Súčasnosť a budúcnosť farmako-artériotromboprofylaxie v klinickej praxi. Odporúčania Angiologickej sekcie Slovenskej lekárskej komory

Souhrn

Antitrombocytová liečba kyselinou acetylsalicylovou (aspirínom) viedla k zásadným pokrokom v prevencii a liečbe orgánovovaskulárnych (kardiovaskulárnych, cerebrovaskulárnych, extremitovaskulárnych, renovaskulárnych, genitovaskulárnych, mezentériovaskulárnych, bronchopulmovaskulárnych, okulovaskulárnych, otovaskulárnych a iných) artériových ischemických chorôb. V súčasnosti dostupné antitrombocytové lieky (artériotromboprofylaktiká) však majú určité limitácie, ktoré by mohlo prekonať zlepšenie dávkovacích režimov, použitie kombinácií liekov s pôsobením na rôzne funkcie trombocytov a predovšetkým nové antitrombocytové lieky (nové artériové antitrombotiká) so zreteľnými farmakodynamickými účinkami, ktoré ponúkajú výhody rýchlejšieho nástupu, silnejšieho účinku, prípadne reverzibilného pôsobenia na trombocyty. Dokument (Odporúčania) Angiologickej sekcie Slovenskej lekárskej komory (AS SLK, 2013).

Kľúčové slová:
orgánovocievne artériové choroby – artériová trombóza – artériotromboprofylaxia – klasické antitrombocytové lieky – nové antitrombocytové lieky

Úvod

Trombóza je intravitálne zrážanie krvi v cievach (intravaskulárna trombóza) alebo v srdci (intrakardiálna trombóza). Angiotrombóza, ktorá vzniká v artériách, sa nazýva artériová trombóza, pri uvoľnení trombu a jeho pohybe do periférnejších, distálnejších častí tepnového systému sa hovorí o artériovej tromboembólii (ATE); artériovej tromboembolickej chorobe (ATECH). Angiotrombóza, ktorá vzniká v malých cievach, sa nazýva presnejšie mikrovaskulárna trombóza; mikroangiopatická trombóza [1–79]. Akútne trombotické a tromboembolické orgánovovaskulárne komplikácie patria k hlavným príčinám vysokej vaskulárnej morbidity a mortality – angio­pandémia 3. milénia [1]. Na rozdiel od vénovej trombózy [2] sa v etiopatogenéze artériovej tromboembólie zúčastňujú predovšetkým trombocyty a dysfunkcia endotelu [1,3]. Treba zdôrazniť, že dysfunkcia endotelu a aktivácia trombocytov majú ústredný význam aj pri vzniku a progresii všetkých stenotizujúco-obliterujúcich artério­vých chorôb, vrátane/nielen aterosklerózy (obr. 1). Artériová trombóza a vazospazmus (vazokonstrikcia) sú 2 hlavné dynamické faktory akútnej instabilnej artériovej stenózy (obštrukcie) a príslušných orgánovovaskulárnych akútnych instabilných ischemických chorôb (syndrómov) [1]. Z toho vyplýva, že antitrombocytové lieky (predtým nazývané aj ako anti­agreganciá) by mali mať nielen anti­trombogénne, ale aj angioprotektívne (vaskuloprotektívne) účinky [1–14].

Udržiavanie trombocytov v neaktívnom (pokojovom) stave v cirkulujúcej krvi je jednou z mnohých funkcií endotelu (endotelových buniek ciev), ktoré produkujú antiagregačne pôsobiaci prostacyklín (PGI1) a oxid dusnatý (NO) a na svojom povrchu exprimujú ADP-ázu, ktorá štiepi ADP na AMP. Pri porušení integrity cievneho endotelu adherujú trombocyty na kolagén obnaženého subendotelového tkaniva prostredníctvom adhezívneho proteínu – von Willebrandovho faktora (vWF), ktorý sa viaže na špecifický membránový glykoproteín Ib-IX (­GPIb-IX) trombocytu a sám má receptor pre kolagén. Okrem kolagénu aktivujú trombocyty ďalšie agonisty: trombín sa viaže na receptory aktivované proteázami (Protease Activated Receptors) PAR1 a PAR4; ADP na špecifické receptory pre ADP: P2X1, P2Y1 a P2Y12. Táto väzba prostredníctvom párových G proteínov spúšťa proces intracelulárnych signálov, vedúcich k via­cerým na seba nadväzujúcim procesom: aktivácia membránovej fosfolipázy A2 a uvoľnenie kyseliny arachidónovej (AA), ktorá za účasti 2 enzýmov – cyklo­oxygenázy (COX1) a tromboxan-syntetázy (TS) – konvertuje na tromboxan A2 (TXA2), látku, ktorá má vazokonstriktorický, proagregačný a mitogénny účinok; zvýšenie koncentrácie vnútrobunkového Ca²⁺; aktivácia myozínkinázy; uvoľnenie obsahu trombocytových granúl; zmena tvaru trombocytov a konformačné zmeny glykoproteínu IIb­/­IIIa (GPIIb/IIIa) s akti­váciou väzobných miest pre fibrinogén a vWF [4]. Molekulovým základom agregácie trombocytov je premostenie ­GPIIb/­IIIa receptorov susedných trombocytov fibrinogénom. Agregáciu amplifikuje väzba endogénneho ADP uvoľneného z delta granúl na receptory P2X1, P2Y1 a P2Y12 a väzba v trombocytoch generovaného TXA2 na tromboxán-prostaglandínový receptor trombocytovej membrány (TP receptor). Kolagén a trombín majú priamy efekt na uvoľnenie granúl, TXA2 a zvýšená koncentrácia intracelulárneho Ca2+ zvyšujú priamo expozíciu ­GPIIb/­IIIa. ­Naopak intracelulárny cAMP, ktorý vzniká z ADP za účasti adenylátcyklázy (AC), pôsobí antiagregačne [15–18,30]. Za patologických okolností môže aktivovať trombocyty celý rad rizikových vaskulárnych faktorov, buď priamo, alebo väčšinou prostredníctvom endotelovej dysfunkcie (obr. 1). Pod názvom dysfunkcia endotelu (DE) sa rozumie akákoľvek kvantitatívna a/alebo kvalitatívna zmena jednej funkcie (selektívna, simplexná endotelová dysfunkcia) alebo 2 či viacerých funkcií (kombinovaná endotelová dysfunkcia) alebo dokonca všetkých funkcií endotelu (globálna endotelová dysfunkcia). Každá z funkcií môže byť porušená čiastočne (parciálna DE), rôzneho stupňa, alebo úplne (totálna DE). Vzájomné interakcie sú mimoriadne zložité aj z hľadiska etiopatogenézy endotelovej dysfunkcie (vrodená, primárna a sekundárna endotelová dysfunkcia) [1,3–14]. Poznanie angiohemostázy je základným predpokladom pre racionálne používanie antitrombocytových liekov pri chorobách artériového a mikrovaskulárneho cievneho systému [1–37]. Jestvuje veľa rôznych testov na sledovanie anti­trombocytovej liečby: čas krvácania; meranie agregácie trombocytov turbimetrickou metódou alebo elektrickou impedančnou metódou; analýza funkcií trombocytov (platelet function analyzer – PFA; rapid platelet function assay – RPFA); určovanie tromboxanu (meraním TXB2 v krvi alebo meraním 11-dehydro-TXB2 v moči), prietoková cytometria; tromboelastografia atď. Na rutinné monitorovanie účinnosti antitrombocytových liekov nie je dostatočne spoľahlivý a vhodný žiaden z dostupných laboratórnych testov a žiadna štúdia doteraz nepotvrdila význam testovania funkcie trombocytov pre adjustáciu dávok [34]. Preto sa monitorovanie anti­trombocytovej liečby všeobecne neodporúča [17–19,34,37]. O to významnejší je adekvátny klinický internisticko-angiologický manažment [1,37].

Klasické antitrombocytové lieky (klasické artériové antitrombotiká)

Podľa mechanizmov účinku sa klasické antitrombocytové lieky, používané v prevencii artériovej trombózy, obvykle delia na 4 skupiny [1–79] (tab. 1).

• 1. Inhibítory cyklooxygenázy sú lieky, ktoré inhibujú enzým cyklooxygenázu (COX1) a tým tvorbu tromboxanu A2 (TXA2). Acetylsalicylová kyselina (ASK; ASA) je najpoužívanejším antitrombocytovým liekom v klinickej medicíne. Účinok ASK je ireverzibilný a kompletný, už pri pomerne malej dávke (30 mg) zasiahne celú populáciu cirkulujúcich trombocytov a účinok trvá počas celého ich života (7–10 dní). Pri dlhotrvajúcej liečbe je účinná dávka ­75–160 (325) mg denne. Pri tejto dávke nie je ovplyvnená cyklo­oxygenéza (COX2) v monocytoch a makrofágoch, nedochádza k potlačeniu tvorby prostacyklínu v endotelových bunkách, navyše pri vyšších dávkach stúpa aj riziko nežiaducich účinkov, predovšetkým gastrointestinálnych erózií a krvácania. Veľký počet štúdií (prehľad 332 prác je uvedený v 8. vydaní konferencie ACCP) potvrdil asi 25% redukciu relatívneho rizika vaskulárneho úmrtia, čo viedlo k zavedeniu ASK ako štandardného lieku pri primárnej i sekundárnej prevencii artériových stenotizujúcich (obliterujúcich) chorôb a orgánovovaskulárnych ischemických chorôb [1,17,18,37–39] (obr. 1). V súčasnosti nie je ASK v primárnej prevencii bez dôkazu orgánovovaskulárnej choroby odporúčaná [65,78]. Dávno diskutovaným problémom je aspirínová rezistencia, fenomén klinickej neúčinnosti (zlyhania ASK v prevencii artériovej trombózy) a/alebo fenomén laboratórnej neúčinnosti ASK (neschopnosť laboratórne dokázať inhibíciu trombocytových funkcií). Vysky­tuje sa v rozmedzí 5–45 %, etiopatogenéza je multifaktoriálna. Okrem menšieho podielu farmakokinetických a farmakodynamických príčin sa všeobecne zdôrazňuje faktor nonkompliancie [20,37–39]. V skutočnosti sa za fenoménom zlyhania akejkoľvek vaskulárnej prevencie skrýva s veľkou pravdepodobnosťou komplexný problém endotelovej dysfunkcie, ktorú zatiaľ ani kvantitatívne, ani kvalitatívne štandardne neurčujeme (obr. 1).

Medzi lieky, ktoré reverzibilne inhibujú cyklooxygenázu (COX1) a tým aj tvorbu tromboxanu TX2 (pri ukončení liečby sa obnovuje funkcia trombocytov do 24 hod) patrí indobufen (Ibustrin^®) 200 mg tbl. a sulfinpyrazon (Anturan^®), ktorý má naviac aj urikozurický efekt [1,21].

• 2. Antagonisty receptorov P2Y12 (tienopyridíny). Tienopyridinové deriváty selektívne inhibujú trombocytový ADP receptor P2Y12, kľúčový pre signálnu aktiváciu, adhéziu a agregáciu trombocytov. Patrí sem tiklopidín (Ticlid^®) 250 mg tbl.; a jeho 6krát účin­nejší novší následník klopidogrel (Plavix^®) 75 mg tbl., zároveň s menším rizikom nežiaducich účinkov, najmä neutropénie a trombotickej trombocytopenickej purpury (TTP). Inhi­bícia trombocytov závisí od dávky, pričom účinné potlačenie funkcií sa dosiahne po 2–3 dňoch užívania 500 mg tiklopidínu alebo 75 mg klopidogrelu. Blokáda je ireverzibilná, nie je ovplyvniteľná trombocytovým koncentrátom, funkcia sa upravuje 5–7 dní po vynechaní klopidogrelu. Postupy pre použitie klopidogrelu sa neustále prehodnocujú a inovujú [17,18,22,37–67], keďže ostatné štúdie prinášajú nové výsledky i prekvapenia pri duálnej anti­trombocytovej liečbe (kombinácia kyselina acetylsalicylová a klopidogrel) [46,52] i pri tripletnej antitrombocytovej liečbe (naviac aj cilostazol alebo antagonista GPIIb/IIIa receptorov) a tiež tripletnej antitrombotickej liečbe (okrem ASA a klopidogrelu buď warfarín, alebo nové antikoagulačné lieky) [48,52]. Klopidogrelová rezistencia sa opisuje u 10–33 % pacientov. Príčinou „slabej odpovede“ na klopidogrel môže byť okrem nedostatočnej dávky, nedostatočnej absorpcie, nonkompliancie, variabilnej transformácie lieku na aktívny metabolit (závislej od aktivity cytochrómu P-450-3A4) aj multifaktoriálna patogenéza artériovej endotelovej dysfunkcie a artériovej tromboembólie [37].

• 3. Antagonisty receptorov ­GPIIb/­IIIa (αIIbβ3); blokátory trombocytových fibrinogénových receptorov sú treťou skupinou klasických antitrombocytových liekov, ktorej vývoj bol inšpirovaný Glanzmanovou trombasténiou, pri ktorej tento receptor chýba ­[15–18]. V súčasnosti sa používajú tri lieky na parenterálne intravénové použitie. Abciximab (ReoPro^®) je Fab fragment monoklonálnych myších protilátok proti humánnemu glykoproteínu IIb/IIIa. Epti­fibatid (Integrilin^® 0,75 mg; 2 ­mg/­ml amp.) je cyklický heptapeptid, obsahujúci sekvenciu Lys-Gly-Asp. Tiro­fiban (Aggrastad^®) je nepeptidický tyrozínový derivát s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktorého štruktúra napodobňuje sekvenciu Arg-Gly-Asp na molekule fibrinogénu, ktorá zodpovedá za jeho väzbu na receptor GPIIb/IIIa [17,18]. Spolu s nárazovou liečbou klopidogrelom majú svoje miesto v neinvazívnej liečbe akútnych cievnych trombotických príhod, najmä v koronárnej oblasti cirkulácie u vysokorizikových osôb [17,22,37,47,52,54,55]. K hlavným nežiaducim účinkom patrí krvácanie a trombocytopénia. V predklinickom sledovaní je Z4A5 [47].

• 4. Inhibítory fosfodiesterázy (PDE3) a akcelerátory zvyšovania cAMP v trombocytoch blokádou konverzie cAMP na neaktívny AMP sú štvrtou skupinou klasických artériových antitrombotík. Dipyridamol nemá samotne podávaný lepšie výsledky ako ASK a klopidogrel [17,52]. Kombinovaný liek dipyridamol 200 mg v kombinácii s 25 mg acetylsalicylovej kyseliny (Aggrenox 200/25 mg tbl.) sa uprednostňuje pri sekundárnej prevencii náhlych cievnych mozgových ischemických príhod [17,52].

Cilostazol (Pletal^®) je chinolínový derivát, inhibujúci fosfodiesterázu (PDE3) a pôsobiaci ako vazodilatátor, má aj účinok na plazmatické lipidy (znižuje triacylglyceroly a zvyšuje HDL-cholesterol). Je schválený americkým FDA už od roku 1999 pre liečbu končatinovocievnej artériovej choroby. Porovnávacia štúdia cilostazolu a pentofylínu, ktoré sú v USA schválené na liečbu končatinovocievnej artériovej choroby, preukázala vyššiu účinnosť cilostazolu [31]. V súčasnosti je cilostazol súčasťou aj tripletnej liečby aj v iných orgánovovaskulárnych oblastiach ­[38,47,48,­52–55]. Okrem Veľkej Británie nie je v Európe cilostazol registrovaný.

Triflusal (Disgren^®) má napriek štruktúrnej i funkčnej podobnosti s acetylsalicylovou kyselinou, vrátane ireverzibilnej blokády cyklooxygenázy (preferenčne COX-2), viacero odlišností. Jeho hlavný metabolit – kyselina hydroxytrifluormetylbenzoová (HTB) – inhibuje fosfodiesterázu a zvyšuje obsah cAMP v trombocytoch [17,18]. U nás bol deregistrovaný.

Slabšie antitrombocytové antitrombotické účinky majú aj niektoré vazoaktívne lieky, napr. naftidrofuryl (Enelbin 100 ret. tbl.) blokuje serotonínové receptory typu 5-HT₂; skúša sa sarpogrelat; molsidomín (Corvaton, Corvaton forte, Corvaton retard tbl.) zvyšuje cGMP v trombocytoch, obdobne ako niektoré vazodilatačné prostanoidy – alprostadil (Prostavasin 20 µg amp. pro inf.; Alprostan 0,1 mg amp. pro inf.), treprostinil (Remodulin 1 mg; 2,5 mg; 5 mg amp.) a iné [1,15,17,23,47–52].

Nové antitrombocytové lieky (nové artériové antitrombotiká)

Vývoj nových protidoštičkových liekov dnes smeruje ku komplexnejšiemu potlačeniu funkcií trombocytov. Podľa mechanizmu účinku sa rozdeľujú do minimálne 6 skupín (tab. 2).

• 1. Inhibítory adhézie trombocytov sa zatiaľ v klinickej praxi nepoužívajú [52]. Možno ich rozdeliť na 3 podskupiny [47]:
  • 1.1. Antagonisty von Willebrandovho faktora (vWF) sú väčšinou v II. fáze klinického skúšania (AJW200; ARC1779; ALX-0081; ALX-0681), v predklinickom skúšaní je ARC15105 a 82D6 A3.
  • 1.2. Antagonisty receptoru GPVI nedávno úspešne ukončili I. fázu klinického skúšania. Do tejto podskupiny patrí PR-15 (revacept) a DZ-697b.
  • 1.3. Antagonisty receptoru GPIb, napr. h6B4-Fab; GPGP-290; SZ2 sú v predklinickom sledovaní.
• 2. Inhibítory TP (tromboxan A2//prostaglandín H2) receptorov. Klinické skúšanie vapiprostu sa zastavilo pre neúčinnosť v prevencii artériovej restenózy, novší terutroban (S-18886) je derivát 2-aminotetralínu s prolongovaným účinkom, ktorý v predklinických skúškach ukázal trojaký (antitrombotický, vazodilatačný a antisklerotický) účinok. V súčasnosti prebieha už III. fáza klinického skúšania v sekundárnej prevencii artériovej trombózy [24,52]. V I. fáze je Z-335, v predklinickom sledovaní je BM-573 [47].
• 3. Kombinované inhibítory tromboxan-syntetázy a TP receptorov. Takúto kombinovanú inhibíciu spôsobujú tri prípravky. Terbogrel je orálne účinná látka, ktorej klinické skúšanie bolo zastavené v II. fáze pre nežiaduce účinky (bolesti v dolných končatinách). Ridogrel je aminooxypentanová kyselina, používaná aj v liečbe zápalových črevných chorôb. Pikotamid znižoval kardiovaskulárnu mortalitu u diabetikov s končatinovocievnou artériovou chorobou. V ostatných ACCP odporúčaniach nie je spomínaný [17,18].
• 4. Inhibítory trombínových (PAR-1, PAR-4) receptorov. Okrem inhibície „proteázami aktivovaných receptorov“ a následnej inhibície agregácie trombocytov potláčajú aj uvoľnenie a expresiu zápalových mediátorov, čím blokujú účasť zápalu na aterogenéze [25]. SCH 530348 (Voraparax^®) – syntetický analóg himbacínu, mal zastavený vývoj v III. fáze klinického skúšania pre vysoký výskyt intrakraniálneho krvácania [25]. E5555 (Atoparax^®) je v II. fáze. V predklinickom sledovaní sú ďalšie 2 látky tejto skupiny: SCH 205831 a SCH 602539 [47].
• 5. Nové antagonisty receptorov P2Y12 sú snáď najviac v súčasnosti sledovanou skupinou antitrombocytových liekov.

Ticagrelor (Brilique^®) 90 mg tbl. je reverzibilný inhibítor, indikovaný pri Non-STE akútnych koronárnych syndrómoch bez pokračujúcej ischémie (without ongoing myocardial ischemia – OMI). Liek sa ma začať iniciálnou dávkou 180 mg (2 tablety) a potom sa má pokračovať v dávke 1 tableta 2krát denne. Súčasne sa podáva ASA [26,37–39,54,55].

Prasugrel (Efient^® 5 mg; 10 mg tbl.) je ireverzibilný ostatný tienopyridínový derivát, účinnejší než klopidogrel [17,27,28,52,54,55], ktorý je indikovaný pri STEMI akútnych koronárnych syndrómoch s pokračujúcou ischémiou myokardu (with ongoing myocardial ischemia – OMI, pri primárnej perkutánnej koronárnej intervencii (p-PKI) [71]. Súhlas Európskej liekovej agentúry (EMA) vzišiel 18. 12. 2008, v SR je registrovaný od 23. 2. 2009 [27]. Liečba sa zahajuje obvykle jednorazovou nárazovou dávkou 60 mg užitou nalačno a potom sa pokračuje v dávke 1 tableta (10 mg) 1krát denne. Pacienti užívajúci tento liek majú tiež denne užívať ASA v dávke 75 mg až 325 mg.

V III. fáze klinického skúšania sú aj ďalšie antagonisty receptorov P2Y12, napr. elinogrel (PRT060128) a cangrelor (ARC-69931MX) [26], analóg ATP. Je to selektívny priamy a reverzibilný inhibítor P2Y12 receptora na intravénovú aplikáciu s rýchlym nástupom účinku a biologickým polčasom 3–5 min. Účinok trvá asi 30 min, čo môže byť výhodou pri perkutánnych koronárnych intervenciách, vyžadujúcich urgentný chirurgický výkon. V predklinickom skúšaní je BX 667 [47].

• 6. Nové perorálne inhibítory ­GPIIb/­IIIa (αIIbβ3) receptorov. Na rozdiel od vysokoúčinných intravénových antagonistov GPIIb/IIIa receptorov, štúdie s perorálnymi prípravkami (xemilofiban, orbofiban, sibrafiban, lotrafiban), ktoré zahŕňali asi 40 000 pacientov, neukázali vyššiu účinnosť oproti ASK, ani v kombinácii s ASK nemali vyššiu účinnosť ako placebo. Celkovo sa pozoroval aj vyšší výskyt krvácania [15,47,52].

Antitrombocytová liečba kardiaka//angiaka v perioperačnom období

Kardiaci/angiaci tvoria zvláštnu a početnú skupinu pacientov, ktorých optimálny manažment pri nekardiálnych operáciách si vyžiadal, aby Európska kardiologická spoločnosť (ESC) a Európska anestéziologická spoločnosť (ESA) vydali vlastné odporúčania [32]. Osobitným problémom kardiakov/angiakov je antitrombocytová i antikoagulačná ­prevencia/­liečba [2,33,68–70], ktorej pokračovanie ­a/­alebo prerušenie treba prísne individuálne dôkladne zvážiť. Zhodnotiť treba najmä riziko perioperačných krvácavých komplikácií v porovnaní s perioperačným tromboembolickým rizikom a do úvahy je nutné brať aj silu indikácie antitrombocytovej antitrombotickej liečby v porovnaní so silou indikácie chirurgického zákroku [17,32].

Pokiaľ ide o acetylsalicylovú kyselinu, obava pred perioperačnými hemoragickými komplikáciami vedie v klinickej praxi často k jej vynechaniu (prerušeniu). Metaanalýza viacerých štúdií však ukázala, že riziko krvácania je síce pri neprerušenej liečbe 1,5krát vyššie, ale nevedie k závažným formám hemoragických komplikácií; avšak riziko závažných život ohrozujúcich tromboembolických komplikácií je pri prerušenej liečbe až 3krát vyššie. Preto artériotromboprofylaxiu acetylsalicylovou kyselinou nie je potrebné pred malými chirurgickými alebo endoskopickými operáciami prerušovať. Prerušovať sa má len v prípade, ak riziko krvácania vysoko prevyšuje potenciálny kardiovaskulárny benefit [17,32,68].

Rovnako klopidogrel je súčasťou štandardnej duálnej antitrombocytovej liečby po perkutánnej koronárnej intervencii (PCI) alebo v rámci akútneho koronárneho syndrómu a jeho užívanie by sme nemali prerušovať 12 mesiacov po implantácii stentu. Prerušenie duálnej liečby pred predpokladanou endotelizáciou stentu môže viesť k zvýšenému riziku trombózy stentu. Po predpokladanom skončení endotelizácie stentu sa môže nekardiálna operácia realizovať len pri arteriotromboprofylaxii acetylsalicylovou kyselinou. Chirurgia nutná počas duál­nej antitrombocytovej liečby vyžaduje prísne individuálne zváženie rizika trombózy stentu v porovnaní s rizikom odkladu operácie.

Ak je artériotromboprofylaxia acetylsalicylovou kyselinou a/alebo klopidogrelom prerušovaná pred elektívnou operáciou, je vhodné lieky vynechať aspoň 5 dní (optimálne 10 dní) pred chirurgickou liečbou. Artériotromboprofylaxia môže byť znovu začatá po 24 hod od operácie (nasledu­júce ráno), ak to dovolí angiohemostáza. U pacientov, ktorí podstupujú urgentný chirurgický alebo invazívny výkon s potenciálnym excesívnym alebo život ohrozujúcim krvácaním, je namieste perioperačné podanie transfúzií trombocytov alebo iných prohemostatických agensov [17,32,35,36].

Pokiaľ ide o antikoagulačnú tromboprofylaxiu orálnymi antagonistami vitaminu K (kumaríny) – warfarín, alebo novými perorálnymi antikoagulačnými liekmi – rivaroxaban (Xarelto^®), apixaban (Eliquis^®), dabigatran etexilát (Pradaxa^®), riziko perioperačného a postoperačného krvácania je ešte vyššie. Ak je INR (international normalized ratio) pod 1,5, je chirurgická liečba bezpečná, ale u pacientov s vysokým rizikom tromboembólie je prerušenie kumarínovej liečby nebezpečné a títo pacienti potrebujú premosťujúcu tromboprofylaxiu nefrakcionovaným heparínom (UFH) alebo terapeutické dávky heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH). Kumaríny vynechávame 5 dní pred plánovanou operáciou. Liečbu LMWH alebo UFH potom začíname 2 dni po prerušení kumarínov. Posledná dávka LMWH má byť podaná 12 hod pred operáciou (pri podávaní UFH i.v. 4 hod pred operáciou) a pokračuje ďalej po operácii až do reštitúcie INR do terapeutickej hladiny po znovuzačatí tromboprofylaxie kumarínmi, obvykle 1 alebo 2 dni po operácii (záleží na angiohemostáze) [2,17,32–36,53–68].

Pred urgentnou chirurgickou liečbou sa odporúča pacientom užívajúcim antikoagulačnú liečbu chronicky, podanie nízkej dávky vitamínu K₁ (Kanavit) i.v., ale treba vedieť, že jeho účinok začína najskôr za 2 hod a maximálny efekt až za 12–16 hod. V prípade potreby rýchlejšieho odbúrania antikoagulačného efektu kumarínov alebo pri difúznom krvácaní bez identifikovateľného zdroja, pri závažnom alebo život ohrozujúcom krvácaní (ŽOK) je indikované i.v. podanie plazmy alebo koncentrátu protrombínového komplexu (f. II, f. VII, f. IX, f. X) – Prothrombex Total TIM 4^®. Podľa ACCP z roku 2012 je možné podať i eptacog α (rekombinovaný aktivovaný koagulačný faktor VIIa) – NovoSeven^®. Anti­dótom heparínov je protamín (Protamin^® ME 1 000 U.I./ml) s pomalým podávaním i.v. [2,17,32,33,35,36,68].

Záver

V súčasnosti dostupné antitrombocytové lieky (artériotromboprofylaktiká) sú účinné v primárnej i sekundárnej artériovej tromboprofylaxii nielen kardiovaskulárnych, ale aj cerebrovaskulárnych, extremitovaskulárnych, renovaskulárnych, mezentériovaskulárnych a iných orgánovovaskulárnych artériových ischemických chorôb. ­Napriek tomu majú určité limitácie, dané najmä rizikom krvácania a fenoménom rezistencie s recidívami artériovej tromboembólie a akútnych orgánovovaskulárnych ischemických príhod. Ak nové artériové antitrombotiká zlepšia účinnosť, bezpečnosť a pohodlné dávkovanie, mohlo by to viesť k zmenám súčasných postupov pri artériovej tromboprofylaxii. V blízkej budúcnosti však žiadnu radikálnejšiu zmenu, zdá sa, nemožno očakávať. Racionálna angioprotektívna liečba by mala byť čo najúčinnejšie endotelnormofunkčná, antitrombogénna, antilipidogénna, antiproliferatívna a mala by eliminovať všetky vaskulárne rizikové faktory. Zákla­dom orgánovovaskulárnej prevencie ostávajú nonfarmakoprofylaktické piliere (imperatívy): Nefajčiť! Zdravo jesť a piť! Aktívne sa pohybovať! Predložené odporúčania Angiologickej sekcie SLK o artériotromboprofylaxii sú integrálnou súčasťou racionálneho manažmentu všetkých orgánovovaskulárnych artériových ischemických chorôb.

doc. MUDr. Peter Gavorník, PhD., mim. prof.

www.fmed.uniba.sk

e-mail: peter.gavornik@sm.uniba.sk

Doručeno do redakce: 5. 7. 2013