Vztah hormonů tukové tkáně a ghrelinu ke kostnímu metabolizmu

Souhrn

Tělesný tuk ovlivňuje skelet mechanickou zátěží, ale také prostřednictvím hormonů leptinu, adiponektinu, TNF‑α a IL‑6, resistinu a visfatinu, které uvolňuje do oběhu. Ně­kte­ré z těchto adipocytokinů mají na kost účinek převážně anabolický, zatímco jiné resorpční. Nejvíce pozornosti bylo věnováno leptinu, jehož základní funkcí je regulace příjmu potravy a zajištění přežití organizmu při hladovění. Přímý osteotropní efekt hormonu (modulovaný leptin‑senzitivními hypotalamickými centry a neurohormony) lze teoreticky vysvětlit aktivací novotvorby kosti. Patrně nejcitlivějším sy­stémem regulujícím kostní remodelaci je okruh β‑adrenergní. Zatímco aktivací β-1‑adrenergních receptorů zvyšuje leptin novotvorbu kosti, aktivací β-2‑adrenergních receptorů lokalizovaných v hypotalamu i přímo v kosti zvyšuje její resorpci. U člověka převládá efekt osteoanabolický. U prepubertálních dívek leptin uvolněný do oběhu v okamžiku dosažení kritické hodnoty objemu tuku aktivuje syntézu GnRH a indukuje nástup puberty s následným urychlením nárůstu kostní hmoty. Nízká hladina leptinu u dívek s anorexií má za následek amenoreu, která může zpomalit nárůst kostní hmoty a vést k osteopenii. Adipocytokinem s negativním osteotropním účinkem je adiponektin. Nízká produkce tohoto hormonu částečně vysvětluje nižší výskyt osteoporózy u obézních. V článku je diskutován osteotropní význam leptin‑senzitivních neurohormonálních mechanizmů a dalších hormonů vztahujících se k tukové tkáni. Klinický význam zmíněných hormonů pro integritu skeletu nebyl zatím verifikován.

Klíčová slova:
tuková tkáň – kost – leptin – adiponektin – β‑adrenergní sy­stém – ghrelin – pubertální skelet

Úvod

Kostní metabolizmus je řízen faktory vnějšími (fyzická aktivita a výživa) a faktory vnitřními (hormony a geny) [7,17]. Podle teorie svalově‑kostní jednotky je signál fyzické zátěže prostřednictvím svalové hmoty a síly přenášen ke kostnímu mechanostatu, který odpovídá zvýšením modelace kostní hmoty [43]. Stav výživy ovlivňuje kostní remodelaci prostřednictvím inzulinu a IGF‑I a také tukovou tkání, jejíž osteotropní efekt je realizován nejen mechanickou náloží, ale (nezávisle na tělesné hmotnosti) i humorálně. V posledních letech byla objevena řada signálních molekul produkovaných tukovou tkání, jejichž fyziologický význam přesahuje obecné metabolické aspekty organizmu. Tuk je tak chápán jako endokrinní orgán, jehož hormony modulují funkci mnoha sy­stémů včetně skeletu [21].

Leptin

Nejvíce studovaným hormonem tukové tkáně je leptin, jehož základním posláním je přenos informace o stavu energetických zásob k mozkovým strukturám regulujícím příjem potravy. Při zvýšeném kalorickém příjmu nárůst tukové hmoty a vzestup hladiny leptinu tlumí další příjem potravy a současně zvyšuje energetický výdej. Naopak v případě déletrvajícího hladovění nízká produkce leptinu chuť k jídlu stimuluje, a pomáhá tak k přežití organizmu za podmínek energetického deficitu. Leptin reguluje i další důležité funkce včetně krevního tlaku, imunitního a neuroendokrinního sy­stému (mj. také syntézu pro‑opiomelanokortinu a TRH), funkce β-buňky pankreatu, adipocytů a svalové a kostní tkáně [4].

Leptin uvolněný z periferní tukové tkáně do oběhu stimuluje novotvorbu kosti přímo aktivací specifických receptorů na osteoblastech a tento přímý efekt je modulován prostřednictvím leptin‑senzitivních neurohumorálních okruhů. Dalším zdrojem leptinu je adipocyt kostní dřeně a z adipocytu vyzrávající osteoblast [13]. Modelace kosti je tedy leptinem aktivována cestou endokrinní, autokrinní a parakrinní [40]. Při velmi vysoké adipozitě kostní dřeně však může tento lokální leptin indukovat apoptózu stromálních buněk a novotvorbu kosti inhibovat. Někteří autoři se domnívají, že by tak bylo možno částečně vysvětlit vznik osteoporózy u obézních diabetiků 2. typu [38].

Nepřímý efekt cirkulujícího leptinu na skelet spočívá v modulaci leptin‑senzitivních neurohormonů produkovaných v hypotalamických centrech. Neurohormony tlumenými leptinem jsou orexinogenní neuropeptidy (neuropeptid Y, melanin koncentrující hormon, orexiny a „agauty‑related“ peptid). Leptinem stimulované jsou anorexinogenní peptidy (MSH, kokainem a amfetaminem regulovaný transkript a CRH) [18]. Vliv těchto faktorů na skelet u člověka nebyl zatím intenzivněji studován. Leptin však stimuluje také sekreci tyreotropinu, jehož inhibiční vliv na aktivovanou kostní resorpci při hypoestrinizmu byl prokázán experimentálními i klinickými studiemi [34,44].

Nejvýznamnějším hypotalamickýmmediátorem leptinu ovlivňujícím skelet je b‑adrenergní sy­stém. Leptin stimuluje β-1‑adrenergní receptory a toutocestou aktivuje osu somatotropin‑IGF‑I.Anabolické působení IGF‑I na korti­kální kost by mohlo být jedním z mnoha mechanizmů vysvětlujících pozitivní osteotropní efekt leptinu. Leptin však stimuluje také β-2‑adrenergní receptory, které aktivují osteoklastickou resorpci a nezávisle na tělesné hmotnosti snižují novotvorbu kosti trabekulární [5,16].

Funkční β‑adrenergní sy­stém je však lokalizován i na osteoblastech. Leptin tak prostřednictvím β-2‑adrenergních receptorů může ovlivnit remodelaci kosti i přímo na tkáňové úrovni. Útlumem centrální i kostní β-2‑adrenergní aktivity lze vysvětlit zpomalení úbytku kostní hmoty a nižší riziko fraktur při podávání antagonistů β-2‑adrenergních receptorů [33].

Do centrální regulace kostního metabolizmu jsou zapojeny i další neurohormony citlivé na leptin. Baldock et al [2] v experimentu na myších pozorovali, že ablace genu pro neuropeptid Y má na skelet anabolický efekt. Neuropeptid Y tlumí především tvorbu kortikální kosti. Leptin, který expresi neuropeptidu Y v hypotalamu potlačuje, blokuje negativní účinek neurohormonu na skelet. V případě útlumu neuropeptidu Y a za podmínky převahy β-1‑adrenergní aktivity nad aktivitou β-2‑adrenergního sy­stému dochází k nárůstu periostu a k celkovému zvětšení rozměrů kosti, a tedy k její vyšší odolnosti na fyzickou zátěž [16].

Pro úplnost lze zmínit další potenciální osteo-neuromediátory – dopamin, serotonin, CGRP (calcitonin gene‑related peptide), substanci P a vazoaktivní intestinální peptid a kanabinoidy, z nichž ně­kte­ré se vážou na funkční receptory osteoblastů [11,25]. Sy­stém CART (cocaine-amphetamine related transcript) je permisivním faktorem vývoje trabekulární kosti, jehož nedostatečnost může být do určité míry kompenzována leptinem [3]. Diskutuje se i o pozitivním osteotropním vlivu melatoninu a jeho derivátu bromomelatoninu, který in vitro potlačuje osteoklastickou aktivitu [39]. Klinické studie s tímto zaměřením zatím nebyly prováděny.

Přes kontroverzní mechanizmy, jimiž leptin moduluje kostní metabolizmus, je výsledný efekt hormonu na skelet převážně pozitivní. Nezastupitelnou roli má leptin při nastartování pubertálního růstu kosti u dívek, u nichž hladina leptinu v cirkulaci prudce stoupá v okamžiku dosažení kritické hodnoty objemu tukové tkáně. Leptin aktivuje expresi genu KiSS-1 a kisspeptinu-1, které stimulují neurony produkující GnRH, a zvyšuje tak aktivitu osy adenohypofýza-gonády [29]. Leptin tedy stimuluje růst pubertální kosti přímo i nepřímo aktivací sexuálních hormonů. Nedostatečná aktivace kissneuronů při extrémních výkyvech energetické bilance má za následek poruchy nejen fertility, ale i integrity skeletu [9]. Funkční vztah mezi energetickou homeostázou, leptinem a reprodukcí je účelným mechanizmem znemožňujícím otěhotnění v období, kdy ne­jsou zajištěny dostatečné energetické zásoby pro růst plodu [20]. Na druhé straně déletrvající hypotalamická amenorea v adolescenci je vysoce závažným problémem, jehož důsledkem je útlum vývoje vrcholu kostní hmoty a vývoj osteoporózy později po menopauze. Nezvratnému postižení fertility i skeletu u amenoroických dívek lze předejít navozením pulzatilní sekrece LH a ovulačního cyklu podáním rekombinantního leptinu [14]. Lidským modelem zpomaleného vývoje kostní hmoty v pubertě a adolescenci v důsledku nízkých hladin leptinu je idiopatická skolióza páteře u dívek, u nichž hladiny leptinu v séru korelovaly s hodnotou kostní hmoty (BMC/BMD), a to i po adjustaci na věk a menstruační cyklus [35].

Účinek leptinu na skelet může být tedy anabolický i proresorpční a závisí na interakci přímého osteotropního působení s aktivací β-1- nebo β-2‑adrenergních receptorů a dalších neurohormonů. Jak dokládají klinické studie u starších jedinců obou pohlaví, leptin v krvi pozitivně koreluje s ukazatelem kostní remodelace (kostní izoenzym alkalické fosfatázy) [37]. Pozitivní vztah leptinu ke skeletu dokládají i asociační molekulárně genetické studie. Gen pro leptinový receptor (polymorfizmus Gln223Arg) byl asociován s frakturami obratlových těl u postmenopauzálních žen [12] a s kostní denzitou u mužů a pubertálních chlapců [22,36]. Zcela mimořádný význam má leptin pro nárůst vrcholu kostní hmoty u pubertálních dívek.

Adiponektin

Významným cytokinem produkovaným tukovou tkání je adiponektin. Hladina hormonu výrazně klesá u obezity a stoupá při protrahovaném hladovění a ztrátě tělesné hmotnosti. Mezi adipozitou a adiponektinem je tedy (na rozdíl od leptinu) vztah inverzní. Adiponektin má klíčový význam v regulaci metabolizmu glukózy a tuků. Tlumí produkci glukózy a zvyšuje citlivost tkání na inzulin. Tělesnou hmotnost snižuje aktivací termogeneze. Nedostatek adiponektinu vede k inzulinové rezistenci, dyslipidemii, aktivaci zánětu a vzniku aterosklerózy [1].

Také adiponektin má osteotropní efekt. Zrychluje remodelaci kosti, a jak dokládají klinické studie, skelet ovlivňuje jednoznačně negativně. U skupiny více než 200 čínských mužů byla zjištěna pozitivní korelace mezi cirkulujícím adiponektinem a parametry kostní remodelace (isoALP a NTX) a byl prokázán nezávislý predikční význam cirkulujícího hormonu pro kostní denzitu [32]. K podobným výsledkům u mužů kavkazského původu dospěli i Gonelli et al [15]. Negativní vztah adiponektinu ke skeletu byl nalezen také u žen. Studie na menším souboru starších žen ukázala inverzní korelaci mezi sérovým adiponektinem a celotělovou hodnotou kostní hmoty nebo denzitou krčku femoru. V této studii (nezávisle na BMI, tukové hmotě, hladinách leptinu a inzulinu) bylo 30,7 % variability volumometrické hodnoty kostní denzity vysvětleno hladinou adiponektinu [42]. Negativní vztah mezi adiponektinem a kostní denzitou byl zaznamenán také u obézních žen, které podstoupily bypass žaludku a u nichž se spolu s poklesem tělesné hmotnosti a vzestupem hladiny adiponektinu významně snížila celková kostní denzita. I v této studii vzestup hladin adiponektinu koreloval s poklesem kostní denzity nezávisle na změnách tělesné hmotnosti [8].

Podobně jako leptin moduluje také adiponektin metabolizmus rostoucího skeletu. Transgenní myši s vysokými hladinami adiponektinu v krvi měly v období růstu nižší obsah minerálů ve femorech a v lumbální páteři v porovnání s normálním kmenem [10]. Negativní korelace mezi adiponektinem a kostní denzitou byla pozorována i u mláďat potkanů [24]. K podobným výsledkům dospěly také klinické studie. Nezávislá negativní korelace mezi hladinou adiponektinu a kostní denzitou páteře a kyčle byla zaznamenána u zdravých adolescentních dívek i u dívek s anorexia nervosa (u nichž hladiny adiponektinu byly vyšší) [28]. Adiponektin má tedy negativní vztah nejen ke kostním parametrům v dospělosti, ale i u rostoucího organizmu. Lze přepokládat, že je jedním z mechanizmů podílejících se na nedostatečném nárůstu kostní hmoty u dívek s mentální anorexií. Deficit produkce adiponektinu naopak může vysvětlit nízký výskyt osteoporózy a fraktur u obézních.

Další adipocytokiny modulující metabolizmus skeletu

Jak ukázaly studie in vitro, tuková tkáň může modulovat kostní metabolizmus i prostřednictvím resistinu a visfatinu. Resistin zvyšuje produkci glukózy, snižuje citlivost tkání na inzulin a při nadprodukci vede k obezitě, která má sama o sobě osteoprotektivní efekt [1]. Působením přímo v kosti však resistin zvyšuje počet diferencovaných osteoklastů a stimuluje kostní resorpci. Molekula resistinu je exprimována nejen tukovou tkání, ale i preosteoklasty a preosteoblasty [41]. Resistin, podobně jako leptin, tedy kostní metabolizmus moduluje i autokrinním a parakrinním mechanizmem. Klinické studie zabývající se studiem osteotropního efektu resistinu jsou jen ojedinělé a mnohdy přinášejí protichůdné výsledky. Zatímco u souboru asijských mužů byla prokázána negativní korelace mezi kostní denzitou lumbální páteře a sérovými hladinami resistinu [3], jiná studie na srovnatelném souboru tento vztah nepotvrdila [32].

Visfatin je produkován tukem i netukovými tkáněmi. Zdá se, že má určitý inzulinomimetický efekt, ale glykoregulační význam hormonu není úplně jasný [1]. Vztah hladin visfatinu ke kostní denzitě se zatím nepodařilo prokázat [32]. Klinický osteotropní význam resistinu a visfatinu bude patrně v budoucnu ověřován.

Ghrelin

Významnou molekulou z hlediska vztahu energetické homeostázy a skeletu je ghrelin. Hormon není produkován tukem, ale převážně tkáněmi žaludku a duodena. Stimulací příjmu potravy však nárůst tuku zvyšuje, a kost tak nepřímo ovlivňuje mechanickou náloží a prostřednictvím adipocytokinů. Pozitivní vliv ghrelinu na kost by mohl být částečně vysvětlen také aktivací osy somatotropin‑IGF‑I [6]. Míra vlivu této aktivace nebyla definována, nicméně průkaz prediktivního významu ghrelinu pro kostní hmotu lumbální páteře u normálních adolescentních dívek nezávisle na objemu tukové tkáně a hladinách somatotropinu význam osy somatotropin‑IGF‑I zpochybňuje [27].

Přestože mechanizmus účinku ghrelinu na skelet není přesně znám, ně­kte­ré klinické studie přinášejí zprávy o pozitivním vztahu sérových hladin hormonu ke kostní denzitě. Pozitivní korelace mezi cirkulujícím ghrelinem a kostní denzitou kyčle byla pozorována u mladých žen [26] i u starších mužů [15]. Naopak u postmenopauzuálních žen a u mladších dospělých mužů se vztah ghrelinu ke kostní hmotě potvrdit nepodařilo [19,31]. Lze předpokládat, že vztah ghrelinu ke skeletu bude méně významný také u dívek s mentální anorexií, jejichž organizmus neodpovídá dostatečně citlivě ani na velmi vysoké koncentrace hormonu [23]. Ghrelin může příznivě ovlivnit ně­kte­ré formy kachexie (nádorové nebo při anorexia nervosa), ale otázka možnosti jeho využití v prevenci a léčbě ně­kte­rých forem osteoporózy zůstává zatím nezodpovězená.

Závěrečné poznámky

Funkční vztah mezi tukovou tkání a skeletem není dán pouze přímým působením tělesné hmotnosti na kost, ale také osteotropním efektem humorálních faktorů produkovaných tukovou tkání. Adipocytokiny modulují metabolizmus skeletu přímo na tkáňové úrovni (leptin, adiponektin) a nepřímo aktivací hypotalamických neurohumorálních center (leptin). Nejvýznamnější z těchto center je b‑adrenergní sy­stém. Zatímco stimulace β-1‑adrenergních receptorů leptinem má na kost efekt anabolický, β-2‑adrenergní aktivace stimuluje osteoklastickou resorpci. Povšechný efekt leptinu na lidský skelet je však převážně protektivní. Naopak adiponektin je z tohoto hlediska faktorem jednoznačně rizikovým.

Poznatky o osteotropním efektu hormonů tukové tkáně byly získány převážně experimentálními a klinickými korelačními studiemi. Jejich strategický význam v prevenci a léčbě osteoporózy potvrdí intervenční studie sledující vliv molekul tukové tkáně na skelet u deficitních jedinců.

Poděkování

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR č. NS/9831-4.

Doručeno do redakce: 10. 12. 2008

Přijato po recenzi: 29. 1. 2009

prof. MUDr. Ivana Žofková, DrSc.

www.endo.cz

e‑mail: izofkova@endo.cz