Vzťah medzi hodnotami prolaktínu a mierou funkčnej neschopnosti hodnotenej dotazníkom HAQ u pacientov s reumatoidnou artritídou

Souhrn

Reumatoidná artritída (RA) je chronické zápalové ochorenie kĺbov, ktorého etiopatogenéza nebola jednoznačne dokázaná. Zistenie, že prolaktín (PRL) ovplyvňuje imunitný systém podnietil vznik úvah, že môže zasahovať do etiopatogenézy RA. Dôsledky RA spočívajú v deštrukcii kĺbovej chrupavky a priľahlej kosti, čo spôsobuje bolesť a obmedzenie funkcie kĺbu.

Cieľom práce bolo vyšetriť bazálne a stimulované hodnoty prolaktínu u pacientov s RA a nájsť vzťah medzi hladinami prolaktínu, zápalovými markermi a funkčným stavom pacienta.

Súbor a metódy:
Autori vyšetrili 40 pacientov, počet žien: 31, priemerný vek 46,6 rokov, počet mužov: 9, priemerný vek: 34,7 rokov. Ako kontrolu vyšetrili 30 dobrovoľníkov, priemerný vek: 35,17 rokov. Hladiny prolaktínu boli stanovované chemiluminiscenčnou metódou – imunochemická reakcia s monoklonálnou protilátkou na prístroji Imunolite. Funkčný stav pacienta autori hodnotili Stanfordským dotazníkom hodnotiacim zdravie pomocou indexu disability (HAQ).

Výsledky:
Hodnoty PRL u pacientov s RA boli vyššie (10,9 ng/ml) v porovnaní so zdravou populáciou (6,9 ng/ml), bez štatistickej významnosti. Po i.v. stimulácii TRH však došlo k štatisticky významnému zvýšeniu PRL – pacienti s RA 20 min. po stimulácii 58,4 ng/ml, 60 min. po stimulácii 32,5 ng/ml, kontrolná skupina 20 min. po stimulácii 30,9 ng/ml, 60 min. po stimulácii 16,4 ng/ml. Pozitívna korelácia bola nájdená medzi hodnotami PRL a mierou funkčnej neschopnosti hodnotenej dotazníkom HAQ.

Záver:
V práci autori zistili, že hyperprolaktinémia je spojená s výraznejším funkčným postihnutím hodnoteným dotazníkom HAQ. Vzťah pozitívnej korelácie medzi hladinami PRL amierou funkčnej neschopnosti sa dá vysvetliť dvojako. Hyperprolaktinémia je často spojená s prejavmi depresívneho ladenia pacienta, ktoré by mohlo ovplyvniť pacienta aj pri vypĺňaní dotazníka funkčnej neschopnosti (HAQ). Zároveň to však môže znamenať, že funkčná neschopnosť pôsobí na pacienta ako stresový faktor a teda, že možno sám spôsobuje hyperprolaktinemický stav.

Kľúčové slová:
reumatoidná artritída – prolaktín – funkčná neschopnosť – HAQ

Úvod

Reumatoidná artritída (RA) je chronické zápalové ochorenie kĺbov, ktoré postihuje predilekčne synoviálne kĺby, s rozličnými mimokĺbovými prejavmi.

Etiopatogenéza RA je multifaktoriálna. Napriek mnohoročnému úsiliu sa dodnes nepodarilo jednoznačne objasniť faktory, ktoré majú príčinnú súvislosť s RA. Zistilo sa, že ide vždy o spoluúčasť viacerých faktorov - endogénnych a exogénnych. Z endogénnych faktorov dôležitú úlohu zohrávajú hormóny. Neuroendokrinný a imunitný systém sú navzájom funkčne prepojené. Imunosupresívne účinky glukokortikoidov sú dávno známe a liečebne využívané. V literatúre sa môžeme stretnúť s množstvom prác zaoberajúcich sa sledovaním hladín prolaktínu a jeho účinkami na etiopatogenézu autoimunitných ochorení [12,17,16].

Bolo zistené, že ženy, ktoré nemajú deti a ženy tesne po pôrode, ktoré koja svoje deti, majú vyššie riziko vzniku alebo relapsu reumatoidnej artritídy [13]. Tieto zdanlivo odlišné dva stavy majú spoločnú hyperprolaktinémiu. Zvýšené riziko vzniku RA po pôrode súvisí s kojením, v priebehu prvých 12 mesiacov po pôrode u kojacej matky je toto riziko až 5 násobne vyššie [3]. Ženy s ťažším priebehom RA mali v anamnéze viac pôrodov a dlhšie obdobie kojenia ako ženy s ľahkým priebehom RA [8]. Existujú však aj práce, ktoré tento nález nepotvrdili a naopak, zistili, že dlhšie obdobie kojenia bolo spojené s nižším rizikom vzplanutia RA [9]. V priebehu tehotenstva dochádza k zmierneniu symptómov RA, avšak s následným zhoršením klinického stavu v popôrodnom období [2].

U hyperprolaktinemických pacientov s RA bolo nevyhnutné na zvládnutie ochorenia použiť vyššie dávky kortikoidov v porovnaní s pacientmi s normálnymi hodnotami PRL [11].

Priebeh RA je ťažko predvídateľný. Kĺbová bolesť a stuhnutosť vedú k obmedzeniu funkcie kĺbu. Dlhotrvajúca synovitída končí progresívnou deštrukciou kĺbovej chrupky a priľahlej kosti. Takéto kĺbové poškodenie spolu s bolesťou a stuhnutosťou spôsobuje fyzickú neschopnosť chorého. Funkčný stav je teda výsledkom poškodenia, nespôsobilosti a handicapu. Funkčný stav hodnotíme štandardizovanými klinickými metódami, ktoré zaznamenávajú, ako sa pacient cíti, čo mu dovoľuje jeho zdravie robiť, ako sa vie prispôsobiť zmeneným podmienkam a ako subjektívne hodnotí vplyv choroby na svoj život. Najčastejšie ide o mierky a stupnice v dotazníkovej forme. Stanfordský dotazník hodnotiaci zdravie pomocou indexu disability (HAQ) patrí medzi najviac používané dotazníkové metódy. Viaceré štúdie dokázali, že vlastnosti tejto mierky sú vhodným prínosom na posúdenie dôsledkov artritídy u pacientov s RA [5] a potvrdili validitu a reliabilitu slovenskej verzie HAQ [15].

Súbor chorých a metódy

Vyšetrili sme 40 pacientov sledovaných v reumatologickej ambulancii FNsP alebo hospitalizovaných na I. a II. internej klinike FN L. Pasteura Košice, ktorí spĺňali ARA diagnostické kritériá reumatoidnej artritídy [1]. Súbor tvorilo 31 žien a 9 mužov. Charakteristika pacientov je v tab. 1. Pacienti nemali súčasne iné závažné ochorenie a nepatrili do IV. triedy ARA funkčnej klasifikácie [14]. U žiadneho pacienta nebola známa príčina sekundárnej hyperprolaktinémie ako napr. prolaktinóm, obličkové poškodenie, hypotyreóza, ani neužíval lieky, ktoré by zvyšovali hladiny prolaktínu. U všetkých pacientov bolo vykonané celkové klinické a laboratórne vyšetrenie. Laboratórne vyšetrenia sme vykonávali za rovnakých podmienok. Stanovovali sme: sedimentáciu erytrocytov, krvný obraz, reaktanty akútneho zápalu, celkové bielkoviny, elektroforézu bielkovín, bazálne a stimulované hladiny prolaktínu. Na stimuláciu sme použili tyreoliberín (TRH) 0,2 mg firmy Berlin-Chemie, ktorú sme aplikovali vo forme rýchlej intravenóznej infúzie. Po i.v. aplikácii 0,2 mg syntetického tyreoliberínu sme odobrali vzorky krvi po 20 a po 60 minútach. Je známe, že TRH je mohutným stimulátorom sekrécie prolaktínu a vyšetrovanie stimulovaných hodnôt prolaktínu sa považuje za oveľa citlivejší indikátor sekrécie hormónu ako vyšetrenie bazálnych hladín. Test sme robili ráno, nalačno, 2 hodiny po prebudení. U žien sme odber realizovali na 10. deň menštruačného cyklu. Vyšetrenie sme realizovali v laboratóriu Ústavu experimentálnej medicíny LF UPJŠ Košice. Hladiny prolaktínu sme stanovovali chemiluminiscenčnou metódou - imunochemická reakcia s monoklonovou protilátkou na prístroji Imunolite.

Ako kontrolu sme použili skupinu 30 zdravých dobrovoľníkov vo veku od 25 do 52 rokov, priemerný vek 35,17 ± 13,623 rokov. Priemerný vek mužov bol 34,2 rokov, priemerný vek žien bol 36,6 rokov (tab. 1).

Na hodnotenie funkčnej schopnosti chorých s RA sme použili Stanfordský dotazník hodnotenia zdravia pomocou indexom disability - HAQ [5]. Dotazník pozostáva z položiek, ktoré odrážajú bežné činnosti denného života pacienta v 8 základných funkciách, ako je obliekanie a sebaobsluha, vstávanie, stravovanie, chôdza, hygienické úkony, schopnosť dosahu a úchopu, udržanie predmetov a pohybové aktivity. Odpoveď na otázku: ste schopní vykonávať nasledujúcu činnosť sa hodnotí stupňom: 0 - áno, bez ťažkostí, 1 - s malými ťažkosťami, 2 - s veľkými ťažkosťami, alebo vykonávanie činnosti pomocou inej osoby alebo s pomôckou, 3 - nie, nie som schopný. Celkové skóre (index funkčnej nespôsobilosti - FDI) sa získava súčtom najvyšších bodov a jeho delením počtom položiek, ktorých je 8. Pohybuje sa od 0 do 3. Vyššie skóre poukazuje na výraznejšie obmedzenie funkčnej schopnosti.

V rámci deskriptívnej štatistiky sme pri hodnotení kvantitatívnych údajov použili aritmetický priemer, smerodajnú odchýlku (± SD) a frekvencie. Hodnotenie tesnosti vzťahu medzi premennými sme v závislosti od charakteru dát realizovali Pearsonovými a Spearmanovými koeficientmi korelácie, s hladinami významnosti: p < 0,001***, p < 0,01**, p < 0,05*. Na vzájomné porovnávanie kvantitatívnych parametrov dvoch skupín (muži vs. ženy) sme použili t-test pre dva nezávislé výbery a Kolmogorov-Smirnovov test - neparametrickú obdobu t-testu.

Výsledky

Hodnoty prolaktínu

Pacienti s RA mali priemernú bazálnu hodnotu prolaktínu 10,903 ng/ml, tj. vyššiu ako u kontrolnej skupiny (6,952 ng/ml), rozdiel však nebol štatisticky významný. Po 20 minútach od i.v. aplikácie TRH došlo k vzostupu hodnôt PRL v obidvoch skupinách: u zdravých osôb ako aj u pacientov s RA. Vzostup u pacientov s RA bol však štatisticky významne vyšší v porovnaní s kontrolnou skupinou. U pacientov s RA bola hodnota PRL 20 min po i.v. aplikácii tyreoliberínu 58,479 ng/ml, v kontrolnej skupine 30,982 ng/ml, miera štatistickej významnosti je p < 0,001. Po 60 minútach dochádza k postupnému poklesu hladín PRL na 32,567 ng/ml, čo je stále štatisticky významne vyššie v porovnaní s kontrolnou skupinou (16,43 ng/ml), miera významnosti je však už nižšia (p < 0,01). Výsledky sledovaných parametrov ukazuje tab. 2 a graf 1. Priemerné hodnoty ostatných sledovaných parametrov uvádzame v tab. 3.

Hodnoty HAQ

Index disability podľa HAQ bol 1,379, ženy mali index disability 1,446, muži 1,133. Skóre 0 malo 0 % pacientov, skóre od 0,1 do 1,0 malo 13 pacientov (32,5 %), skóre 1,1 - 2,0 malo 22 pacientov (55 %) a skóre od 2,1 do 3,0 mali 5 pacienti (12,5 %).

Na zistenie vzťahu medzi jednotlivými sledovanými parametrami sme použili analýzy podľa Spearmana a Pearsona. V tab. 4 uvádzame údaje, kde boli nájdené korelácie.

Ako sme v tab. 4 uviedli, pozitívne korelácie sme našli medzi FW, trombocytmi, reaktantmi akútneho zápalu. Negatívnu koreláciu sme našli medzi hemoglobínom a ostatnými zápalovými parametrami. Tieto vzťahy sú známe a boli očakávané. Zaujímavý nález je korelácia medzi stimulovanými hodnotami prolaktínu a vyššou hodnotou funkčnej disability hodnotenej dotazníkom HAQ, pričom medzi bazálnymi hodnotami prolaktínu a HAQ nebola nájdená korelácia.

Diskusia a záver

V našej práci sme vyšetrovali bazálne a stimulované hodnoty prolaktínu u pacientov s RA a snažili sa nájsť súvislosť týchto hodnôt s ostatnými sledovanými parametrami. V zhode s literárnymi údajmi sme zistili pozitívnu koreláciu medzi FW a počtom trombocytov a reaktantmi akútneho zápalu. Tento nález bol očakávaný a je odrazom laboratórnej zápalovej aktivity, rovnako ako negatívna korelácia medzi hladinou hemoglobínu a ostatnými zápalovými reaktantmi. Je to dôkaz, že pri vyššej aktivita ochorenia nachádzame ťažší stupeň anémie.

Ako veľmi zaujímavý, no nepredpokladaný sme objavili vzťah pozitívnej korelácie medzi stimulovanými hodnotami PRL a mierou funkčnej neschopnosti hodnotenej dotazníkom HAQ. S podobnými údajmi sme sa v literatúre nestretli. Je možné, že prác, ktoré sledujú etiopatogenézu RA, vplyv hormónov na priebeh RA a zároveň funkčné dôsledky ochorenia je málo.

Prolaktín (PRL) je polypeptid o molekulovej hmotnosti 22 500 zložený zo 198 aminokyselín. Prolaktín je produkovaný v adenohypofýze, stimuluje rast a diferenciáciu prsnej žľazy. Jeho pituitárna sekrécia je stimulovaná dojčením a stresom a inhibovaná dopamínom.

Molekula PRL je druhovo odlišná. U človeka sa PRL v krvi aj v adenohypofýze vyskytuje vo forme diméru a polyméru. Gén pre ľudský PRL sa nachádza na 6 chromozóme. Z hypofýzy sa vylučuje okolo 400 µg PRL denne. PRL sa tvorí aj v placente a v niektorých neendokrinných nádoroch [10]. PRL sa vyplavuje v sekrečných impulzoch. Koncentrácia PRL v krvi u mužov sa pohybuje okolo 5 ng/ml, u žien 8 - 10 ng/ml. Hladina PRL v krvi 2 mesiace po narodení dieťaťa dosahuje hodnôt ako u dospelých mužov. V puberte u chlapcov nedochádza k zmene. U dievčat sa v priebehu puberty začína hladina PRL zvyšovať, vo fertilnom veku dosiahne asi dvojnásobok hladín mužov, po menopauze klesá na rovnaké hodnoty ako u mužov. Hodnota PRL u žien kolíše aj v priebehu menštruačného cyklu. Najvyššia je v strede ovariálneho cyklu. Sekrécia PRL vykazuje diurnálnu variáciu. Najvyššie koncentrácie PRL sa zachytili na konci spánku.

Hladiny prolaktínu ovplyvňuje množstvo farmakologických i nefarmakologických faktorov (tab. 5), prehriatie, stimulátorom sekrécie PRL je aj stres [10]. Bolo dokázané, že pri opakovanom odbere hladín prolaktínu bola prvá hodnota štatisticky významne vyššia ako druhá, čo autori hodnotili ako stresovú hyperprolaktinémiu [4].

Zistenie, že prolaktín ovplyvňuje imunitný systém podnietil vznik úvah, že môže zohrávať úlohu aj pri etiopatogenéze autoimunitných ochorení. Experimentálne štúdie na zvieratách dokázali, že zohráva úlohu v patogenéze experimentálne navodenej autoimunitnej encefalitídy a adjuvantnej artritídy u potkanov. Obidva tieto stavy zároveň reagovali na liečbu bromokryptínom - tj. látku znižujúcu hladiny prolaktínu. V literatúre sa môžeme stretnúť s množstvom prác, ktoré sledujú hladiny prolaktínu u pacientov s autoimunitnými ochoreniami. Väčšina autorov dokázala zvýšenie bazálnych aj poststimulačných hodnôt prolaktínu. Vyššie hodnoty prolaktínu boli popísané u pacientov s primárnym Sjögrenovým syndrómom [16], muži s RA mali vyššie hodnoty prolaktínu v porovnaní so zdravými jedincami [12]. Priebeh autoimunitných ochorení spojených s hyperprolaktinémiou je závažnejší a na terapeutické zvládnutie stavu je nevyhnutné podávanie vyšších dávok imunosupresív [11].

Vzťah pozitívnej korelácie medzi hladinami PRL a mierou funkčnej neschopnosti hodnotenej dotazníkom HAQ sa dá vysvetliť dvojako. Hyperprolaktinémia je často spojená s prejavmi depresívneho ladenia pacienta, ktoré by mohlo ovplyvniť pacienta aj pri vypĺňaní dotazníka funkčnej neschopnosti (HAQ). Zároveň to však môžeme vysvetliť aj z opačného hľadiska, t.j. že funkčná neschopnosť pôsobí na pacienta ako stresový faktor a teda, že možno sám spôsobuje hyperprolaktinemický stav.

U pacientov s RA hodnotenej ako celok sme nenašli koreláciu medzi hodnotami prolaktínu a reaktantmi zápalu. Z toho by teda vyplývalo, že hyperprolaktinémia u našich pacientov je skôr rizikovým faktorom ako prejavom aktivity ochorenia. Tento nález je tiež v zhode s inými autormi [7].

Výsledky našej práce potvrdzujú, že hyperprolaktinémia ako rizikový faktor RA môže byť prediktorom ťažšieho priebehu ochorenia s väčším dopadom na funkčný stav pacienta.

Lepšie pochopenia interakcií medzi neuroendokrinným a imunitným systémom pacienta, objasnenie faktorov, ktoré vedú k regulácii uvoľňovania PRL, vzťah medzi sekréciou PRL a imunitnou odpoveďou pomôžu objasniť etiopatogenézu RA a prispejú k novým terapeutickým možnostiam. Veľmi zaujímavé bude aj odhalenie dopadu hyperprolaktinemického stavu na priebeh a funkčné dôsledky RA.

MUDr. Želmíra Macejová, Ph.D.

I. interná klinika LF UPJŠ a FN L. Pasteura, Košice

e-mail: macejova@hotmail.com

Doručeno do redakce: 21. 2. 2005

Přijato po recenzi: 25. 3. 2005