Poškození šlach vyvolané léky

Souhrn

Poškození šlach patří mezi méně známé nežádoucí účinky některých léčiv. Donedávna byly známé jen u glukokortikoidů a fluorochinolonů. Dnes známe i další léčiva, která mohou způsobit poškození šlach (statiny, inhibitory aromatáz, anabolické steroidy a další). Autoři pojednávají o nejčastější klinické manifestaci, diagnostice a léčbě i novinkách z experimentálních prací k této problematice. Nejčastěji postiženou bývá šlacha Achillova, ale postiženy mohou být kterékoliv šlachy v organizmu. Lékový původ tendinopatie bychom měli zvažovat vždy, pokud máme pacienta s onemocněním šlachy, který užívá nebo nedávno užíval uvedené léky.

Klíčová slova:
anabolické steroidy – fluorochinolony – glukokortikoidy – inhibitory aromatáz – poškození šlach – statiny

Úvod

Poškození šlach, které může vést až k ruptuře, patří k méně častým i méně známým nežádoucím účinkům některých léčiv. Nejdéle jsou známé v souvislosti s používáním glukokortikoidů, později zejména s používáním fluorochinolonů a dnes se spektrum léčiv, jejichž podávání může vést k poškození šlach, rozšířilo i na další lékové skupiny. Vzhledem k tomu, že následky v případě šlachové ruptury mohou být dlouhodobé, je třeba, aby lékaři o těchto nežádoucích účincích byli dostatečně informováni. Dnes navíc známe některé faktory, které představují pro pacienta zvýšené riziko poškození šlach. Mezi faktory zvyšující riziko poškození šlach obecně patří vyšší věk, renální insuficience, chronická dialýza, orgánové transplantace (ledviny srdce, plíce), obezita, hyperlipidemie, diabetes, revmatické choroby (revmatoidní artritida, systémový lupus erythematosus, dna), současné užívání glukokortikoidů a sportovní aktivita. U pacientů se zvýšeným rizikem se použití takových léčiv, pokud je to možné, raději vyhneme. Právě pro muskuloskeletální a nervové nežádoucí účinky nedávno Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (U.S. Food and Drug Administration – FDA) nedoporučila používat fluorochinolony v léčbě akutní bakteriální sinusitidy, akutní bakteriální exacerbace chronické bronchitidy a nekomplikovaných infekcí močového traktu, pokud je u pacienta možná jiná alternativa [1].

Glukokortikoidy

Zanedlouho po zavedení glukokortikoidů do léčby se lékaři seznamovali s jejich nežádoucími účinky a kromě těch častých a závažných došlo i na poškození šlach. Už v roce 1957 popsal Lee [2] rupturu Achillovy šlachy u 33letého přespolního běžce po 3 lokálních aplikacích hydrokortizonu pro bolesti v oblasti paty. Vzápětí byla popisována další kazuistická sdělení i malé soubory pacientů [3]. Řádná klinická studie však nebyla dosud provedena. Později se poznalo, že k poškození šlach dochází i po perorálním užívání steroidů, a to i po malých dávkách [4], dokonce i po inhalační, nazální nebo lokální kožní aplikaci [5–7].

Mezi nejčastěji postižené šlachy při léčbě glukokortikoidy patří Achillovy a patelární šlachy, ale také šlachy i v jiných lokalizacích, zvláště při lokální injekční aplikaci steroidů. Riziko poškození se zvyšuje s opakovanou aplikací. Mechanizmus, kterým steroidy působí na šlachy, není celkem jasný. Již dříve se poznalo, že injekčně podané glukokortikoidy do šlachy vyvolávaly nekrózu kolagenu, na rozdíl od aplikace fyziologického roztoku v kontrolní skupině [8]. V experimentu Poulsen et al [9] prokázali, že glukokortikoidy snižují proliferaci šlachových buněk, syntézu kolagenu a proteoglykanů a zvyšují produkci reaktivních kyslíkových radikálů. V experimentu in vivo vyvolával dexametazon ireverzibilní stárnutí tenocytů, což může vést k dlouhodobým degenerativním změnám ve tkáni šlach [10]. Pomocí moderních laboratorních metod byl prokázán inhibiční vliv dexametazonu na diferenciaci šlachových kmenových buněk na tenocyty ovlivněním scleraxis genu [11]. Důležitou roli v poškození šlachy má i zátěž, která v oslabené šlaše může způsobit její částečnou nebo kompletní rupturu. Nedávno bylo zjištěno, že zahájení léčby bisfosfonáty u uživatelů glukokortikoidů (5–10 mg/den) zvyšuje riziko šlachových ruptur [12].

Fluorochinolony

Fluorochinolony se po uvedení do léčby staly oblíbenými a často používanými přípravky, především pro jejich široké spektrum účinků, výbornou absorpci, průnik do tkání a dobrý bezpečnostní profil. Nežádoucí účinky se vyskytují přibližně v 10 % a jsou většinou lehké, vysazení léčiva je nutné jen asi u 1,5 % pacientů. Poškození šlach patří mezi závažnější, především pro dlouhodobé následky. První případ tendinopatie při léčbě norfloxacinem byl popsán v roce 1983 [13] a první ruptura šlachy při léčbě ciprofloxacinem v roce 1988 [14]. Výskyt tendinopatie při léčbě fluorochinolony se odhaduje na 0,5–2 % léčených. Nejčastěji postižené šlachy jsou Achillovy, přičemž asi v 50 % jde o oboustranné postižení [15]. Asi 40 % postižených Achillových šlach progreduje do ruptury [15]. Z ostatních šlach mohou být postiženy šlachy rotátorové manžety, šlachy laterálního lokte, flexory prstů a palce rukou a šlacha kvadricepsu, ale i jiné [16]. Zajímavostí je postižení šlach při podávání očních a ušních kapek s ofloxacinem [17,18]. Při lokální oční aplikaci jsou popisovány tendinitidy extraokulárních svalů s klinickým projevem diplopie. Nejčastěji dochází k postižení šlachy horního šikmého svalu. Diagnosticky se prokazuje MRI vyšetřením. Při lokální ušní aplikaci jsou popisovány projevy jako u perorálního podávání, nejčastěji je popisována tendinopatie Achillovy šlachy včetně ruptury.

Nejčastějším klinickým projevem postižení šlachy je lokální bolest, zduření a palpační citlivost v její oblasti. Charakteristickým projevem pro fluorochinolonovou tendinopatii je náhlý vznik a ostrá bolest, která omezí nebo znemožní chůzi. Může se projevit už 48 hod po zahájení léčby, ale také mnohem později, dokonce i po ukončení léčby. Rupturu Achillovy šlachy může předcházet bolest, ale až u poloviny případů dochází k ruptuře bez varování [15]. K polékovým rupturám dochází na stejných místech šlach jako u poškození šlach z jiných příčin, např. u Achillovy šlachy je to 2–3 cm nad místem úponu. Z vyšetřovacích metod se v diagnostice šlachového postižení včetně ruptur úspěšně používají ultrasonografie a magnetická rezonance. Obě metody poskytují důležité informace o morfologii šlachy a jejím okolí, informace o různém stupni degenerace, přítomnosti výpotku (tenosynovitida), zda jde o parciální nebo kompletní rupturu atd. Neexistuje však žádná specifická známka svědčící pro lékové poškození šlach.

Normální šlacha je tvořena primárně extracelulární tkání, zejména lineárně uspořádanými vlákny kolagenu typu I s proteoglykany a jinými vmezeřenými nekolagenními proteiny. Šlachové buňky (tenocyty) jsou specializované fibroblasty, které produkují kolagen [19]. Přesný mechanizmus, kterým se uplatňuje toxický efekt fluorochinolonu na šlachy, zatím není znám. Fluorochinolony konvertují bakteriální DNA gyrázu a topoizomerázu IV na toxické enzymy, které fragmentují chromozomy bakterií [20]. V experimentu u zvířat fluorochinolony vyvolávaly degenerativní změny šlachových buněk, dezorganizaci extracelulární hmoty a změny v syntéze proteoglykanů [21–23]. V in vitro studiích bylo zjištěno, že ciprofloxacin inhibuje proliferaci šlachových buněk [24], což může výrazně negativně ovlivnit reparační procesy. Stejný autor později prokázal, že působení ciprofloxacinu vyvolává zvýšenou expresi matrixových metaloproteináz 2 teno­cytů a zvýšenou degradaci kolagenu typu I [25]. Jiní autoři poukazují na silné chelatační účinky chinolonů na železo, čímž inhibují některé důležité enzymy a nepřímo blokují zrání kolagenu [26].

V současnosti nelze jednoznačně stanovit, který z fluoro­chinolonů je nejvíce a nejméně toxický. Literární údaje nejsou jednotné. Jako příčina tendinopatie se nejčastěji v literatuře uvádějí ciprofloxacin, pefloxacin a ofloxacin. Levofloxacin se považoval za méně toxický, i když i po něm byly popisovány ruptury šlach [27]. Nedávná analýza však označila levofloxacin a jeho mateřskou sloučeninu ofloxacin jako fluorochinolony s největším potenciálem pro vznik tendinopatie [28].

Prioritní je včasné stanovení diagnózy a okamžité vysazení, resp. nahrazení fluorochinolonu jiným antibiotikem. Ve včasné fázi se stav spontánně upraví, jinak postupujeme standardně, jen rehabilitace u této tendinopatie je mnohem mírnější a prolongovanější, a i později se vyhýbáme nadměrné zátěži šlachy, protože k rupturám může dojít i několik měsíců po vysazení léčby (zpomalená reparace poškozené šlachy).

Statiny

Poškození šlach při léčbě statiny byla ojediněle publikována již dříve [29], nevěnovala se jim ale dostatečná pozornost. Ta byla soustředěna na závažnější problematiku svalových poškození. Ke změně došlo po publikaci Marie et al [30], kteří provedli analýzu souboru pacientů, u kterých byly statiny označeny za původce tendinopatie. Šlo o soubor pacientů hlášených farmakovigilačnímu centru ve Francii za období let 1990–2005. Soubor tvořilo 115 pacientů, z nichž bylo 19 vyloučeno z dalšího hodnocení (užívání i dalších léků). Analýze bylo podrobeno 96 pacientů, z nichž u 33 došlo k ruptuře šlachy. Věkový medián byl 56 let a u 59 % pacientů došlo k manifestaci tendinopatie už v 1. roce léčby. Medián intervalu od nasazení léčby k manifestaci tendinopatie byl 243 dnů. Nejčastěji postižené šlachy byly Achillovy šlachy – u 50 pacientů, šlachy kvadricepsu u 14, šlacha m. gluteus medius u 3 a zbytek postižených šlach po jednom výskytu byl v různých lokalizacích. Současné oboustranné postižení šlach bylo zaznamenáno u 26 pacientů. U 7 pacientů byla po odeznění tendinopatie znovu nasazena léčba statiny a u všech 7 opětovně došlo ke vzniku tendinopatie. Statiny indukovaná tendinopatie na rozdíl od chinolonů a glukokortikoidů se obvykle objevuje až po několikaměsíční léčbě (po 8–10 měsících).

Z hlediska mechanizmu účinku statiny indukovaného poškození šlach se původně předpokládalo, že je způsobeno destabilizací buněčných membrán v důsledku snížení obsahu cholesterolu, vedoucí k apoptóze tenocytů jako i poruše remodelizačních procesů. Nedávné experimentální práce upřesnily působení statinů. Statiny v experimentu vyvolávaly výrazné změny v extracelulární matrix a narušovaly rovnováhu mezi syntézou a degradací některých molekul, zejména kolagenu I (hlavní extracelulární komponenta šlachy) [31]. Další práce prokázala, že vlivem statinu dochází v závislosti na dávce k výrazné změně tvaru tenocytů a narušení jejich migračních schopností, které mají důležitou roli v reparačních procesech [32].

Statinem vyvolané tendinopatie se vyskytují zřídka, ale vzhledem k častému podávání statinů nabývají na významu. Po vysazení léčby symptomy vymizí v průměru do 3 týdnů. Zvýšené riziko představují pacienti s hyperurikemií, diabetem, tendinopatií v anamnéze, současné užívání chinolonů nebo glukokortikoidů a sportující jedinci. Velké klinické studie, které sledovaly výskyt šlachových ruptur v populaci, nezjistily rozdíl mezi uživateli statinů a kontrolními skupinami pacientů bez léčby statiny [33,34].

Inhibitory aromatáz

Inhibitory aromatáz (anastrozol, letrozol, exemestan a další) se používají v léčbě hormonálně senzitivních nádorů prsu u postmenopauzálních žen. Nepříjemnou komplikací léčby jsou různé obtíže pohybového aparátu, které mohou vést až k přerušení léčby [35]. Tento nepřesně definovaný muskuloskeletální syndrom zahrnuje široké spektrum projevů: od artralgií a myalgií přes tendinopatie a syndromy karpálního tunelu až po zlomeniny kostí v důsledku osteoporózy. Přes pokusy o vypracování kritérií muskuloskeletálního syndromu [36] nejednotnost nadále přetrvává. Dominantním postižením je však fokální postižení šlach, charakteristicky jako tenosynovitida [37,38], zejména na horních končetinách. Často se manifestuje jako syndrom karpálního tunelu. Příčina je nejasná, pravděpodobně souvisí s poklesem estrogenů, imunologická vyšetření byla většinou negativní. Incidence všech projevů muskuloskeletálního syndromu je kolem 50 % a u většiny žen se symptomy objevují do 8 týdnů po zahájení léčby. Po přerušení léčby obtíže většinou vymizí, až u třetiny však mohou přetrvávat i po přerušení léčby. U některých pacientek se zjišťuje pozitivita různých protilátek (revmatoidní faktor, antinukleární protilátky, protilátky proti tyreoglobulinu atd) [39]. Stručný přehled nejčastějších iatrogenních tendinopatií uvádí tab [40].

Anabolické steroidy

Anabolické steroidy jsou deriváty testosteronu nebo 19-nortestosteronu. Staly se populární mezi sportovci ke zvyšování výkonnosti a mezi kulturisty ke zvyšování svalové hmoty. V medicínské literatuře se postupně objevovala kazuistická pozorování šlachových ruptur u sportovců užívajících anabolika. K rupturám šlach dochází u nejexponovanějších šlach při zátěži, tj. na dolních končetinách u Achillovy šlachy a šlachy kvadricepsu, na horní končetině u šlachy bicepsu a tricepsu. Už v roce 1987 byly publikovány změny ve šlachách v experimentu u myší vlivem anabolických steroidů [41], i když výsledky pozdějších prací byly kontroverzní. Od té doby kazuistických sdělení o rupturách šlach při užívání anabolických steroidů přibývalo, ale větší klinická studie byla provedena až nedávno [42]. Kulturisté užívající anabolika měli ruptury šlach častěji (22 %) než skupina kulturistů bez anabolik (6 %).

Retinoidy

Do skupiny retinoidů patří vitamin A (retinol), jeho přirozeně se vyskytující deriváty a zejména velká skupina syntetických derivátů. Po zavedení syntetických derivátů do léčby byly postupně poznávány jejich mnohé nežádoucí účinky včetně projevů postižení pohybového aparátu, jako myalgie, artralgie, vzácně artritidy. Postižení šlach bylo zaznamenáno až později, je poměrně vzácné a dodnes jsou popisována ojediněle kazuistická sdělení [43–45]. Mezi nežádoucími účinky se četnost tendinitidy uvádí méně než 1 %.

Leflunomid

Již ve III. fázi klinického zkoušení leflunomidu byla mezi nežádoucími účinky popisována tenosynovitida (9–12 %), v souboru Kaldena et al [46] z 214 pacientů ji zaznamenali jen u 8 (4 %) pacientů. Poslední SPC leflunomidu zařazuje tenosynovitidu mezi časté nežádoucí účinky (1–10 ze 100 léčených). Ruptury jsou popisovány méně často, přičemž se kauzalita obtížně prokazuje. Revmatoidní artritida samotná může poškozovat šlachy, obvykle ale také pacienti užívali i jiné léky (nejčastěji glukokortikoidy), které se na poškození šlach mohly spolupodílet.

Ostatní

Ojediněle jsou popsána šlachová poškození i u jiných léčiv, jako jsou fibráty, které se častěji podávají v kombinaci se statiny, u jiných jsou v popředí další muskuloskeletální projevy a pravděpodobně v rámci toho mohou být občasně postiženy i šlachy. Např. v roce 2015 vydala FDA varování, že DPP4 inhibitory pro léčbu diabetu 2. typu mohou způsobovat závažné bolesti kloubů [47]. Již dříve byla popsána tendinitida Achillových šlach po sitagliptinu [48]. Postižení šlach bylo zaznamenáno i během léčby HIV kombinací lopinavir/ritonavir [49]. Podobně také v tomto případě i v celé skupině antivirotik (inhibitorů proteáz) je charakteristický výskyt širokého spektra revmatologických projevů.

Léčba – obecné zásady

Prvním a nejdůležitějším krokem je vysazení léku, který mohl poškození šlachy způsobit. Všechny ostatní léčebné postupy jsou stejné jako u jiných tendinopatií. Výjimkou je opatrnější postup v rehabilitaci u poškození některými léky (glukokortikoidy, fluorochinolony, statiny), u nichž reparace šlachy trvá déle, i několik měsíců.

Závěr

Poškození šlach patří k méně častým nežádoucím účinkům některých léčiv. Odborníci se domnívají, že jejich skutečný výskyt je podhodnocen. K tomu přispívá menší povědomí zdravotníků o této problematice i obtížné dávání fakt do souvislosti s dobou trvání léčby i cestou aplikace léčiva. Zatímco u chinolonu může dojít k poškození šlach už po několika dnech léčby, u statinů je to několik měsíců a u nízkých dávek glukokortikoidů může trvat i několik let, než dojde ke klinické manifestaci. Ta významně snižuje kvalitu života pacienta a její léčba je zdlouhavá. Proto se u pacientů se zvýšeným rizikem tendinopatie použití těchto léčiv, pokud možno, raději vyhneme.

prof. MUDr. Štefan Alušík, CSc.

alusik@ipvz.cz

Katedra vnitřního lékařství IPVZ,

Praha

www.ipvz.cz

Doručeno do redakce 27. 6. 2017

Přijato po recenzi 1. 10. 2017