Neobvyklá komplikace po aortokoronárním bypassu: akutní cholestatická hepatitida a agranulocytóza indukovaná tiklopidinem a simvastatinem u pacienta s alergií na salicyláty
A rare complication after aortocoronary bypass: acute cholestatic hepatitis and agranulocytosis induced by ticlopidin and simvastatin in patients allergic to salicilates
Unusual case of acute cholestatic hepatitis and agranulocytosis associated with the use of antiplatelet agent ticlopidine and simvastatine in patient with ASA intolerance after CABG is reported.
Keywords:
ticlopidine – simvastatin – aortocoronary – bypass – clopidogrel – agranulocytosis – cholestatic hepatitis
Autoři:
J. Málková 1; I. Hoffmanová 2; J. Knot 1; J. Votava 3
Působiště autorů:
III. interní - kardiologická klinika 3. lékařské fakulty UK a FN Královské Vinohrady, Praha, přednosta prof. MUDr. Petr Widimský, DrSc., FESC
1; II. interní klinika 3. lékařské fakulty UK a FN Královské Vinohrady, Praha, přednosta prof. MUDr. Michal Anděl, CSc.
2; Kardiochirurgická klinika 3. lékařské fakulty UK a FN Královské Vinohrady, Praha, přednosta prof. MUDr. Zbyněk Straka, CSc.
3
Vyšlo v časopise:
Vnitř Lék 2005; 51(11): 1303-1305
Kategorie:
Popis případu
Předneseno na semináři Kardiocentra 3. LF UK a FN Královské Vinohrady v Praze v roce 2004.
Souhrn
Popsán je neobvyklý případ - neutropenie s agranulocytózou a akutní cholestatické hepatitidy u pacienta s alergií na salicyláty krátce po aortokoronárním bypassu vyvolané podáváním tiklopidinu a simvastatinu.
Klíčová slova:
tiklopidin - simvastatin - aortokoronární bypase - klopidogrel - agranulocytóza - cholestatická hepatitida
Součástí sekundární prevence po aortokoronárním bypasu je podávání antiagregačních látek (kyseliny acetylsalicylové) a hypolipidemik (statinů). Podávání obou skupin léků je velmi rozšířeno a jsou velmi účinné.
Léky však mohou mít také nežádoucí vedlejší účinky, které někdy i převáží výhody podávání.
Popis případu
69letý nemocný, s alergií na kyselinu acetylsalicylovou v anamnéze, byl operován dne 18. 1. 2003 pro nestabilní anginu pectoris a koronarograficky zjištěné významné stenózy dvou koronárních tepen.
Jeho otec zemřel v 78 letech na infarkt myokardu, matka v 65 letech na leukemii. Kromě hypertenze byl jeho fyzikální nález před operací v mezích normy: výška 175 cm,váha 80 kg, Body Mass Index 26,1, krevní tlak 155/85 mm Hg, tepová frekvence 70/min. Echokardiografie prokázala normální funkci a kinetiku levé komory srdeční, ejekční frakce levé komory (EF) byla 60 %.
Koronarografie: pravotyp, nemoc jedné tepny, významná proximální bifurkační stenóza ramus interventricularis anterior (RIA) 80 % a ramus diagonalis (RD): odstupová stenóza 90 %.
Operace: bypass mammarocoronarius ad RIA (left internal mammarian artery - LIMA), revisio RD.
Pacient byl propuštěn týden po operaci z Kardiochirurgické kliniky a dostal následující medikací: Tagren (tiklopidin) 2krát denně 250 mg (důvod: alergie na salicyláty); Vasocardin (metoprolol) 2krát denně 50 mg a Simgal (simvastatin) 10 mg 1 tbl. na noc. Užíval ještě antibiotikum Ciprinol 500 mg po 12 hod. (důvod: subfebrilní teploty od 4. pooperačního dne).
Výběr z laboratorních výsledků při propuštění z Kardiochirurgické kliniky: bilirubin 7,5 µmol/l, ALT 0,78 µkat/l, AST 0,37 µkat/l, krevní obraz: Hb 10,6 g/dl, HCT 0,308, ery 3,33 x 1012/l, leuko 7,7 x 109/l, trombo 272 x 109/l.
Propouštěcí diagnóza: ICHS, nemoc jedné tepny, syndrom nestabilní anginy pectoris. Stav po mamarokoronárním bypassu ad RIA (LIMA). Hypercholesterolemie. Alergie na salicyláty. Chronická rinitida.
Při kontrole ve 4. týdnu po operaci se necítil dobře. Trpěl nechutenstvím, od operace zhubl 12 kg, byl ikterický, unavený, zesláblý. V klinickém obraze dominovala kromě ikteru únava.
V laboratoři byl následující nález: tab. 1 (biochemie) a tab. 2 (hematologie).
Sonografické vyšetření břicha ukázalo normální nález. Pak jsme vyloučili hepatitidu typu A, B, C, aktivní EB-virózu a aktivní cytomegalovou infekci. Jaterní biopsii a sternální punkci si nemocný nepřál. Nálezy byly hodnoceny jako toxická jaterní léze s intrahepatální cholestázou a toxická agranulocytóza jako poléková reakce na kombinaci tiklopidinu se simvastatinem.
Na vzniku hepatopatie se kromě léků mohla podílet i operace v mimotělním oběhu, celková anestezie, léčba ciprofloxacinem (1-2 % ciprofloxacinu se vylučují žlučí) a v pooperačním období přiznaná mírná konzumace alkoholu. K celkové anestezii kromě myorelaxancií a analgetika (Ultiva - remifentanyl) bylo použito inhalační anestetikum Isofluran vhodné pro rizikové pacienty s poškozením jater, ledvin, u diabetiků apod.
Rozvoj agranulocytózy způsobil tiklopidin.
Pacientovi byly ihned vysazeny uvedené léky (tiklopidin a simvastatin). Byl léčen nízkomolekulárním heparinem (Fraxiparine 0,6ml 1krát deně s.c.) a hepatoprotektivem (Essentiale forte N 3krát 2 kapsle). Po normalizaci krevního obrazu byla zahájena léčba klopidogrelem (Plavix) a ukončeno podávání nízkomolekulárního heparinu. Nemocný byl léčen v domácím prostředí a v období agranulocytózy byl afebrilní a bez známek infektu. Po 2 týdnech došlo k normalizaci krevního obrazu a po 12 týdnech k normalizaci biochemických nálezů, k ústupu únavy a přírůstku hmotnosti.
Diskuse
69letý nemocný, po akutním aortokoronárním bypassu pro nestabilní anginu pectoris a významnou proximální stenózu jedné koronární tepny, dostal po propuštění z Kardiochirurgické kliniky pro alergii na salicyláty tiklopidin (Tagren). Současně byl ordinován simvastatin (Simgal). Do 4 týdnů vznikla agranulocytóza a toxická hepatopatie.
Simvastatin podléhá v játrech významnému „first pass efektu“. Je metabolizován přes cytochromový systém CYP 450, izoenzym 34A a vylučován převážně žlučí (70-95 %), tak jako ostatní statiny s výjimkou pravastinu a fluvastatinu. Hepatotoxicita se mezi nežádoucími účinky statinů popisuje asi v 1 %.
Nežádoucí účinky statinů jsou častější v následujících případech: pokročilý věk (zvláště nad 80 let, ženy více než muži), malá gracilní postava, multisystémová onemocnění, perioperační období a současné užívání jistých léků.
Statiny jsou kontraindikovány u akutních a chronických jaterních chorob nebo při nevysvětlitelném zvýšení jaterních testů. Podávání by mělo být přerušeno u pacientů v těžkých stavech, např. u sepse, hypotenze, velkých operacích, po traumatech nebo u těžkých poruch metabolických, endokrinologických a elektrolytových [2].
Tiklopidin není metabolizován systémem CYP 450 3A4. Neutropenie, respektive tiklopidinem indukovaná agranulocytóza, je mezi nežádoucími účinky tiklopidinu popisována ve 2,4 %. Ukazuje se, že více než 8 % tiklopidinu je metabolizováno v aktivních neutrofilech za vzniku toxických metabolických formací (thiofen-S-chlorid) [3]. V některých zemích byl již tento lék zcela stažen pro změny v krevním obraze. Např. v Kanadě byl již před 4 roky nahrazen klopidogrelem. U nás se podává, protože je laciný.
Nežádoucím účinkem tiklopidinu je i toxická hepatopatie. V literatuře jsme našli několik odkazů na tiklopidinem indukované případy akutní cholestatické hepatitidy. Jeden případ byl popsán u 72letého muže, který dostal tiklopidin po koronární angioplastice a implantaci stentu pro nestabilní anginu pectoris [4]. Další případ byl popsán u 77leté ženy, která dostala tiklopidin pro mozkový infarkt. U ní se rozvinula jednak tiklopidinem indukovaná intrahepatická cholestáza a aplastická anémie [5]. Práce z Izraele popisuje dva případy tiklopidinem indukované cholestatické hepatitidy po koronární angioplastice [6].
Od doby zavedení Aspirinu (kyselina acetylsalicylová - ASA) v roce 1950 se objevilo mnoho dalších léků s protidestičkovým účinkem (ASA je inhibitor cyklooxygenázy, a tím tromboxanem A2 indukované agregace destiček). Jen některé se ukázaly účinnější v některých klinických situacích. Tiklopidin a jeho biochemický analog klopidogrel blokují ADP indukovanou agregaci destiček. Klopidogrel, schválený v roce 1997 pro prevenci trombotických komplikací aterosklerózy, má však méně nežádoucích účinků než tiklopidin a je vhodnější u intolerance aspirinu [7]. Srovnávací studie prokázala větší benefit klopidogrelu u podskupin pacientů s vyšším rizikem: pacienti po aortokoronárním bypassu, s anamnézou recidivující koronární příhody, s vícečetným cévním postižením (karotidy, periferní tepny), s diabetem, hypercholesterolemií. Je stejně bezpečný jako ASA, ale je dražší [8].
The Antithrombotic Trialists Collaboration group publikovala v roce 2002 metaanalýzu studií, která prokázala 22% snížení rizika všech vaskulárních příhod u pacientů s antiagregační terapií [9]. V našem písemnictví se tímto problémem zabývali Špinar a Vítovec [10].
Podle studie CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) je u pacientů po srdeční operaci klopidogrel účinnější v redukci rizika recidivy ischemické příhody a má nižší riziko krvácení [7]. Studie CLASSICS (Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study) prokázala nižší výskyt komplikací po klopidogrelu než při léčbě tiklopidinem [11].
U našeho pacienta zřejmě šlo o významný nepříznivý efekt tiklopidinu - hematologický: neutropenie a agranulocytóza, a hepatologický: intrahepatální cholestáza.
Kombinace se statinem mohla přispět, i když léková interakce tiklopidinu se statiny je popsána pouze u fluvastatinu (zvýšení hladiny inhibicí 2C9) [11].
Závěr
Popsali jsme neobvyklý případ komplikace po aortokoronárním bypassu - neutropenie s agranulocytózou a akutní cholestatická hepatitida u pacienta krátce po aortokoronárním bypassu, podmíněné podáváním tiklopidinu a statinu.
Doporučeným řešením tedy je v případě přecitlivělosti na ASA podání klopidogrelu, který má méně hematologických nežádoucích účinků (tab. 3). Klopidogrel je také vhodnější podávat u podskupin rizikových pacientů.
Kromě hematologických nežádoucích účinků může tiklopidin způsobit také akutní hepatopatie.
doc. MUDr. Jana Málková, CSc.
III. interní-kardiologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady
www.fnkv.cz
e-mail: malkova@fnkv.cz
Doručeno do redakce: 11. 2. 2005
Přijato po recenzi: 13. 5. 2005
Zdroje
1. Golomb BA. Statin Adverse Effects: Implications for the Elderly. Geriatric Times 2004; V/3, 2-6.
2. Gotto A, Pownall H. Manual of Lipid Disorders. Reducing the Risk for Coronary Heart Disease. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams Wilkins 2002; 318-319.
3. Liu ZC, Uetrecht JP. Metabolism of ticlopidine by activated neutrophils: implications for ticlopidine-induced agranulocytosis. Drug Metab Dispos 2000; 28: 723-730.
4. Gandolfi A, Mengoli M, Rota E et al. Ticlopidine-induced acute cholestatic hepatitis. A case report. Recenti Prog Med 2004; 95: 96-99.
5. Waguri N, Yamamoto M. Intrahepatic cholestasis and pure red cell aplasia associated with ticlopidine. Eur J Intern Med 2003; 5: 192-195.
6. Skurnik YD, Tcherniak A, Edlan K et al. Ticlopidine-induced cholestatic hepatitis. Ann Pharmacother 2003; 37: 371-375.
7. Bhatt DL, Chew DP, Hirsch AT et al. Superiority of Clopidogrel versus Aspirin in Patients With Prior Cardiac Surgery. Circulation 2001; 103: 363-368.
8. Hirsch J, Bhatt DL. Comparative Benefits of Clopidogrel and Aspirin in High Risk Patient Populations. Arch Intern Med 2004; 164: 2106-2110.
9. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-88.
10. Špinar J, Vítovec J. ASA - je nám vše jasné? Vnitř Lék 2002; 48: 781-790.
11. Vítovec J, Špinar J et al. Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění. Praha: Grada Publishing 2004: 130-131, 179.
Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařstvíČlánek vyšel v časopise
Vnitřní lékařství
2005 Číslo 11
- Není statin jako statin aneb praktický přehled rozdílů jednotlivých molekul
- Cinitaprid – nové bezpečné prokinetikum s odlišným mechanismem účinku
- Cinitaprid v léčbě funkční dyspepsie – přehled a metaanalýza aktuálních dat
- Pregabalin je účinné léčivo s příznivým bezpečnostním profilem pro pacienty s neuropatickou bolestí
- Moje zkušenosti s Magnosolvem podávaným pacientům jako profylaxe migrény a u pacientů s diagnostikovanou spazmofilní tetanií i při normomagnezémii - MUDr. Dana Pecharová, neurolog
Nejčtenější v tomto čísle
- Regresné rovnice pre interval QT a QTc elektrokardiogramu
- Neobvyklá komplikace po aortokoronárním bypassu: akutní cholestatická hepatitida a agranulocytóza indukovaná tiklopidinem a simvastatinem u pacienta s alergií na salicyláty
- Diabetes mellitus 1. typu a autoimunita
- Doc. MUDr. Ilja Topinka, CSc. osmdesátiletý