované proudy současnosti. Důvodem je fakt, že blokáda tohoto proudu v srdečních buňkách může vést k prodloužení QT intervalu a následným život ohrožujícím arytmiím. Celá řada léků byla stažena z trhu kvůli tomuto nežádoucímu vedlejšímu efektu. Pokud se při vývoji nových potencionálních léků prokáže významný I_Kr blok, vývoj léku je většinou ukončen. Obrovským problémem je ale fakt, že podle odhadů 75–86 % látek blokuje I_Kr [1]. Je třeba však podotknout, že signifikantní blok je pozorován často v koncentracích, které přesahují běžné terapeutické hodnoty.

Donedávna se většina vědeckých prací zabývala funkcí I_Kr v srdeční elektrogenezi. V posledních letech se však ukazuje, že kanál Kv11.1 (hERG), který I_Kr zprostředkuje, je důležitý v mnoha dalších fyziologických a patologických procesech. Přehledný článek autorek Šatkové a Bébarové [2] shrnuje nejnovější poznatky o kanálu hERG v srdci, nervové tkáni, hladké svalovině, endokrinních buňkách a v nádorových tkáních. Nové poznatky přinášejí celou řadu nových, zajímavých vědeckých otázek.

Především se kanál hERG zdá být velmi slibným polem vědeckého výzkumu jako cíl protinádorové terapie. Vzhledem k tomu, že vysoké procento látek vykazuje I_Kr blok, vyvstávají dva podněty k zamyšlení. První je otázka, jaký vliv má I_Kr blok na účinnost současných protinádorových léků. Může být potenciální I_Kr blok součástí jejich terapeutického efektu? Z opačného pohledu se pak nabízí otázka, zda vyřazování potenciálních léků z dalšího testování kvůli jejich I_Kr bloku není v případě protinádorových léků kontraproduktivní. Odpovědi na výše uvedené otázky pak pomohou posoudit perspektivu protinádorové terapie zaměřené na hERG.

Autorky Šatková a Bébarová také ve své práci zmiňují možnosti eliminace nežádoucích účinků I_Kr bloku na srdeční aktivitu u protinádorových léků, případně antidiabetik. Jako momentálně nejdostupnější cestou se zdá být použití látek s kombinovaným účinkem na další srdeční kanály (I_CaL, Late I_Na), případně použití specifických blokátorů těchto kanálů, jež v experimentu vykazují výrazné antiarytmické účinky [3]. Další výzkum v této oblasti může přinést relativně rychle možnost aplikovat I_Kr blokátory v mimosrdečních indikacích s eliminací jejich nežádoucího účinku na srdce.

Přímá blokáda I_Kr není jedinou možností, jak ovlivnit tento proud. Především v protinádorové terapii je další zajímavou možností ovlivnění „traffikingu“ hERG proteinu [4]. Přesun kanálových proteinů z místa vzniku do membrány, případně jejich odstranění z membrány je složitý proces, který umožňuje farmakologickou intervencí regulovat množství funkčního proteinu v membráně, a tím zásadně ovlivňovat velikost I_Kr. Vzhledem k předpokládanému většímu obratu proteinů v nádorových buňkách by tento způsob terapie mohl být šetrnější k buňkám zdravým.

as. MUDr. Lukáš Nalos, Ph.D.

lukas.nalos@lfp.cuni.cz

Ústav fyziologie a Biomedicínské centrum LF v Plzni UK

www.lfp.cuni.cz

Doručeno do redakce 18. 1. 2017