Diabetes mellitus a poruchy kognice z pohledu diabetologa

Souhrn

Diabetes mellitus je spojen s kognitivním poškozením, které může přecházet do vaskulární nebo neurodegenerativní demence. Porucha kognitivních funkcí postihuje diabetiky 1. a zejména 2. typu a na jejím rozvoji se podílí řada cévních, metabolických i psychosociálních faktorů. Důležitou roli hraje také hyperglykemie a hypoglykemie, proto je důležitá správná strategie léčby diabetu s využitím kombinace metforminu s moderními bezpečnými antidiabetiky (inkretinové léky, glifloziny, inzulinová analoga). Zdá se, že některá antidiabetika (metformin, inkretinové léky) a nazální forma aplikace inzulinu by mohla zlepšit kognici u diabetiků.

Klíčová slova:
antidiabetika – diabetes mellitus – hyperglykemie – hypoglykemie – kognice

Úvod

Prodlužující se doba života s sebou přináší dilema, které všeobecně akceptujeme jen neochotně. Duševní zdraví totiž s pokroky v somatické medicíně nedrží krok. U pacientů s komplexním metabolickým onemocněním – diabetem je pravděpodobnost takové disproporce vyšší než u populace s normálním metabolizmem glukózy.

Hlavní příčinou dnešní morbidity a mortality diabetiků jsou pozdní diabetické komplikace postihující oči, ledviny, periferní nervy, srdce a cévy. Diabetes ale může postihovat také strukturu a funkci tkání mozku, tedy tkáně, která není typicky spojována s diabetem. Důsledkem je poškození kognitivních funkcí a demence, což významně ovlivňuje kvalitu života diabetika 1. i 2. typu.

Diabetes mellitus je spojen s kognitivním poškozením, které může přecházet do vaskulární nebo neuro­degenerativní demence a často je provázen depresí. Současně je u starších diabetiků významně vyšší riziko omezení pohyblivosti, malnutrice a pádů. Funkční kognitivní i autonomní poruchy, sociální status a současná další onemocnění spolu s polypragmazií mohou při volbě strategie léčby diabetu ovlivnit rozhodování.

Riziko rozvoje poškození kognitivních funkcí je vyšší zejména u starších diabetiků 2. typu. Je potencováno řadou cévních, metabolických a psychosociálních faktorů. Řada z nich je přítomna u diabetiků častěji než u nediabetiků podobné věkové kategorie. Mohou být součástí patogenetického procesu, nebo ukazateli cerebrovaskulárního poškození. Patří sem zejména špatná kompenzace diabetu, hypoglykemie, mikrovaskulární komplikace, zánět a deprese [1].

Kognitivní deficit u diabetu 1. a 2. typu

Významným rizikovým faktorem rozvoje kognitivní poruchy u diabetika je věk a délka trvání diabetu [2]. U diabetiků 1. typu ovlivňují hyperglykemie i hypoglykemie vývoj struktur i funkcí mozku již od dětství. V průběhu života diabetika dochází ke strukturálním změnám mozkové tkáně (schéma 1). Nejdříve je poškozena oblast hipokampu, postupně dochází k redukci šedé hmoty, změnám v mikrostruktuře bílé hmoty a atrofii. U diabetiků 1. typu častěji dominuje porucha exekutivních funkcí, u diabetiků 2. typu je to porucha kognitivních funkcí, často progredující do demence. U diabetiků 1. typu je kognitivní deficit obvykle mírný. Projevuje se poruchami exekutivních funkcí, zhoršením psychomotorického tempa, pozornosti, paměti. Ovlivňuje i schopnost se učit. U diabetiků 2. typu vázne verbální paměť i učení, rovněž exekutivní funkce. Defekt bývá středně těžký s vyšším rizikem rozvoje demence. Jakýkoliv kognitivní deficit znamená menší flexibilitu a schopnost využití nových poznatků v nové situaci. Léčba diabetu přitom klade vysoké nároky na aktivní úlohu diabetika. Kognitivní deficit znamená narušení nebo překážku potřebné kompliance pacienta.

Velké epidemiologické studie (např. Rotterdamská) již dříve ukázaly, že u diabetiků 2. typu je častější cévní, Alzheimerova i smíšená forma demence [3]. Diabetici 2. typu mají sice více rizikových faktorů (hypertenze, dyslipidemie), ale vyšší riziko přetrvává i při správné léčbě těchto rizikových faktorů. Míra participace těchto rizikových faktorů a samotného diabetu v rozvoji kognitivní dysfunkce a demence není dosud jasná. V patogenezi funkčních mozkových poruch se uplatňuje komplex faktorů. Patří k nim hyperglykemie, hypoglykemie, hyperinzulinemie, periferní inzulinová rezistence, metabolizmus inzulinu, imunitní faktory, genetické dispozice a další. Diabetes zaujímá velmi pravděpodobně významné místo v rozvoji Alzheimerovy nemoci. Uplatňuje se např. snížená hladina inzulinu a porucha metabolizmu glukózy v mozku, inzulinová rezistence, přítomnost pozdních glykačních produktů, zánětlivé cytokiny, rekurentní hypoglykemie.

Hyperglykemie, hypoglykemie a kognitivní funkce

Hyperglykemie, vyjádřené vyšší hodnotou glykovaného hemoglobin (HbA_1c), korelují u diabetiků 2. typu dle analýz studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) v její části MIND (The Memory in Diabetes) se snížením kognitivních funkcí. Byly vyhodnoceny výsledky u 2 977 diabetiků 2. typu s průměrným věkem 65 let, kteří měli další kardiovaskulární rizikové faktory. V této studii nebyl zjištěn významný rozdíl v kognitivních funkcích u intenzivně a standardně léčených diabetiků. Vyšetření magnetickou rezonancí ale prokázalo větší úbytek celkového objemu mozkové tkáně u intenzivně léčených pacientů [4].

Rovněž hypoglykemie, které přispívají ke špatné kompenzaci diabetu, poruchám kognice a vyšší morbiditě a mortalitě diabetiků, ovlivňují kognitivní funkce [5,6]. U starších diabetiků 2. typu převažuje neuroglykopenická manifestace hypoglykemie. I při mírné hypoglykemii jsou starší diabetici více ohroženi riziky jejích závažných důsledků. Např. slabost zvyšuje riziko pádu, úrazu, invalidizace i následné nutnosti trvalé ústavní péče. Dlouhodobé, 27 let trvající sledování u takřka 17 000 diabetiků 2. typu s průměrným věkem 65 let prokázalo výrazně vyšší riziko demence [7]. Riziko demence přitom výrazně stoupá s počtem prodělaných závažných hypoglykemií (od 1,6krát u 1 až po 4násobné u 3 a více epizod). Hypoglykemie tedy může negativně ovlivnit kognici. Porucha kognice může naopak zvyšovat riziko hypoglykemie. U pacientů s demencí je riziko hypoglykemie 2násobné. Pro stanovení únosné intenzifikace léčby mohou mít významný dopad i malé odlišnosti v kognitivních funkcích. Proto je u rizikových nemocných vhodné vyšetřit kognitivní funkce. Základem je anamnéza (pracovní a sociální funkce, paměť, úsudek, emoce, soběstačnost). Jednoduchým a validním vyšetření je zhodnocení mentálního stavu pomocí dotazníku, např. MMS (Mini Mental State Examination). Užitečné je i neuropsychologické testování, které provádí klinický psycholog. Hledají se další jednoduché způsoby predikce rizika hypoglykemie. Prospektivní sledování souvislostí rizika hypoglykemie při intenzifikaci dosavadní antidiabetické léčby jedním nebo dvěma antidiabetiky, které proběhlo u takřka 4 000 diabetiků 2. typu v běžné ambulantní praxi v Německu, ukázalo souvislost vyšší míry rizika hypoglykemie u pacientů s hypoglykemií v anamnéze, s přítomnou diabetickou retinopatií, u pacientů léčených inzulinem a u pacientů depresivních. Méně hypoglykemií se vyskytlo u pacientů léčených tiazolidiny, inhibitory DPP4 (gliptiny) a analogy GLP1 hormonu (inkretinová mimetika).

Strategie léčby diabetu a kognitivní poruchy

Strategie léčby diabetu musí být individuální, aby byl minimalizován výskyt jak hyperglykemií, tak i hypoglykemií. Léčba musí být tedy nejen efektivní, ale i bezpečná. Efektivitu antidiabetické léčby (normalizaci glykemií) je nutné stále zvyšovat. Jak známo, značná část diabetiků 2. typu stále nedosahuje cílových hodnot HbA_1c. Evropské studie CODE-2 (z let 1998–1999) a PANORAMA (z roku 2009) odhalily, že 61 % diabetiků 2. typu nedosáhlo hodnoty HbA_1c < 6,5 % dle DCCT a podíl diabetiků s HbA_1c < 7 % DCCT nedosahuje ani celých 40 % [8]. Strategie léčby a cílové hodnoty HbA_1c jsou vzhledem k heterogenitě diabetu individuální a ovlivněné řadou faktorů (míra rizika hypoglykemie, délka trvání diabetu, přítomnost kardiovaskulárních komplikací, komorbidity, životní prognóza a kompliance pacienta), schéma 2 [9]. Z výše uvedeného vyplývá, že kompliance pacienta je ovlivněna kognitivním statutem. Adherenci k léčbě, kvalitu života a optimální kompenzaci diabetu navíc významně komplikuje riziko a obava z hypoglykemií.

Antidiabetika a mozkové funkce

Současná nabídka antidiabetik včetně možností jejich kombinací je poměrně široká. Z hlediska potvrzené bezpečnosti, zahrnujícího i minimální riziko hypoglyk­emie, jednoznačně vítězí (kromě základního léku diabetu 2. typu metforminu) nové lékové skupiny. Sem patří inkretinové léky (gliptiny, inkretinová mimetika) a inhibitory GLT2 (glifloziny).

Klinické hodnocení přímého vlivu jednotlivých antidiabetik na mozkové funkce je dnes z hlediska metodiky velmi složité a výsledky nejsou dostatečně robustní. V experimentu je hodnocení jednodušší a zdá se, že některá antidiabetika mohou kognici příznivě ovlivnit [10]. Metformin proniká hematoencefalickou bariérou a u myší a krys brání tvorbě amyloidu β a hyperfosforylaci proteinu τ, podporuje neurogenezi, zlepšuje prostorovou paměť, snižuje proliferaci buněk a diferenciaci neuroblastu v oblasti hipokampu. Pioglitazon u krys se streptozocinovým diabetem zlepšuje kognici tím, že snižuje oxidační stres. U inkretinových léků jsou u zvířat zaznamenány neurotrofické a neuroprotektivní účinky. Liraglutid a lixisenatid (zástupci agonistů GLP1 receptorů) aktivují cAMP a indukují neurogenezi v mozku [11]. Liraglutid navíc zlepšuje τ hyperfosforylaci, brání poškozování paměti, redukuje amyloidové plaky v kůře a potlačuje zánětlivé procesy [12]. Exenatid má antiapoptotický efekt u živočichů s Alzheimerovou demencí [13]. Inkretinová mimetika tedy zlepšují periferní a pravděpodobně i mozkovou signální cestu inzulinu, minimalizují úbytek buněk a pravděpodobně brání snižování kognice u Alzheimerovy demence, Parkinsonově nemoci a Huntingtonově nemoci [14]. Sitagliptin a vildagliptin (zástupci inhibitorů DPP4) brání rozvoji dysfunkce mitochondrií v mozku, zvláště v hipokampu, a zlepšují chování u krys s inzulinovou rezistencí. Rovněž snižují oxidační stres. Vildagliptin mírní poškození kognitivních funkcí a zlepšuje inzulinovou signalizaci v mozku. Zajímavé jsou i účinky intranazálně podaného inzulinu, který rychle proniká podél čichového a trojklanného nervu do mozku a zlepšuje signální procesy inzulinu v mozku. Předpokládá se, že nízká hladina inzulinu v mozku a mozková inzulinová rezistence poškozují metabolizmus v neuronech a signální cesty inzulinu k inzulinovému receptoru. Nazálně podaný inzulin v neuronálních buňkách snižuje komplexním mechanizmem neuronální inzulinovou rezistenci, zaviněnou β-amyloidem [15]. Zdá se tedy, že nová antidiabetika by kromě antidiabetického efektu mohla příznivě ovlivnit zvláštním mechanizmem i mozkové funkce.

Závěr

Diabetes mellitus je pravděpodobně nezávislý faktor pro mírné poškození kognice a Alzheimerovu nemoc.

Inzulin ovlivňuje CNS a může modulovat kognitivní funkce. Mozková inzulinová rezistence je důležitá pro patogenezi Alzheimerovy nemoci. V současné době jsou intenzivně studovány vztahy inzulinové rezistence, genetických a biochemických změn při vývoji Alzehimerovy nemoci.

Nedostatečná kompenzace diabetu (hyperglykemie) může vést ke kognitivnímu deficitu a jeho progresi. Hypoglykemie rovněž zvyšují riziko kognitivního defektu. Některá antidiabetika mohou zlepšit kognici u diabetiků s mírnou poruchou kognice a Alzheimerovy nemoci (metformin, inkretinové léky). Při terapii diabetu je nutné vybírat antidiabetika s minimálním rizikem hypoglykemie. Není jasné, zda a jak optimální léčba diabetu sníží incidenci poruch kognice a Alzheimerovy nemoci, avšak je prokázáno, že může zlepšit kognitivní funkce.

doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D.

smahelov@lfhk.cuni.cz

III. interní gerontometabolická klinika LF UK a

FN Hradec Králové

www.fnhk.cz

Doručeno do redakce 9. 9. 2017

Přijato po recenzi 27. 9. 2017