Retrospektívy a perspektívy personalizovanej liečby cukrovky

Souhrn

Pojem „personalizovaná medicína“ sa v posledných rokoch spomína čoraz častejšie v súvislosti so snahami čo najlepšie prispôsobiť medikamentóznu, ale aj režimovú liečbu potrebám a požiadavkám jednotlivých pacientov. Personalizácia antidiabetickej liečby prekonala svoj vývoj v kontexte nárastu poznatkov týkajúcich sa cukrovky. Od úrovne empirickej sa posunula na úroveň fenotypickú, ktorá umožnila rozlišovanie medzi jednotlivými typmi diabetu. V rámci diabetu 2. typu sa od 60. rokov minulého storočia aplikovala patogenetická personalizácia, ktorá vychádzala z predpokladov, že u niektorých pacientov prevažuje inzulínová rezistencia a u iných deficit sekrécie inzulínu. Bioštatistická personalizácia (medicína dôkazov) viedla k dôkazom, na základe ktorých bol metformín zaradený do odporúčaní pre liečbu diabetu 2. typu ako liek prvej voľby. Randomizované štúdie v prvom desaťročí 21. storočia síce nedokázali superioritu žiadnej z iných liečebných modalít ako prídavnej liečby k metformínu, ale viedli k individualizácii cieľov glykemickej kompenzácie. V súčasnej dobe sa personalizácia posúva na úroveň farmakogenetickú, od ktorej môžeme v najbližších rokoch očakávať individualizáciu liečby v zmysle výberu liekov prvej, druhej a tretej voľby v závislosti od panelu kľúčových génových polymorfizmov charakterizujúcich citlivosť jedinca na konkrétne antidiabetiká. V konečnom dôsledku by mala byť „liečba ušitá na mieru“ vybratá na podklade syntézy patogenetických, bioštatistických a farmakogenetických poznatkov, čo bude reflektovať transláciu výsledkov základného biomedicinískeho výskumu do klinickej praxe.

Kľúčové slová:
diabetes 2. typu – farmakogenetika – medicína dôkazov – patogenéza – personalizovaná liečba

Úvod

Pojem „personalizovaná medicína“ sa v posledných rokoch spomína čoraz častejšie v súvislosti so snahami čo najlepšie prispôsobiť medikamentóznu, ale aj režimovú liečbu potrebám a požiadavkám jednotlivých pacientov. V tomto prehľade sa pokúsime pozrieť na personalizovanú liečbu cukrovky v historickom kontexte, teda ako sa menila „personalizácia“ liečby v závislosti od vývoja poznatkov týkajúcich sa patogenézy, genetiky a liečby diabetu. Od staroveku až do roku 1920 prakticky existovala iba „personálna“ a „personalizovaná“ liečba jednotlivých diabetikov založená na empirických poznatkoch publikovaných v literatúre, ako aj na empirických skúsenostiach jednotlivých lekárov. Až objav úlohy inzulínu, jeho izolácia a prvé terapeutické použitie Bantingom a Bestom v roku 1921 znamenali významný obrat pri liečbe diabetu a zabránili mnohým úmrtiam na akútne komplikácie diabetu. V súvislosti s dlhším prežívaním diabetikov sa ukázala v ďalšom období ako najvýznamnejšia výzva prevencia mikrovaskulárnych komplikácií a makrovaskulárnych ochorení u diabetikov, ktorá viedla jednak k definovaniu terapeutických cieľov liečby diabetu, ako aj k vývoju nových farmakoterapeutických prístupov a ich zavádzaniu do klinickej praxe.

Fenotypická a patogenetická personalizácia

Klinickí výskumníci už dávnejšie pozorovali rozdielny priebeh diabetu v závislosti od niektorých fenotypických znakov pacientov. Diabetes s nástupom v mladšom veku – juvenile-onset diabetes (juvenilný) – postihoval najčastejšie deti a mladších ľudí s vekom pod 40 rokov, ktorí mali normálnu telesnú hmotnosť resp. boli pri diagnóze diabetu už v stave katabolizmu. Na druhej strane bol diabetes s nástupom v strednom a staršom veku – maturity-onset diabetes (adultný), ktorý sa typicky manifestoval vo veku nad 40 rokov a väčšina postihnutých pacientov mala nadváhu až obezitu. Pacienti s juvenilným typom diabetu boli vitálne závislí na liečbe inzulínom, čo viedlo neskôr používaniu termínu inzulíndependentný diabetes. Na druhej strane pacienti s adultným diabetom často vystačili aj s liečbou diétou a orálnymi antidiabetikami, hlavne v prvých rokoch po stanovení diagnózy. I keď viacerí pacienti z tejto skupiny vyžadovali po viacerých rokoch trvania diabetu aj liečbu inzulínom vzhľadom na potrebu dosiahnutia lepšej glykemickej kompenzácie, zjavne u väčšiny z nich táto potreba nebola vitálne indikovaná. Preto sa tento typ diabetu označoval ako noninzulíndependentný diabetes.

Až vývoj novších diagnostických metód (RIA – radio­imunoanalýza) v 60. rokoch minulého storočia, ktoré umožnili stanovenie hladín inzulínu a C-peptidu, ako aj meranie inzulínovej sekrécie a rezistencie, viedol k patogenetickému rozlíšeniu dvoch hlavných typov diabetu. Namiesto termínu inzulíndependentný diabetes sa začal používať termín diabetes 1. typu (DM1T), ktorý bol charakterizovaný absolútnym deficitom sekrécie inzulínu. Noninzulíndependentný diabetes bol charakterizovaný inzulínovou rezistenciou a relatívnym deficitom sekrécie inzulínu a je označovaný ako diabetes 2. typu (DM2T). Personalizácia liečby diabetu 2. typu vychádzala v 60.–90. rokoch 20. storočia z týchto poznatkov. U obéznych pacientov s diabetom 2. typu sa liečba začínala biguanidmi znižujúcimi inzulínovú rezistenciu, zatiaľ čo u „neobéznych“ diabetikov 2. typu bola tendencia začínať liečbu derivátmi sulfonylurey.

Individualizácia cieľov glykemickej kompenzácie

V rámci jednotlivých typov diabetu sa výskum zameral na otázku, ktoré liečebné intervencie vedú k prevencii vaskulárnych komplikácií diabetu. U diabetikov 1. typu bolo zistené v štúdii Diabetes Control and Complication Trial, že intenzifikovaná liečba inzulínom vedie v porovnaní s konvenčnou inzulínovou liečbou k lepšej glykemickej kompenzácii (priemerné hodnoty HbA_1c 7 %) a prevencii mikrovaskulárnych a pravdepodobne aj makrovaskulárnych komplikácií [1]. Odvtedy sa intenzifikovaný resp. fyziologický inzulínový režim považuje za štandardnú liečbu diabetikov 1. typu.

V liečbe DM2T sa skúšali v rámci štúdie University Group Diabetes Program rôzne liečebné režimy (tolbutamid, fenformín, štandardný inzulínový režim a intenzívny inzulínový režim v porovnaní s placebom) za účelom zistenia, ktorý z nich je vhodnejší na prevenciu vaskulárnych komplikácií u diabetikov. Štúdia prebiehala v USA v 60.  rokoch minulého storočia a jej výsledky boli publikované v 7 článkoch začiatkom 70. rokov 20. storočia. Bola pozorovaná zvýšená kardiovaskulárna mortalita v skupinách liečených tolbutamidom a fenformínom a nebol zistený prínos liečby inzulínom v porovnaní s placebom [2,3]. Dizajn štúdie bol podrobený rozsiahlej kritike hlavne vzhľadom na nízky počet pacientov (približne 200) v každej skupine.

Vzhľadom na prekvapujúce výsledky štúdie UGDP, ktoré v USA dokonca viedli k zákazu biguanidov a celosvetovo k spochybneniu efektu derivátov sulfonylurey, vznikla potreba vykonania rozsiahlejšej štúdie. Od konca 70. rokov minulého storočia začali britskí výskumníci štúdiu United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), v ktorej boli porovnávané 3 liečebné režimy ako počiatočná liečba diabetu – deriváty sulfonylurey (chlórpropamid a glibenklamid), inzulín a v podskupine diabetikov s nadhmotnosťou aj metformín. Výsledky UKPDS boli publikované v roku 1998 a sú do dnešného dňa pokladom pre odporúčania pre liečbu DM2T. Neboli potvrdené obavy z podávania sulfonylureí ako lieku prvej voľby, keďže pacienti liečení intenzívne sulfonylureami nemali zvýšenú kardiovaskulárnu morbiditu ani mortalitu v porovnaní s menej intenzívne liečenou kontrolnou skupinou. Intenzívna liečba inzulínom alebo sulfonylureou viedla v priebehu 10 rokov k významnému zníženiu incidencie mikrovaskulárnych komplikácií a k hranične signifikantnému zníženiu (p = 0,052) incidencie infarktu myokardu [4].

V skupine obéznejších pacientov, ktorí boli od začiatku liečení metformínom, bolo pozorované zníženie incidencie infarktu myokardu aj celkovej mortality približne o 40 % [5]. Na základe výsledkov UKPDS a ďalších prevažne observačných štúdií je metformín u pacientov s DM2T liekom prvej voľby [6].

Koncom 90. rokov minulého storočia sa dostala do klinickej praxe nová skupina liekov, ktorá účinkovala prostredníctvom aktivácie jadrových PPARγ receptorov – glitazóny. Vzhľadom na ich efekt na viaceré rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení sa predpokladalo, že by mohli mať efekt aditívny k zlepšeniu glykemickej kompenzácie vo vzťahu k prevencii makrovaskulárnych komplikácií. Štúdia s PROactive s pioglitazónom však nedokázala signifikantné zníženie primárneho kombinovaného ukazovateľa, iba sekundárneho kombinovaného ukazovateľa o 10 %, čo mohlo reflektovať len zlepšenie glykemickej kompenzácie u pacientov s prídavnou liečbou pioglitazónom [7]. Metanalýza štúdií s rosiglitazónom ukázala zvýšenie incidencie akútneho infarktu myokardu u diabetikov liečených rosiglitazónom [8], čo viedlo v Európe k zrušeniu registrácie tohto lieku.

Prvé desaťročie 21. storočia bolo v znamení snahy dokázať, že intenzívna liečba diabetu vedúca skoro k normalizácii hladín HbA_1c bude mať väčší prínos v prevencii makrovaskulárnych ochorení. Za týmto účelom prebiehali 3 podobne dizajnované štúdie – ACCORD, ADVANCE a VADT, v ktorých bolo v intenzívne liečenej skupine povolené použitie prakticky ľubovoľnej kombinácie orálnych antidiabetík a inzulínu s cieľom dosiahnuť hladinu HbA_1c  < 6,0–6,5 %. Štúdia ACCORD bola predčasne ukončená pre zvýšenú kardiovaskulárnu mortalitu v intenzívne liečenej skupine pacientov [9], zatiaľ čo štúdie ADVANCE ani VADT neukázali prínos intenzívnej liečby diabetu na kardiovaskulárne komplikácie [10,11]. Keďže nebolo možné vylúčiť podiel častejších hypoglykémií na mortalite pacientov s preexistujúcimi kardiovaskulárnymi ochoreniami, zhodnotenie týchto štúdií viedlo k personalizácii cieľov glykemickej kompenzácie na základe viacerých faktorov, ako sú vek diabetikov, trvanie diabetu, prítomnosť kardiovaskulárnych ochorení a typ užívanej liečby. Kým zníženie HbA_1c < 7 % bolo deklarované v posledných odporúčaniach ako všeobecný cieľ, u pacientov s preexistujúcimi kardiovaskulárnymi ochoreniami, ktorí potrebujú liečbu sulfonylureami alebo inzulínom sa pripúšťa aj benevolentnejší cieľ na úrovni HbA_1c < 7,5–8,0 %. Naopak u diabetikov s krátkym trvaním diabetu, bez dokázaných kardiovaskulárnych komorbidít, ktorí užívajú lieky nevyvolávajúce hypoglykémiu, je možné sa usilovať aj o nižšie hodnoty HbA_1c < 6,0–6,5 % [6].

Genetická personalizácia

Mohutný rozvoj molekulárnej genetiky v poslednom desaťročí priniesol množstvo nových poznatkov aj v diabetológii s potenciálnym praktickým uplatnením. Doterajšie praktické farmakogenetické implikácie sú v oblasti monogénových diabetov. Pacienti s neonatálnym diabetom spôsobeným mutáciami génov KCNJ11 a ABCC8 kódujúcimi bielkoviny Kir6.2 a sulfonylureový receptor 1 (SUR1) tvoriace ATP dependentný káliový kanál reagovali na liečbu sulfonylureou, takže mohli byť po rokoch až desaťročiach inzulínovej liečby prevedení na perorálnu liečbu [12].

Kým mutácie v uvedených génoch vyvolávajú závažnú poruchu sekrécie inzulínu, ktorá sa prejavuje rozvojom diabetu u novorodencov, polymorfizmus Glu23Lys génu KCNJ11 bol jedným z prvých variantov asociovaných s rozvojom DM2T. V tesnej väzobnej nerovnováhe s uvedeným variantom (t. j. dedia sa skoro vždy spoločne) je variant Ala1369Ser génu ABCC8. Podobne ako pri neonatálnom diabete, aj pri DM2T je porucha sekrécie inzulínu (podmienená prítomnosťou zriedkavejších alel 23Lys a 1369Ser) čiastočne korigovaná liečbou sulfonylureami [13,14]. Z ďalších génových variantov asociovaných s liečbou sulfonylureami je potrebné uviesť variant rs7903146 (C>T) génu TCF7L2, pričom nosiči zriedkavejšej alely T spojenej s predispozíciou k rozvoju diabetu majú nižšiu odpoveď na liečbu sulfonylureami [15,16]. Izoenzým 2C9 cytochrómu P450 je kľúčovým pre farmakokinetiku derivátov sulfonylurey a je kódovaný génom CYP2C9. Hlavný variant tohto génu je označovaný *1. Varianty *2 a *3 sú podmienené zámenou aminokyseliny a majú zníženú schopnosť metabolizovať sulfonylurey v pečeni, čo je spojené so väčším účinkom sulfonylureí u nositeľov týchto alel [17].

V oblasti farmakogenetiky antidiabetickej liečby bola zatiaľ vykonaná jedna celogenómová asociačná štúdia, ktorá sledovala asociácie génových polymorfizmov s účinkom metformínu. Najtesnejšia a jediná signifikantná asociácia bola zistená pre variant rs11212617 (A>C) v génovom lokuse v blízkosti génu ATM (ataxia-teleangiektázia), pričom nosiči minoritnej alely mali väčšiu terapeutickú odpoveď na metformín [18]. Z ďalších génov boli sledované hlavne gény kódujúce transportéry metformínu. Jediná replikovaná asociácia bola pozorovaná pre variant rs2289669 (G>A) génu SLC47A1, ktorý kóduje multidrug and toxin extrusion 1 (MATE1) zodpovedný za elimináciu metformínu z obličkových tubulov do moču. Väčší efekt metformínu bol zistený u nosičov zriedkavejšej alely [19,20].

Vo farmakogenetike glitazónov je najviac preskúmaný efekt polymorfizmu Pro12Ala génu PPARG kódujúceho jadrový receptor PPARγ – terapeutický cieľ glitazónov. Tento génový variant je dávnejšie známy svojou asociáciou s DM2T, pričom riziko rozvoja DM2T majú nosiči častejšej alely Pro12. V 2 štúdiách bol zistený vyšší efekt pioglitazónu a rosiglitazónu u nosičov minoritnej alely 12Ala, ale iné štúdie to nepotvrdili [21].

Zatiaľ bola publikovaná jediná práca vo vzťahu k farmakogenetike inkretínových mimetík. Za použitia Metabochipu (deteguje 186 000 génových polymorfizmov) bolo zistená asociácia variantu rs7202877 (T>G) génu CTRB1/2 (kódujúceho chymotrypsinogén) s účinkom gliptínov, pričom menší efekt na redukciu HbA_1c bol pozorovaný u nosičov minoritnej alely G [22].

Ďalšie perspektívy individualizácie liečby spočívajú v oblasti prevencie vaskulárnych komplikácií. Génový variant rs2383206 (A>G) v oblasti lokusu 9p21 je najtesnejšie asociovaný s rozvojom koronárnej aterosklerózy spomedzi všetkých variantov identifikovaných v celogenómových asociačných štúdiách. U diabetikov bolo pozorované 10-násobne zvýšené riziko rozvoja ICHS v prípade, že boli homozygotní pre minoritnú alelu G a súčasne mali nedostatočnú glykemickú kompenzáciu (HbA_1c ≥ 8 %) [23]. Takýto efekt demonštruje interakciu medzi genotypom a faktorom vnútorného prostredia – glykémiou. Iným príkladom interakcie je vzťah medzi genotypom haptoglobínu a diabetickým statusom. Haptoglobín má okrem svojej transportnej úlohy aj význam pri pufrovaní oxidačného stresu. Vyskytuje sa v 2 geneticky podmienených formách označovaných Hp 1 a Hp 2. Homozygoti Hp 2–2 majú zníženú antioxidačnú kapacitu, čo má za následok približne 10-násobné zvýšenie prevalencie ICHS, ak majú súčasne DM2T [24]. V tejto vysoko rizikovej skupine diabetikov s genotypom Hp 2–2 mala prínos antioxidačná liečba vitamínom E v prevencii kardiovaskulárnych príhod [25].

Záver

Personalizácia antidiabetickej liečby prekonala svoj vývoj v kontexte nárastu poznatkov týkajúcich sa cukrovky. Od úrovne empirickej sa posunula na úroveň patogenetickú, neskôr bioštatistickú (medicína dôkazov) a v súčasnej dobe sa posúva na úroveň farmakogenetickú. Kým empirická, patogenetická a bioštatistická úroveň viedli k individualizácii liečebných cieľov definovaných hladinou HbA_1c, od farmakogenetickej úrovne môžeme v najbližších rokoch očakávať personalizáciu liečby v zmysle výberu liekov prvej, druhej a tretej voľby v závislosti od panelu kľúčových génových polymorfizmov charakterizujúcich citlivosť jedinca na konkrétne antidiabetiká. V konečnom dôsledku bude „liečba ušitá na mieru“ vybratá na podklade syntézy patogenetických, bioštatistických a farmakogenetických poznatkov, čo bude reflektovať transláciu výsledkov základného biomedicinískeho výskumu do klinickej praxe.

Príprava tohto článku bola podporená grantom VEGA 1/0340/12 MŠVVŠ SR.

prof. MUDr. Ivan Tkáč, PhD.

ivan.tkac@upjs.sk

IV. interná klinika LF UPJŠ a UN L. Pasteura, Košice, Slovenská republika

www.unlp.sk

Doručeno do redakce 6. 5. 2014

Přijato po recenzi 27. 7. 2014