Trombocytopenie u pacientů s akutní promyelocytární leukemií

Souhrn

Fatální krvácení je stále hlavní příčinou časné mortality u pacientů s diagnózou akutní promyelocytární leukemie (APL). Závažnost krvácení vyplývá z trombocytopenie a hlavně z komplexní koagulopatie, typické pro APL. Hloubka trombocytopenie přitom souvisí se závažností koagulopatie, což bylo důvodem, proč byla trombocytopenie zohledněna při dělení pacientů s APL do skupin nízkého, středního a vysokého rizika (dle Sanze). Na rozdíl od vstupní leukocytózy, která zvyšuje riziko relapsu, vstupní trombocytopenie vypovídá spíše o riziku časného úmrtí. Riziko krvácení je nepřímo úměrné koncentraci trombocytů a trombocytopenii je nutné v úvodu léčby APL vnímat odlišně než u jiných hematologických malignit. Substituční léčba trombocytopenie je u APL zcela zásadní, protože přes dosažený pokrok v oblasti diagnostiky a komplexní léčby APL stále neexistuje jednoznačné doporučení pro jinou terapii koagulopatie, ať už se týká heparinu, antifibrinolytik, substituční léčby atd. Chyby často pramení z určitého nepochopení doporučení u APL, kdy je pro dostatečnou účinnost substituční léčby nutné, aby koncentrace trombocytů v žádném okamžiku nepoklesla pod doporučenou mez (typicky 30– 50 × 10⁹/ l). Z dat pracovišť kooperujících s Českou leukemickou skupinou pro život (CELL) vyplývá, že v posledních čtyřech letech jsou v ČR pacienti do hematologických center odesíláni dříve a diagnostika je rychlejší, což s sebou přineslo příznivější rozložení vstupního rizika. Úvodní mortalita také významně poklesla, nepochybně také díky intenzivnější substituční terapii trombocytopenie a koagulopatie. V období let 1989– 2006 bylo ve skupině vysokého, středního a nízkého rizika diagnostikováno 33 %, 46 % a 22 % pacientů, z nichž 69 % nemocných dosáhlo indukcí kompletní remise (období let 1989– 2006). V období let 2006– 2009 se poměr změnil na 17 %, 45 % a 38 % pacientů diagnostikovaných ve vysokém, středním a nízkém riziku a kompletní remise dosáhlo již 93 % pacientů. Tyto výsledky jsou již naprosto srovnatelné se zeměmi, ve kterých má diagnostika a léčba APL ty nejlepší výsledky, a to je pro českou hematologii jistě velmi dobré zpráva.

Klíčová slova:
akutní promyelocytární leukemie –  trombocytopenie –  koagulopatie

Akutní promyelocytární leukemie je výjimečná akutní leukemie z řady důvodů, mezi kterými vyniká hlavně vysoké riziko fatálního krvácení v úvodu léčby, téměř úplná jistota dosažení kompletní remise a při dosažení remise pak vysoká pravděpodobnost úplného vyléčení (80– 90 %). Právě z důvodu excelentní prognózy pacientů je nezbytné soustředit se především na:

1. všeobecnou znalost příznaků APL u odborné veřejnosti, aby o APL měli povědomí i lékaři nehematologové,
2. neodkládat došetření pacientů s nejasnou leukopenií a neutropenií a zahrnout u těchto pacientů APL do diferenciálně diagnostické úvahy,
3. při kombinaci trombocytopenie, neutropenie a krvácivých projevů vždy neprodleně vyloučit APL, pokud možno v hematologickém centru s možností vyšetření PML/ RARa,
4. už při podezření na APL ihned nasadit kyselinu all-trans-retinovou (ATRA) a agresivně substituovat trombocyty –  ještě před potvrzením diagnózy APL.

Trombocytopenie je sice u APL poměrně běžná, ostatně stejně jako u dalších akutních myeloidních leukemií, ale výrazný pokles trombocytů souvisí spíše s koagulopatií než s infiltrací dřeně. APL se rozvíjí obvykle poměrně dlouho a anamnézu potíží lze u většiny pacientů bez problémů vysledovat 4– 6 týdnů zpětně. Blok diferenciace granulocytů nejprve způsobí neutropenii, trombocytopenie se bez koagulopatie rozvíjí jen pozvolna. Navíc většina pacientů, u kterých je APL zachycena časně nebo náhodně, nemívá těžkou trombocytopenii a koncentrace krevních destiček (PLT) bývá vyšší než 60– 100 × 10⁹/ l. U pacientů bez leukocytózy proto trombocytopenie spíše ukazuje na rozvinutou koagulopatii s konzumpcí trombocytů. U pacientů s agresivním, resp. pokročilým onemocněním, kteří mají koncentraci leukocytů (WBC) vyšší než 10 × 10⁹/ l, resp. 5 × 10⁹/ l, je však těžká trombocytopenie pravidlem, ať už s ohledem na těžkou komplexní koagulopatii nebo na pokročilost onemocnění.

Jinými slovy, trombocytopenie u APL spíše vyjadřuje závažnost koagulopatie a riziko fatální hemoragie, leukocytóza vypovídá navíc o zvýšeném riziku relapsu nemoci a trombocytopenie je u leukocytózy vzhledem k rozvinuté koagulopatii a postižení krvetvorby pravidlem. Tyto zákonitosti také postihuje dnes už standardní dělení APL na jednotlivé rizikové skupiny dle Sanze:

1. nízké riziko –  WBC < 10 × 10⁹/ l a PLT > 40 × 10⁹/ l,
2. střední riziko –  WBC < 10 × 10⁹/ l a PLT < 40 × 10⁹/ l,
3. vysoké riziko –  WBC > 10 × 10⁹/ l a PLT < 40 × 10⁹/ l [1].

U rozvinuté koagulopatie je charakteristickým vstupním nálezem právě trombocytopenie, dále je to různě závažná hypofibrinogenemie a vysoké hodnoty D-dimerů. Už v 60. letech minulého století se koagulopatie a trombocytopenie u APL dávala do souvislosti s diseminovanou intravaskulární koagulací (DIK). Proto se také začal u APL používat heparin, což sice vedlo k poklesu časné mortality, jenže současně s heparinem se standardně a široce začal používat daunorubicin a pacienti byli intenzivněji substituováni mraženou plazmou a trombokoncentráty. Je zajímavé, že někteří autoři už v té době uvažovali o primární hyperfibrinolýze jako o možné příčině APL koagulopatie [2]. Použití heparinu se sice stalo určitým standardem, ale nebylo nikdy doloženo prospektivní randomizovanou studií. Goldberg et al v roce 1987 srovnali výsledky v té době dostupných prací a nakonec konstatovali, že kromě přínosu novějších typů indukční chemoterapie byla redukce mortality spíše efektem agresivnější transfuzní politiky a lepší dostupnosti trombokoncentrátů než důsledkem podávání heparinu [3].

Velmi přínosnou práci v době před zařazením ATRA do indukční terapie APL publikovali Rodeghiero et al v roce 1990. Autoři retrospektivně srovnali efekt podávání heparinu, antifibrinolytik a pouze substituční transfuzní terapie u celkem 268 pacientů léčených v rámci skupiny GIMEMA v letech 1984– 1987. Cílem substituce transfuzními přípravky bylo především udržování koncentrace trombocytů trvale nad 30 × 10⁹/ l. Autoři neprokázali statistický rozdíl ve výskytu fatálních hemoragických příhod mezi jednotlivými přístupy [4].

Konečný důkaz, že hlavním důvodem těžké koagulopatie u APL je extenzivní fibrinolýza, podala v roce 1999 Menellová et al po studiu exprese a vlivu annexinu II na koagulaci u pacientů s APL a jinými leukemiemi. Annexin II je především kofaktorem aktivátoru plazminogenu (t- PA), kdy je výsledkem této vazby přibližně 60krát rychlejší tvorba plazminu. Buňky t(15;17) pozitivní APL exprimují abnormálně vysoké množství annexinu II, a tímto mechanizmem dochází k masivní intravaskulární produkci plazminu, což vede k rychlému spotřebování α2PI (α- 2- plazminogen-inhibitor) a nahromadění plazminu v oběhu s následkem vystupňované a nekontrolovatelné fibrinolýzy [5]. Koagulopatie po zahájení podávání ATRA odeznívá během 5– 7 dní, kdy se začne normalizovat hladina fibrinogenu, D-dimerů a α2PI, přičemž působením ATRA dochází v buňkách APL k poklesu exprese annexinu II díky snížení množství mRNA pro annexin II [6].

Kromě podávání kyseliny all-trans-retinové (ATRA), které má být zahájeno nejdříve, tedy již při podezření na APL, je nejdůležitější a základní prevencí fatální hemoragie intenzivní transfuzní terapie vedená tak, aby koncentrace trombocytů nikdy neklesla pod 30 × 10⁹/ l, u rizikových pacientů pod 50 × 10⁹/ l. Mezi rizikové pacienty přitom řadíme pacienty s leukocytózou nad 10 × 10⁹/ l, pacienty ve vyšším věku, s výrazně abnormálním koagulogramem a s projevy renální insuficience [7,8]. Na tomto místě je potřeba zdůraznit, že uvedené koncentrace trombocytů nejsou prahem pro převod transfuzního přípravku, ale jedná se o nepodkročitelné hranice v rámci postupu lege artis. Substituční transfuzní léčba má být vedená tak, aby vůbec nedošlo k poklesu pod uvedené hodnoty. To mimo jiné znamená, že je nutné velmi pečlivě sledovat dynamiku koagulace a krevního obrazu, a vyšetření je tedy vhodné provádět nejméně 2krát denně. Přínos heparinu, antifibrinolytik a jiných antikoagulačních a podpůrných přípravků nebyl dosud jednoznačně prokázán, i když z logiky věci vyplývá, že kombinace kontinuálního intravenózního podávání antifibrinolytik a nízkomolekulárního heparinu by mělo mít nejlepší efekt.

Další důležitý aspekt vyplývající z přirozeného průběhu choroby souvisí samozřejmě s včasnou diagnózou, kdy méně rozvinuté onemocnění má lepší prognózou. Čím je časnější záchyt APL, tím je koagulopatie méně rozvinutá a trombocytopenie méně výrazná, s progresí nemoci se objevuje leukocytóza, při které se výrazně zhorší koagulopatie a navíc výrazně naroste riziko relapsu. Proto je žádoucí, aby se na možnost APL myslelo u všech pacientů, u kterých je zachycena nejasná leukopenie spojená s těžkou neutropenií, případně ještě v kombinaci s trombocytopenií. Úlohou hematologických center je trvalé zdůrazňování možnosti záchytu APL v časných stadiích a každý hematolog, který přijde do styku s pacientem se zachycenou nejasnou neutropenií, by měl v rámci diferenciální diagnostiky zahrnout do své rozvahy také APL. Z dat pracovišť kooperujících s Českou leukemickou skupinou pro život (CELL) vyplynulo, že v posledních čtyřech letech jsou pacienti v České republice odesíláni do hematologických center dříve a diagnostika je rychlejší, což je velmi pozitivní informace. Tato skutečnost s sebou podle očekávání přinesla také příznivější rozložení vstupního rizika a pokles časné mortality. Pokles mortality nepochybně plyne také z intenzivnější substituční terapie trombocytopenie a koagulopatie, kdy se prosadil trend udržovat v úvodu léčby koncentraci trombocytů okolo 50 × 10⁹/ l, což přímo vedlo k významnému poklesu výskytu fatálních krvácení. Z analýzy výsledků na pracovištích v ČR bylo v období 1989– 2006 diagnostikováno ve skupině vysokého, středního a nízkého rizika 33 %, 46 % a 22 % pacientů s APL, z nichž 69 % nemocných dosáhlo indukcí kompletní remise [9]. V posledních čtyřech letech, tedy v období let 2006– 2009, se tento poměr na pracovištích kooperujících se CELL změnil na 17 %, 45 % a 38 % pacientů diagnostikovaných ve vysokém, středním a nízkém riziku, a kompletní remise na těchto pracovištích dosáhlo po indukci již 93 % pacientů. Tyto výsledky jsou již naprosto srovnatelné se zeměmi, ve kterých má diagnostika a léčba APL ty nejlepší výsledky, a to je pro českou hematologii jistě velmi dobrý výsledek.

Závěr

Závěrem můžeme konstatovat, že základním předpokladem úspěšné léčby APL je včasný záchyt a agresivní úvodní podpůrná léčba, jejímž úkolem je především zajištění trvalé koncentrace trombocytů nad 30– 50 × 10⁹/ l, více je přitom nepochybně lépe. Indukční léčba je v současnosti zcela standardní (AIDA, tedy ATRA + idarubicin) a navodí remisi prakticky u všech pacientů s PML/ RARAa pozitivní APL, rezistentní onemocnění je naprosto raritní. Podcenění významu trombocytopenie v úvodu APL vede jednoznačně k ohrožení pacienta fatálním krvácením a nedostatečnou substituci trombocytů lze označit za postup non-lege artis.

MUDr. Zdeněk Kořístek, Ph.D.

www.fnbrno.cz

e-mail: zkorist@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 2. 4. 2010