Adiponektin u nemocných s metabolickým syndromem a chorobami jater, žlučových cest a pankreatu

Souhrn

Epidemiologická data ukazují, že metabolický syndrom lze diagnostikovat až u 30 % populace. Celkem 5 komponent metabolického syndromu, z nichž v případě pozitivity 3 z nich (viscerální obezita, arteriální hypertenze, hypertriglyceridemie, změny HDL-cholesterolu a diabetes mellitus 2. typu) jsou patogenetickými faktory, které jsou nejčastěji spojovány s kardiovaskulárními onemocněními, ale v současnosti jsou středem zájmu i gastroenterologů. Popsán byl vztah mezi nealkoholickou jaterní steatózou, včetně nealkoholické steatohepatitidy. Méně známo je stále o vztahu k onemocnění pankreatu, především u stavu označeném jako nealkoholické ztukovatění pankreatu (non-alcoholic fatty pancreas disease). Hormonem selektivně produkovaným tukovou tkání je adiponektin. Tento protein je studován jako možný biomarker u osob s metabolickým syndromem, včetně obezity. Kromě toho je ale studována otázka, zda adiponektin může hrát významnější roli i v patogenezi nemocí spojených s ukládáním tuku v parenchymatózích orgánech. Najít spolehlivý biomarker pro nemocné s metabolickým syndromem, resp. s onemocněním jater, biliárního systému a pankreatu v souvislosti s metabolickým syndromem je velkou výzvou. A adiponektin je jedním ze slibných biomarkerů.

Klíčová slova:
adiponektin – biliární onemocnění – metabolický syndrom – steatopahepatitida – steatopankreatitida

Metabolický syndrom

Metabolický syndrom patří mezi významná civilizační onemocnění. Současná definice metabolického syndromu z roku 2009, označovaná jako tzv. harmonizovaná definice metabolického syndromu [1], hodnotí 5 komponent metabolického syndromu, a to obvod v pase v centimetrech (v naší populaci 102 cm u mužů a 88 cm u žen jako norma), změny aterogenních faktorů – zvýšená hladina triglyceridů a snížená hladina HDL-cholesterolu, arteriální hypertenze a hyperglykemie (tab).

Diagnóza metabolického syndromu je potvrzena, jestliže jsou přítomna 3 z 5 uvedených kritérií. Z klinického hlediska je zvláště významným faktorem přítomnost obezity – stěžejní komponenty indukce nejen kardiovaskulárních chorob, ale i onemocnění gastrointestinálního traktu, jater a pankreatu (schéma). Uvážíme-li, že metabolický syndrom a jeho komponenty postihují 25–30 % naší populace [2], protože např. obezita je predikovatelným stavem, je potom zásadním požadavkem identifikace faktorů, které mohou přispět k predikci vzniku metabolického syndromu. Právě mezi takové faktory může patřit např. adiponektin, jehož nízká hladina byla prokázána jako významný prediktor vzniku metabolického syndromu v běžné populaci [3].

Adiponektin

Adiponektin je protein syntetizovaný predominantě buňkami tukové tkáně tzv. adipocyty do periferní krve. Cirkulující hladina adiponektinu negativně koreluje s tělesnou hmotností a paradoxně i s množstvím viscerálního tuku. Řada prací ukazuje, že hladina cirkulujícího adiponektinu < 4 μg/ml je hladinou, která je spojena se skupinou chorob označovanou jako choroby spojené s obezitou (obesity-related diseases) [4]. Velké množství studií prokázalo, že hladina adiponektinu negativně koreluje s řadou parametrů spojených s metabolickým syndromem a obezitou, jako jsou index tělesné hmotnosti (body mass index – BMI), obvod pasu, množství viscerálního a podkožního tuku [4,5]. Nicméně jiné pozdější studie ukázaly, že tato problematika je poněkud složitější, např. práce Kishidy et al [6]. Tento autor diskutuje fakt, že někteří obézní lidé mají paradoxně normální, či dokonce vysokou hladinu adiponektinu a zvažuje se vysvětlení v genovém polymorfizmu genu pro adiponektin či forma distribuce tuku v těle. Ve své studii prokazuje, že adiponektin negativně koreluje u obézních osob s množstvím viscerálního tuku, ne však s hodnotou BMI či množstvím podkožního tuku. Výsledky také mohou naznačovat, že nízká hladina adiponektinu představuje již dysfunkci tukové tkáně u obezity a může být pojítkem se vznikem aterosklerózy. Redukce viscerálního tuku vedoucí k vzestupu hladin adiponektinu by měla být strategií k prevenci rozvoje aterosklerózy u obézních pacientů.

Produkce a sekrece adipocytokinů jsou dva dynamické procesy regulované dominantně stavem výživy a životním stylem, rozhodující roli má zejména přejídání a fyzická inaktivita. Ty indukují tvorbu viscerálního tuku, čehož důsledkem je dysfunkce adipocytů. Stav, který označujeme jako lipotoxicita, je charakterizován nadprodukcí tzv. ofenzivních adipocytokinů, např. inhibitor aktivátoru plazminogenu 1, a sníženou produkcí tzv. defenzivních adipocytokinů, jako je adiponektin. Lipotoxicita je stavem spojeným s orgánovými selháními a indukcí fibrózy [7].

Játra

Nealkoholové tukové onemocnění jater (non alcoholic fatty liver disease – NAFLD) patří k častým onemocněním jater u osob s metabolickým syndromem. Zahrnuje prostou jaterní steatózu a jaterní steatohepatitidu (non-alcoholic steatohepatitis – NASH). NASH je progredujícím stavem, který se vyvíjí do stadia jaterní cirhózy, včetně jejích možných komplikací, jako je portální hypertenze apod, navíc u části nemocných vzniká v terénu jaterní cirhózy hepatocelulární karcinom.

Dvě výzkumné skupiny prokázaly, že adiponektin brání zvýšenému ukládání tuku v játrech, a co je zvláště významné, že adiponektin má antagonický protektivní efekt protizánětlivý a antifibrotický [8]. Nízká hladina adiponektinu u nemocných s NASH byla prokázána jako hodnota nezávislá na inzulinové rezistenci a hodnotě BMI [9]. Také je významně spojena s tíží jaterní steatózy, přítomností zánětlivých změn jaterního parenchymu a přítomnou jaterní fibrózou. Antisteatotický efekt adiponektinu na jaterní buňku je vysvětlován zvýšenou oxidací volných mastných kyselin (free fatty acid – FFA), snížením glukoneogeneze, snížením vstupu FFA do buňky a de novo lipogenezí [10]. Dále má ochranný vliv na hepatocyty, chrání je proti apoptóze, působí protizánětlivě a protifibroticky (snížením hladin prozánětlivých cytokinů např. TNFα a IL6 a zvýšením hladin protizánětlivých, např. IL10) [11]. Dle metaanalýzy souvislosti adiponektinu s NAFLD vyplývá, že nižší hladiny adiponektinu byly pozorovány u pacientů s prostou steatózou než u kontrolní skupiny, a ještě nižší hladiny byly u pacientů s NASH [12].

Zajímavé je ale nelineární chování adiponektinu u spektra NAFLD onemocnění, při němž hladina adiponektinu klesá při progresi prosté steatózy do NASH, ale opět stoupá při progresi NASH do cirhózy [11]. Tato problematika souvisí s pojmy tzv. burn-out NASH a NASH-related cirhózou [13]. Jedním z možných vysvětlení tohoto jevu by mohla být snížená jaterní clearance adiponektinu nefunkčními játry, druhým zase možný kompenzatorní mechanizmus, při němž je jeho zvýšení odpovědí na přehlcení organizmu prozánětlivými cytokiny při cirhóze [14]. Dle této práce Van Der Portena je vysvětlení mechanizmu spatřováno ve výrazné fibróze při velmi pokročilém stadiu NASH, při němž již dochází paradoxně k úbytku tuku v játrech (oproti rozvoji prosté steatózy do NASH) a nakonec dojde k úplné tukové ztrátě (tzv. burn-out NASH). Výše uvedené posiluje hypotézu, kdy adiponektin může být použit jako indikátor ztráty tuku v játrech, a tím poukazovat na možnou progresi NASH do kryptogenní cirhózy (či tzv. NASH related cirhózy). Využití adiponektinu jako prognostického markeru by mohlo plynout např. z prospektivní studie [15], která při 7letém sledování zjistila, že hladina adiponektinu byla nižší u osob, u kterých se vyvinul NAFLD oproti těm bez NAFLD. Dokonce byly popsány některé genové polymorfizmy genu pro adiponektin spojené s vyšší tendencí k rozvoji NAFLD [16]. Nutno ale poznamenat, že problematika některých studií spočívá v tom, že ne vždy je NAFLD a NASH stanoveno pomocí jaterní biopsie, a tím pádem může být řada studií zatížena četnými chybami. Je tedy ještě potřeba dalšího rozsáhlého bádání k objasnění role adiponektinu při NAFLD.

Biliární systém

Vysoký BMI a viscerální obezita jsou významným rizikovým faktorem vzniku biliárních konkrementů [17]. Toto riziko stoupá paralelně s počtem jednotlivých komponent metabolického syndromu [18]. Známé je i riziko vzniku žlučníkových kamenů u osob se steatohepatitidou a nadváhou.

Pankreas

V roce 2012 byla publikovaná studie Kima et al, která na reprezentativním souboru osob prokázala významný vztah mezi obezitou a nemocemi slinivky břišní [19]. Na druhé straně publikace o vztahu a úloze adiponektinu u chorob slinivky břišní jsou velmi kusé. V experimentu bylo zjištěno, že adiponektin má protektivní roli v rozvoji ceruleinem indukované akutní a chronické pankreatitidy [20,21] a nízká hladina adiponektinu u akutní pankreatitidy je asociovaná se systémovým orgánovým selháním [22]. V klinické praxi však hladina cirkulujícího adiponektinu s tíží akutní pankreatitidy nekoreluje [23]. Recentní experimentální studie z Japonska, sledující roli adiponektinu u adiponectin knockout myší, které byly živeny dietou s vysokým obsahem tuku a u nichž byla ceruleinem indukována akutní pankreatitida, prokázala významný protektivní efekt adiponektinu ve srovnání s kontrolní skupinou [20].

Další studie neprokázala rozdíl v hladinách adiponektinu mezi pacienty s chronickou pankreatitidou a zdravými kontrolami. Pacienti s chronickou pankreatitidou měli ale nižší hladiny leptinu a vyšší poměr mezi sérovým adiponektinem a leptinem [24]. Zkoumán je i adiponektin ve vztahu k malignitám slinivky břišní. Podle výsledků velké prospektivní americké studie jsou nízké hladiny adiponektinu asociovány se statisticky signifikantně zvýšeným rizikem rakoviny slinivky břišní [25].

Neobyčejně významná, a přitom málo systematicky sledovaná, je problematika metabolického syndromu a stavu označovaného jako NAFPD (non-alcoholic fatty pancreatic disease). Na reprezentativním souboru osob byla prokázána statisticky významná korelace mezi NAFPD a obezitou, zvýšením hladiny jaterních enzymů ALT a AST, HDL-cholesterolemií, inzulinemií a přítomnou inzulinovou rezistencí při srovnání hodnot s kontrolní skupinou [26]. Steatóza pankreatu indukuje změny funkce pankreatických B-buněk díky akumulaci lipidů v pankreatických ostrůvcích a je možným faktorem vzniku diabetes mellitus [27]. Tento fakt je neobyčejně významný, navozující tak diskusi o možném důsledku lipotoxicity jako významného faktoru indukce prediabetu. Exokrinní pankreatická sekrece ovlivněna nebývá, pouze při výjimečné masivní infiltraci žlázy toto lze předpokládat. Překvapivě však u tohoto typu onemocnění nejsou zprávy o vztahu k adiponektinu.

Závěr

Není pochyb, že metabolický syndrom a jeho komponenty jsou velmi úzce spojeny s řadou gastrointestinálních chorob. Studie Rya et al [28] prokázala existenci negativní korelace mezi adiponektinem a obvodem pasu, množstvím viscerálního tuku, sérovou hladinou triglyceridů, glykemií, plazmatickou hladinou inzulinu, systolickým i diastolickým tlakem u obou pohlaví. Pozitivní korelace je pouze mezi plazmatickým adiponektinem a HDL-cholesterolemií. Protože obezita je predikovatelným stavem, stejně tak jako komponenty metabolického syndromu jsou diagnostikovatelné a léčitelné, a protože lze důvodně předpokládat, že adiponektin je nejen jedním z možných markerů u osob s metabolickým syndromem, ale může se podílet i na jeho patogenezi, studium této problematiky je neobyčejně aktuální.

MUDr. Adam Vašura

adam.vasura@fno.cz

Gastroenterologické oddělení Interní kliniky LF OU a

FN Ostrava

www.fno.cz

Doručeno do redakce 15. 7. 2017

Přijato po recenzi 11. 9. 2017