OBSAH

8. Léčba: Odložená léčba (aktivní sledování /  pozorné vyčkávání) 47

• 8.1 Úvod 47
• 8.1.1 Definice 47
• 8.1.1.1 Aktivní sledování 47
• 8.1.1.2 Pozorné vyčkávání 47
• 8.2 Odložená léčba lokalizovaného karcinomu prostaty (stadium T1– T2, Nx–N0, M0) 47
• 8.2.1 Aktivní sledování 47
• 8.2.2 Pozorné vyčkávání 49
• 8.3 Odložená léčba lokálně pokročilého karcinomu prostaty (stadium T3– T4, Nx– N0, M0) 51
• 8.4 Odložená léčba metastazujícího karcinomu prostaty (stadium M1) 52
• 8.5 Doporučení pro aktivní sledování a pozorné vyčkávání 52
• 8.6 Literatura 52

9. Léčba: Radikální prostatektomie 54

• 9.1 Úvod 54
• 9.2 Karcinom prostaty s nízkým rizikem: cT1– T2a, Gleasonovo skóre ≤ 6 a PSA < 10 ng/ ml 55
• 9.2.1 Karcinom prostaty ve stadiu T1a– T1b 55
• 9.2.2 Karcinom prostaty ve stadiu T1c a T2a 55
• 9.3 Karcinom prostaty se středním rizikem, lokalizovaný karcinom prostaty: cT2b– T2c nebo Gleasonovo skóre 7 nebo PSA 10– 20 ng/ ml 56
• 9.3.1 Onkologické výsledky radikální prostatektomie u pacientů s karcinomem prostaty s nízkým a středním rizikem 56
• 9.4 Lokalizovaný a lokálně pokročilý karcinom s vysokým rizikem: cT3a nebo Gleasonovo skóre 8– 10 nebo PSA > 20 ng/ ml 57
• 9.4.1 Lokálně pokročilý karcinom: cT3a 57
• 9.4.2 Karcinom prostaty vysokého grade: Gleasonovo skóre 8– 10  57
• 9.4.3 Karcinom prostaty s PSA > 20 ng/ ml 58
• 9.5 Karcinom prostaty s velmi vysokým rizikem: cT3b– T4 N0 nebo jakýkoli T, N1 59
• 9.5.1 cT3b– T4 N0  59
• 9.5.2 Jakýkoli T, N1  59
• 9.6 Indikace pro rozšířenou pánevní lymfadenektomii (LND) a její rozsah 60
• 9.6.1 Rozsah rozšířené pánevní lymfadenektomie 60
• 9.6.2 Terapeutický význam rozšířené pánevní lymfadenektomie 60
• 9.6.3 Morbidita 61
• 9.6.4 Závěry týkající se rozšířené pánevní lymfadenektomie 61
• 9.7 Doporučení pro radikální prostatektomii a rozšířenou LND při léčbě karcinomu s nízkým, středním a vysokým rizikem 61
• 9.8 Neoadjuvantní hormonální terapie a radikální prostatektomie 61
• 9.8.1 Doporučení pro neoadjuvantní a adjuvantní hormonální léčbu a radikální prostatektomii 62
• 9.9 Komplikace a funkční výsledky 62
• 9.10 Přehled indikací pro operaci se šetřením nervů 62
• 9.11 Závěry a doporučení pro radikální prostatektomii 64
• 9.12 Literatura 64

10. Léčba: Definitivní radioterapie 66

• 10.1 Úvod 66
• 10.2 Technické aspekty: 3D konformní radioterapie (3D‑ CRT) a ozařování zevním paprskem s modulovanou intenzitou (IMRT) 66
• 10.3 Léčba lokalizovaného karcinomu prostaty pomocí radioterapie 67
• 10.3.1 Zvyšování dávky 67
• 10.3.1.1 Studie MD Anderson 67
• 10.3.1.2 Studie Prog 95– 09  67
• 10.3.1.3 Studie MRC RT01  67
• 10.3.1.4 Nizozemská randomizovaná studie III. fáze 67
• 10.3.1.5 Studie III. fáze French Federation of Cancer Centres 67
• 10.3.1.6 Závěr 67
• 10.3.2 Neoadjuvantní nebo adjuvantní hormonální terapie plus radioterapie 67
• 10.3.2.1 Studie EORTC 22863  68
• 10.3.2.2 Studie RTOG 85– 31  68
• 10.3.2.3 Studie RTOG 86– 10  68
• 10.3.2.4 Bostonská studie 68
• 10.3.2.5 Studie RTOG 94– 08  68
• 10.3.2.6 Studie EORTC 22991  68
• 10.3.2.7 Závěr 68
• 10.3.3 Délka trvání adjuvantní nebo neoadjuvantní ADT v kombinaci s radioterapií 68
• 10.3.3.1 Studie EORTC 22961  68
• 10.3.3.2 Studie TROG 68
• 10.3.3.3 Studie RTOG 94– 13  68
• 10.3.3.4 Studie RTOG 92– 02  68
• 10.3.4 Kombinace radioterapie se zvyšováním dávky a ADT 69
• 10.3.5 Doporučované ozařování zevním paprskem pro léčbu lokalizovaného karcinomu prostaty 69
• 10.3.5.1 Karcinom prostaty s nízkým rizikem 69
• 10.3.5.2 Karcinom prostaty se středním rizikem 69
• 10.3.5.3 Karcinom prostaty s vysokým rizikem 69
• 10.3.6 Role radioterapie při léčbě lokálně pokročilého karcinomu prostaty: T3– 4 N0, M0  69
• 10.3.6.1 Studie MRC PR3/ PR07 –  The National Cancer Institute of Canada (NCIC)/ UK Medical Research Council (MRC)/ Southwest Oncology Group (SWOG) intergroup PR3/ PR07  69
• 10.3.6.2 Studie GETUG (The Groupe d’Etude des Tumeurs Uro‑Génitales) 69
• 10.3.6.3 Randomizovaná studie SPCG‑ 7/ SFUO‑ 3  69
• 10.3.7 Přínos ozařování lymfatických uzlin u pacientů s karcinomem prostaty 70
• 10.3.7.1 Profylaktické ozařování lymfatických uzlin u pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty s vysokým rizikem 70
• 10.3.7.2 Karcinom prostaty s velmi vysokým rizikem: c nebo pN1, M0  70
• 10.4 Ozařování protonovým paprskem a ionty uhlíku 70
• 10.5 Transperineální brachyterapie 71
• 10.6 Pozdní toxicita 72
• 10.6.1 Okamžité (adjuvantní) pooperační ozařování zevním paprskem po RP 73
• 10.6.1.1 EORTC 22911  73
• 10.6.1.2 Studie ARO 73
• 10.6.1.3 Studie SWOG 8794  74
• 10.6.1.4 Závěr 74
• 10.7 Guidelines pro definitivní radioterapii 74
• 10.8 Literatura 74

8. Léčba: Odložená léčba (aktivní sledování /  pozorné vyčkávání)

8.1 Úvod

Existuje obrovský rozdíl mezi incidencí karcinomu prostaty a úmrtím na toto onemocnění. Údaje z databáze EUREG (European Cancer Observatory), která zahrnuje registry nádorových onemocnění z celkem 26 států, vykazují mezi lety 1998 a 2007 trvalý nárůst incidence KP [1,2]. Několik studií, které analyzují výsledky získané během pitvy, ukázalo, že u 60– 70 % starších mužů, kteří zemřou na jinou příčinu, je histologicky prokázán KP [3]. V nedávné době provedená studie, která analyzuje výsledky získané během pitvy u mužů v japonské a ruské populaci, ukazuje 10– 15% míru prevalence KP s Gleasonovým skóre (GS) ≥ 7 [4]. V současné době je karcinom prostaty v průběhu celého života dia­gnostikován u 15– 20 % mužů, celoživotní riziko úmrtí na toto onemocnění však činí jen 3 % [5].

Incidence malých, lokalizovaných a dobře diferencovaných KP se zvyšuje, zejména díky PSA screeningu [6] a užívání protokolu bio­psie s odběrem většího počtu vzorků. Tyto údaje svědčí o tom, že řada mužů s lokalizovaným KP nebude mít ve skutečnosti z definitivní léčby žádný benefit [7]. Odhaduje se, že přibližně 45 % mužů, u nichž je na základě PSA detekován KP, jsou vhodnými kandidáty pro konzervativní léčbu [8]. U mužů s komorbiditami a krátkou očekávanou délkou života může být vhodné léčbu lokalizovaného KP v pokročilejším stadiu odložit, abychom zabránili zhoršení kvality života pacienta v důsledku léčby KP. Pro obě skupiny pacientů jsou k dispozici dvě různé konzervativní strategie, které jsou indikovány s cílem omezit nadbytečnou léčbu (která je definována jako léčba onemocnění, které nepředstavuje žádné ohrožení pacientova zdravotního stavu v průběhu celého života). Jedná se o strategii „aktivního sledování“ a „pozorného vyčkávání“ (tab. 8.1).

8.1.1 Definice

8.1.1.1 Aktivní sledování

Aktivní sledování je rovněž označováno termínem aktivní monitorování. Na rozdíl od tzv. pozorného vyčkávání (WW) spočívá aktivní sledování ve správném načasování léčby s kurativním záměrem spíše než v pozdějším zahájení paliativní léčby (která nemá za cíl vyléčit onemocnění). Tato strategie byla vyvinuta v uplynulé dekádě a její podstata spočívá ve vědomém rozhodnutí nezahájit okamžitou léčbu. Pacienti jsou pečlivě sledováni a léčba je zahájena až na základě předem definovaných kritérií nasvědčujících přítomnosti potenciálně život ohrožujícího onemocnění při současném zohlednění očekávané délky života pacienta. Terapeutické modality mají kurativní záměr.

8.1.1.2 Pozorné vyčkávání

Pozorné vyčkávání se rovněž označuje jako „odložená léčba“ nebo „léčba indikovaná na základě symptomů“. Tento termín vznikl ještě před zavedením PSA screeningu (před rokem 1990) a označoval konzervativní přístup ke KP až do doby, než dojde k lokální nebo systémové progresi související s obtížemi v důsledku onemocnění (nebo jejich rizikem). V této fázi by byla indikována paliativní léčba v podobě transuretrální resekce prostaty (TURP) nebo jiné modality pro léčbu obstrukce močových cest a hormonální léčba nebo radioterapie pro paliativní léčbu metastazujících lézí. K dispozici není žádný standardizovaný protokol pro sledování pacientů.

8.2 Odložená léčba lokalizovaného karcinomu prostaty (stadium T1– T2, Nx–N0, M0)

40– 50 % nově dia­gnostikovaných KP tvoří v současné době tumory v klinickém stadiu T1c [12]. Incidence malých, lokalizovaných a dobře diferencovaných KP se zvyšuje, zejména díky PSA screeningu a užívání protokolu bio­psie s odběrem většího počtu vzorků [8]. Studie PIVOT (The prostate cancer intervention versus observation trial) [13] neukázala mezi pacienty zařazenými do protokolu pozorného vyčkávání a pacienty, kteří podstoupili radikální prostatektomii (obě skupiny PSA < 10 ng/ ml, u nichž byl karcinom detekován na základě screeningu), žádný rozdíl v době přežití po 10 letech.

Lead‑ time PSA screeningu činí přibližně 10 let [9,10]. Je tedy možné, že u mužů s neléčeným KP dia­gnostikovaným jiným způsobem než na základě screeningu, s GS 6 může mortalita na KP po 20 letech sledování činit pouze 10 % [11].

8.2.1 Aktivní sledování

Strategie aktivního sledování byla vyvinuta s cílem omezit míru nadbytečné léčby u pacientů s KP prostaty klinicky ohraničeným na prostatickou žlázu s velmi nízkým rizikem, aniž bychom přišli o šanci na jeho vyléčení (jako se stává při pozorném vyčkávání). V současné době jsou k dispozici pouze údaje z nedostatečně vyzrálých randomizovaných klinických studií zabývajících se aktivním sledováním, které zahrnují interval sledování < 10 let. Aktivní sledování tedy lze doporučit pouze vybraným kandidátům s nízkým rizikem. Tento závěr podporují další studie, které ukazují, že pacienti s očekávanou délkou života > 10 let, u nichž není indikována kurativní léčba, mají vyšší riziko mortality na KP. Mezi tyto studie patří studie Johanssona et al, které ukazují vyšší riziko úmrtí na KP u pacientů, kteří žijí déle než 15 let a u nichž byl dia­gnostikován dobře a středně dobře diferencovaný tumor (úroveň důkazu: 3) [14]. Tyto výsledky jasně ukazují na nezbytnost zlepšení kritérií pro výběr vhodných kandidátů pro strategii aktivního sledování.

V roce 2006 byla v USA zahájena multicentrická klinická studie srovnávající strategii aktivního sledování s okamžitou léčbou. Výsledky lze očekávat v roce 2025. Choo et al jako první publikovali informace týkající se aktivního sledování v rámci prospektivního protokolu [15,16]. Klotz et al publikovali studii s dlouhým intervalem sledování [17]. Do studie bylo zařazeno celkem 452 pacientů s onemocněním v klinickém stadiu T1c nebo T2a a PSA ≤ 10 ng/ ml. Pacienti ve věku 70 let nebo mladší měli GS ≤ 6; pacienti starší 70 let měli GS ≤ 7 (3 + 4). Dříve se při bio­psii odebíralo šest vzorků, v poslední době se však užívá spíše protokol s odběrem 12 vzorků. Po době sledování s mediánem 6,8 let činila doba přežití po deseti letech 68 %. Doba přežití specifická pro onemocnění po 10 letech činila 97,2 %, 62 % mužů v režimu aktivního sledování bylo stále naživu. Celkem 30 % pacientů nakonec podstoupilo radikální prostatektomii, a to z následujících důvodů:

• 48 % pacientů z důvodu zdvojnásobení hladiny PSA za méně než tři roky,
• 27 % pacientů z důvodu progrese GS při opakované bio­psii,
• 10 % pacientů ze svého vlastního rozhodnutí.

Dále bylo publikováno několik dalších studií, které se zabývají strategií aktivního sledování u pacientů s onemocněním klinicky lokalizovaným na orgán (tab. 8.2 a tab. 8.3). V době před zavedením PSA screeningu činila míra doby přežití specifická pro karcinom po 10 letech u pacientů podstupujících odloženou nekurativní léčbu 87 %. Před stanovením definitivních závěrů je však nutná delší doba sledování.

U pacientů starších 70 let může být aktivní sledování synonymem pro žádnou léčbu, zatímco u mladších pacientů může aktivní sledování spočívat v oddálení léčby až o několik let. Opakovaná bio­psie, která je součástí protokolu aktivního sledování, může být potenciálně spojena s významným vedlejším efektem na možnost zachování nervových svazků, pokud je následně indikována operační léčba. Provádění opakované bio­psie může zvyšovat výskyt erektilní dysfunkce během aktivního sledování [18]. V rámci programu aktivního sledování byl zaznamenán větší výskyt infekčních komplikací po opakované bio­psii (faktor 1,3 za každou předchozí bio­psii) [19].

Analýzy zaměřující se na kvalitu života pacientů během programu aktivního sledování ukazují zlepšení funkčních výsledků (ve srovnání s aktivní léčbou) [20– 22]. Během aktivního sledování byly zaznamenány minimální změny v celkové QoL pacientů [20], až 18 % mužů v programu aktivního sledování si vzhledem k obavám zvolilo aktivní léčbu [23].

Různé studie užívají různá kritéria pro zařazení pacientů do programu aktivního sledování [30]:

• KP klinicky ohraničený na orgán (T1– T2),
• GS < 7 (ve většině studií),
• PSA < 10– 15 ng/ ml,
• objem KP na základě bio­psie, např. počet pozitivních bio­psií, maximální zasažení vzorku bio­psie karcinomem.

Malý objem tumoru je definován malým množstvím vzorků zasažených tumorem a malým rozměrem ložiska tumoru v každém vzorku. V současné době se testuje využití dalších modalit, jako např. multiparametrická magnetická rezonance (mMRI) pro lepší definování lézí [31]. Toto vyšetření může být užitečné zejména pro přesnější stanovení stadia lézí lokalizovaných v anteriorní části prostaty [32]. Při provádění mMRI se doporučuje užívat standardizovaná skóre, jako např. PI‑ RADS [33] nebo START [34,35].

Aktivní sledování je indikováno na základě opakovaného digitálního rektálního vyšetření, PSA testu, a co je nejdůležitější, výsledku opakované bio­psie. Biopsie opakovaná po krátkém intervalu představuje důležitou součást procesu výběru pacientů a její indikace vycházejí z rizika, že při první bio­psii může být podhodnocena detekce KP grade 4 [24,28,36,37].

Kritéria pro indikaci aktivní léčby nejsou dostatečně dobře definována [6], ovšem většina autorů užívá následující:

• Prahová hranice PSADT v rozmezí ≤ 2–4 roky. Toto kritérium je však vzhledem ke slabé souvislosti mezi PSADT a grade progrese při opakované bio­psii v současné době zpochybňováno [38].
• Progrese GS na ≥ 7 při systematických opakovaných bio­psiích prováděných v intervalu 1– 4 roky.
• Údaje ze studie SPCG‑ 4 nasvědčují tomu, že indikace operační léčby není opodstatněná u mužů s GS 6, onemocněním ve stadiu cT1 a pacientů starších 70 let (s ohledem na celkovou dobu přežití) [39].
• Pacientovo přání podstoupit léčbu je podmíněno zejména jeho obavami. Obavy představují významný faktor [40], který může být důvodem pro volbu léčby u 10– 18 % pacientů. Výsledky dotazníků (které vyplnilo 87 % pacientů zařazených do studie SPCG‑ 4) ukazují, že pacienti podstupující léčbu ve všech případech uváděli celkově horší zdravotní stav, deprese a horší psychický stav, rozdíly mezi touto skupinou a pacienty, kteří podstoupili prostatektomii, však nebyly signifikantní [41].

Bylo zjištěno, že ně­kte­ré parametry týkající se jak přímo pacienta, tak KP mohou sloužit jako prediktory progrese onemocnění při další bio­psii a nutnosti indikace odložené léčby. Vyšší riziko progrese bylo zaznamenáno u mužů s pozitivním výsledkem opakované bio­psie [42], vyšší PSA denzitou [29,42] a větším počtem pozitivních vzorků [29]. Program aktivního sledování by tedy mohl být zvolen individuálně na základě počátečních údajů při zařazení do programu [43].

8.2.2 Pozorné vyčkávání

Strategie pozorného vyčkávání je založena na zjištění, že KP často progreduje pomalu a je dia­gnostikován především u starších mužů s vysokou incidencí komorbidit a s nimi související vysokou mírou mortality na jiné příčiny než KP [44]. Pozorné vyčkávání lze zvážit u pacientů s lokalizovaným KP s krátkou očekávanou délkou života nebo u starších pacientů s méně agresivními karcinomy.

Bylo učiněno několik pokusů o shrnutí zásadních publikací zabývajících se odloženou léčbou u mužů s předpokládaným lokalizovaným karcinomem prostaty [45– 47]. Většina publikací uvádí srovnatelné výsledky, protože autoři analyzují přibližně stejné studie, pouze pomocí různých metodologií. Studie, které uvádějí výsledky strategie pozorného vyčkávání, obvykle zahrnují pacienty, u nichž nebyla ve všech případech k dispozici hodnota PSA a u nichž byly přítomny především hmatné léze, které by byly v současné době definovány jako tumory se středním rizikem [48]. Nejnovější studie užívá údaje z doby po zavedení PSA screeningu z databáze SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) amerického National Cancer Institute [49]. Pacienti v těchto studiích byli sledováni po dobu až 25 let a jako cílové parametry byly stanoveny celková doba přežití (OS) a doba přežití specifická pro onemocnění (DSS).Několik studií zabývajících se strategií pozorného vyčkávání ukazuje velmi konzistentní poměr DSS po 10 letech v rozmezí od 82– 87 % [45,50– 54] až po 80– 95 % v případě tumorů ve stadiu T1– T2 a GS ≤ 7 [49]. Tři studie, které mají k dispozici údaje za období delší než 15 let, uvádějí následující míru DSS: 80 %, 79 % a 58 % [51,53,54]. Dvě studie uvádějí 57% a 32% míru DSS po 20 letech [51,53].

Chodak et al publikovali váženou analýzu původních údajů 828 pacientů v režimu pozorného vyčkávání [45]. Autoři analyzovali údaje pacientů z celkem šesti nerandomizovaných studií a popisují dobu přežití specifickou pro karcinom a dobu přežití bez vzniku metastáz po 5 a 10 letech sledování (úroveň důkazu: 2b) [45].

Grade tumoru má zásadní význam, pacienti s tumory grade 3 mají velmi krátkou dobu přežití. Ačkoli doba přežití specifická pro karcinom po 10 letech je stejně příznivá u pacientů s KP grade 1 i grade 2(87 %), u pacientů s KP s grade 2 byla zaznamenána významně vyšší míra progrese –  u 42 % pacientů došlo ke vzniku metastáz (tab. 8.4). U pacientů s KP grade 1byla zaznamenána 91% míra přežití specifická pro karcinom po 10 letech, u pacientů s KP grade 2 byla 90% míra a u pacientů s KP grade 3 byla 74% míra, což odpovídá údajům z vážené analýzy (úroveň důkazu: 3) [49].

Analýza cenové výhodnosti léčby uvádí, že pozorování je nejefektivnější modalitou u mužů ve věku 65– 75 let a s KP s nízkým rizikem [7].

Chodak et al ve své studii popisují konkrétně výsledky u pacientů s KP ve stadiu cT1a [45], doba přežití specifická pro karcinom po 10 letech činila 96 % (KP grade 1) a 94 % (grade 2). Doba přežití bez metastáz činila 92 % u pacientů s KP grade 1 a 78 % u pacientů s KP grade 2, což svědčí o vyšším riziku progrese u jedinců se středně dobře diferencovanými tumory.

Tento rozdíl v míře progrese odpovídá výsledkům v dalších studiích, které zahrnují pacienty s onemocněním ve stadiu cT1a [55,56].

Vliv grade KP na riziko progrese tumoru a nakonec i úmrtí na KP popisují ve své studii publikované před zavedením PSA testu rovněž Albertsen et [57]. Tato studie dokazuje, že tumory s GS 6– 10 jsou spojeny se stále se zvyšujícím rizikem, že pacient zemře na KP během 15 let sledování po konzervativním postupu. Autoři znovu hodnotili všechny vzorky odebrané při bio­psii pomocí široce akceptovaného GS a zjistili, že pacienti s tumory s GS 7– 10 mají velmi vysoké riziko, že zemřou na KP, pacienti s GS 6 mají střední riziko a pacienti s GS 2– 5 mají nízké riziko (tab. 8.5) (úroveň důkazu: 3) [58,59].

Tři randomizované klinické studie uvádějí dlouhodobé sledování pacientů randomizovaných k pozornému vyčkávání nebo radikální prostatektomii: První studie byla provedena v období před zahájením PSA screeningu [59]; druhá studie krátce po zahájení PSA testování [60] a třetí studie je ze současné doby, výsledky byly publikovány v roce 2012 [13].

V letech 1989 až 1999 bylo v rámci studie SPCG‑ 4 randomizováno 695 pacientů s KP v klinickém stadiu T1– T2 k pozornému vyčkávání (n = 348) nebo radikální prostatektomii (n = 347) (tab. 8.6) [60]. Tato studie byla zahájena po zavedení PSA testování do klinické praxe, pouze u 5 % pacientů však byl karcinom dia­gnostikován na základě screeningu. Po době sledování s mediánem 12,8 let studie prokázala u pacientů léčených pomocí radikální prostatektomie významný pokles míry mortality specifické pro karcinom, celkové mortality, progrese metastatického šíření i lokální progrese (vs pozorné vyčkávání) (úroveň důkazu: 1b).

Analýza podskupin ukázala, že celkový rozdíl nezáležel na hladině PSA (méně nebo více než 10 ng/ ml) ani GS (více nebo méně než 7) v době dia­gnostikování onemocnění. Významný vliv však měl věk pacienta v době randomizace –  benefit v celkové době přežití a době přežití bez metastáz byl zaznamenán pouze u mužů mladších 65 let.

Do studie PIVOT: VA/ NCI/ AHRQ Cooperative Studies Program #407 bylo zařazeno 731 mužů s KP klinicky ohraničeným na orgán. Pacienti byli randomizováni k radikální prostatektomii nebo pozornému vyčkávání [13]. Kritéria pro zařazení do studie zahrnovala KP klinicky ohraničený na orgán (cT1– 2c N0cM0) s PSA < 50 ng/ ml, věk < 75 let a očekávanou délka života více než 10 let. Je však důležité zohlednit skutečnost, že 50 % mužů mělo nehmatný KP (na rozdíl od 12 % pacientů ve studii SPCG‑ 4) [60]. Je třeba zdůraznit, že ačkoli očekávaná délka přežití 10 let byla jedním z kritérií pro zařazení do studie PIVOT, více než třetina mužů zemřela během deseti let od přijetí do studie, což nasvědčuje tomu, že muži mohli být v celkově horší kondici, než se předpokládalo, což limituje možnost posoudit benefit v době přežití u pacientů podstupujících aktivní léčbu [13].

Po průměrné době sledování 10 let nebyl mezi oběma větvemi studie zaznamenán žádný statisticky významný rozdíl s ohledem na celkovou mortalitu (47 vs 49,9 %; p = 0,22) ani dobu přežití specifickou pro KP (5,8 vs 8,4 %; p = 0,09). Mezi oběma skupinami rovněž nebyly shledány žádné statisticky významné rozdíly v celkové době přežití při zohlednění věku pacienta, GS, celkového zdravotního stavu a Charlsonova skóre komorbidit. Statisticky významný benefit (s ohledem na celkovou dobu přežití) přinesla prostatektomie pouze u pacientů s hladinou PSA před léčbou > 10 ng/ ml nebo pacientů s KP s vysokým rizikem, redukce relativního rizika mortality činila 33 % (p = 0,02) a 31 % (p < 0,01), v tomto pořadí. Pro pacienty s KP se středním/ vysokým rizikem uvádí vážená analýza 31% redukci relativního rizika a 10,5% redukci absolutního rizika (p < 0,01). U pacientů podstupujících radikální prostatektomii byla rovněž zaznamenána statisticky významná redukce vzniku metastáz do skeletu (4,7 % vs 10,6 %; p < 0,01).

K dispozici nemáme žádné údaje týkající se srovnání pozorného vyčkávání a radioterapie, pouze omezené údaje pro hormonální léčbu. Pacientům, kteří si zvolí odloženou léčbu, pravděpodobně hrozí malé riziko progrese onemocnění, ačkoli po 15 letech sledování byla u pacientů s předpokládaným lokalizovaným KP (nebyl proveden PSA test pro stanovení stadia) po odložené léčbě zaznamenána kratší doba přežití specifická pro karcinom (ve srovnání s okamžitou hormonální léčbou) [61]. Na rozdíl od studie Lundgrena et al [61] prokázala studie z programu Casodex Early Prostate Cancer Trialists’ vyšší míru mortality u mužů s lokalizovaným KP, kteří užívali 150 mg bicalutamidu denně než u pacientů užívajících placebo [62].

Údaje týkající se odložené a konzervativní léčby onemocnění s nízkým rizikem jsou v kontrastu se zjištěním, že incidence lokální léčby KP u mužů s očekávanou délkou života méně než 10 let v USA v poslední době vzrostla z 25 na 34 % [63]. Údaje ze Švédska demonstrují vyšší prevalenci (46 %) odložené léčby u pacientů s KP s nízkým rizikem [64].

Zdá se, že u řady malých, lokalizovaných, dobře diferencovaných tumorů nedojde k progresi, a radikální léčba tak může být zbytečná, s negativním dopadem na kvalitu pacientova života a zbytečnými náklady na léčbu. Tuto skutečnost dále potvrzuje v nedávné době provedená analýza dat z databáze SEER po 5 a 10 letech sledování zahrnující 19 639 pacientů > 65 let, u nichž nebyla indikována léčba s kurativním záměrem. Na základě hodnocení komorbidit (Charlsonovo skóre) lze říci, že většina mužů s Charlsonovým skóre ≥ 2 zemřela na jinou příčinu než na KP po deseti letech bez ohledu na jejich počáteční věk (méně nebo více než 65 let). Muži s žádnou nebo pouze jedinou komorbiditou však měli malé riziko úmrtí po deseti letech, což platí zejména pro pacienty s dobře nebo středně dobře diferencovanými lézemi (tab. 8.7) [65]. U mužů s Charlsonovým skóre ≥ 2 měl stupeň agresivity tumoru malý vliv na celkovou dobu přežití, což svědčí o tom, že tyto pacienty by pravděpodobně bylo možné ušetřit provádění bio­psie prostaty i celého procesu dia­gnostikování KP. Tato zjištění podtrhují význam počátečního hodnocení komorbidit, které umožňuje individuální odhad doby přežití před volbou jakékoli intervence, jako např. bio­psie nebo léčba [66].

8.3 Odložená léčba lokálně pokročilého karcinomu prostaty (stadium T3– T4, Nx–N0, M0)

K dispozici je pouze minimum publikací, které by se zabývaly odloženou léčbou lokálně pokročilého KP. Neexistuje žádná randomizovaná studie, která by srovnávala terapeutické modality s kurativním záměrem, jako je např. radioterapie nebo operační léčba s aplikací hormonů nebo bez aplikace hormonů.

Většina pacientů, u nichž dojde po odložené léčbě lokálně pokročilého KP k progresi onemocnění, bude vhodným kandidátem pro hormonální léčbu. Údaje z nerandomizovaných studií nasvědčují tomu, že hormonální léčbu lze bezpečně oddálit do doby, než dojde k progresi do metastatického stadia, protože mezi pacienty, kteří podstoupili okamžitou orchiek­tomii vs pozdější léčbu, nebyl zaznamenán žádný rozdíl v době přežití [67,68].

V prospektivní randomizované klinické studii III. fáze (EORTC 30981) bylo 985 pacientů s onemocněním ve stadiu T0– 4 N0– 2 M0 randomizováno k okamžité androgen‑ deprivační terapii (ADT) nebo ADT pouze při progresi symptomů nebo výskytu závažných komplikací [69,70]. Po sledování s mediánem 7,8 let činil poměr rizik (HR) celkové doby přežití 1,25 (95% CI: 1,05– 1,48; noninferiorita p > 0,1) ve prospěch okamžité léčby, pravděpodobně v důsledku menšího počtu úmrtí na jinou příčinu než na KP (p = 0,06). Délka intervalu od randomizace do progrese onemocnění refrakterního na hormonální léčbu ani doba přežití specifická pro KP se mezi oběma skupinami významně nelišily. Medián doby do zahájení odložené léčby (od počátku studie) činil sedm let. Sto dvacet šest pacientů (25,6 %) v této skupině zemřelo, aniž by kdykoli potřebovali léčbu (44 % všech úmrtí v této větvi). Autoři studie dospěli k závěru, že okamžitá ADT vede k mírnému, ovšem statisticky významnému zlepšení celkové doby přežití, ovšem nikoli k významnému rozdílu v mortalitě na KP ani době přežití bez symptomů, což vyvolává otázku, jaký má podobně malý statistický benefit užitek.

Autoři navíc identifikovali významné rizikové faktory související s horším výsledkem. V obou větvích studie měli pacienti s počáteční hodnotou PSA > 50 ng/ ml více než 3,5násobně vyšší riziko úmrtí na KP než pacienti s počáteční hodnotou PSA ≤ 8 ng/ ml. V případě, že se počáteční hodnota PSA pohybovala v rozmezí 8– 50 ng/ ml, měli pacienti s PSADT < 12 měsíců přibližně 7,5násobně vyšší riziko úmrtí na KP než pacienti s PSADT > 12 měsíců. Délka intervalu do bio­chemické recidivy po úspěšné indikaci okamžité ADT významně korelovala s počáteční hodnotou PSA, což nasvědčuje tomu, že počáteční hodnota PSA může být indikátorem stupně agresivity onemocnění.

Velká randomizovaná studie MRC (Medical research council) srovnávající časnou a odloženou léčbu prokázala benefit v době přežití u pacientů léčených pomocí okamžité hormonální terapie [71], což odpovídá výsledkům výše uváděné studie Lundgrena et al (úroveň důkazu: 1b) [61]. Srovnání bicalutamidu (150 mg/ den) s placebem u mužů s lokálně pokročilým KP prokázalo lepší dobu přežití bez progrese u mužů podstupujících časnou léčbu (úroveň důkazu: 1b) [62].

Adolfsson et al ve své studii sledovali 50 vybraných asymptomatických pacientů (průměrný věk 71 let) s dobře/ středně dobře diferencovaným KP ve stadiu T3 M0 po dobu 169 měsíců [72]. Míra přežití specifická pro karcinom činila 90 % po 5 letech a 74 % po 10 letech a pravděpodobnost, že pacient nebude léčen, činila 40 % po 5 letech a 30 % po 10 letech. Autoři závěrem uvádějí, že pozorné vyčkávání může být vhodnou strategií pro vybranou populaci pacientů s tumory ve stadiu T3 (s výjimkou špatně diferencovaných tumorů) a očekávanou délkou života méně než 10 let (úroveň důkazu: 3).

8.4 Odložená léčba metastazujícího karcinomu prostaty (stadium M1)

O této problematice existuje pouze minimum údajů. Jedinými kandidáty pro tuto terapeutickou modalitu by měli být asymp­tomatičtí muži, kteří chtějí zůstat ušetřeni vedlejších účinků souvisejících s léčbou (úroveň důkazu: 4). Vzhledem k tomu, že medián doby přežití činí přibližně dva roky, je časový interval bez jakékoli léčby (před nástupem symptomů) ve většině případů velmi krátký. Studie MRC zdůrazňuje riziko vzniku symptomů (patologické fraktury, komprese míchy) a dokonce úmrtí na KP bez potenciálního užitku aplikace hormonální léčby (úroveň důkazu: 1b) [71,76]. Léčbu lze u pacientů s pokročilým KP odložit pouze v případě, že může být pacient pečlivě sledován.

8.5 Doporučení pro aktivní sledování a pozorné vyčkávání (tab. 8.8)

8.6 Literatura

1. Arnold M, Karim‑ Kos HE, Coebergh JW et al. Recent trends in incidence of five common cancers in 26 European countries since 1988: Analysis of the European Cancer Observatory. Eur J Cancer 2013. doi: 10.1016/ j.ejca.2013.09.002.
2. Center MM, Jemal A, Lortet‑ Tieulent J et al. International variation in prostate cancer incidence and mortality rates. Eur Urol 2012; 61(6): 1079– 1092. doi: 10.1016/ j.eururo.2012.02.054.
3. Haas GP, Delongchamps N, Brawley OW et al. The worldwide epidemiology of prostate cancer: perspectives from autopsy studies. Can J Urol 2008; 15(1): 3866– 3871.
4. Zlotta AR, Egawa S, Pushkar D et al. Prevalence of prostate cancer on autopsy: cross‑ sectional study on unscreened Caucasian and Asian men. J Natl Cancer Inst 2013; 105(14): 1050– 1058. doi: 10.1093/ jnci/ djt151.
5. Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancer statistics, 2006. Cancer J Clin 2006; 56(2): 106– 130.
6. Roobol MJ, Kranse R, Bangma CH et al. Screening for prostate cancer: results of the Rotterdam section of the European randomized study of screening for prostate cancer. Eur Urol 2013; 64(4): 530– 539. doi: 10.1016/ j.eururo.2013.05.030.
7. Hayes JH, Ollendorf DA, Pearson SD et al. Observation versus initial treatment for men with localized, low‑ risk prostate cancer: a cost‑effectiveness analysis. Ann Intern Med 2013; 158(12): 853– 860. doi: 10.7326/ 0003‑ 4819‑ 158‑ 12‑ 201306180‑ 00002.
8. Godtman RA, Holmberg E, Khatami A et al. Outcome following active surveillance of men with screen‑ detected prostate cancer. Results from the Göteborg randomised population‑based prostate cancer screening trial. Eur Urol 2013; 63(1): 101– 107. doi: 10.1016/ j.eururo.2012.08.066.
9. Draisma G, Boer R, Otto SJ et al. Lead times and overdetection due to prostate‑ specific antigen screen­ing: estimates from the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95(12): 868– 878.
10. Törnblom M, Eriksson H, Franzén S et al. Lead time associated with screening for prostate cancer. Int J Cancer 2004; 108(1): 122– 129.
11. Klotz L. Active surveillance for favorable‑ risk prostate cancer: who, how and why? Nat Clin Pract Oncol 2007; 4(12): 692– 698.
12. Klotz L. Active surveillance for prostate cancer: trials and tribulations. World J Urol 2008; 26(5): 437– 442. doi: 10.1007/ s00345‑ 008‑ 0330‑ 8.
13. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med 2012; 367(3): 203– 213. doi: 10.1056/ NEJMoa1113162.
14. Johansson JE, Andrén O, Andersson SO et al. Natural history of early, localized prostate cancer. JAMA 2004; 291(22): 2713– 2719.
15. Choo R, Klotz L, Danjoux C et al. Feasibility study: watchful waiting for localized low to intermediate grade prostate carcinoma with selective delayed intervention based on prostate specific antigen, histological and/ or clinical progression. J Urol 2002; 167(4): 1664– 1669.
16. Choo R, DeBoer G, Klotz L et al. PSA doubling time of prostate carcinoma managed with watchful observation alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50(3): 615– 620.
17. Klotz L, Zhang L, Lam A et al. Clinical results of long‑term follow‑up of a large, active surveillance cohort with localized prostate cancer. J Clin Oncol 2010; 28(1): 126– 131. doi: 10.1200/ JCO.2009.24.2180.
18. Braun K, Ahallal Y, Sjoberg DD et al. Effect of repeated prostate bio­psies on erectile function in men on active surveillance for prostate cancer. J Urol 2014; 191(3): 744– 749. doi: 10.1016/ j.juro.2013.08.054.
19. Ehdaie B, Vertosick E, Spaliviero M et al. The impact of repeat bio­psies on infectious complications in men with prostate cancer on active surveillance.J Urol 2014; 191(3): 660– 664. doi: 10.1016/ j.juro.2013.08.088.
20. Acar C, Schoffelmeer CC, Tillier C et al. Quality of life in patients with low‑ risk prostate cancer. A comparative retrospective study: brachytherapy versus robot‑ assisted laparoscopic prostatectomy versus active surveillance. J Endourol 2014; 28(1): 117– 124. doi: 10.1089/ end.2013.0349.
21. Bergman J, Litwin MS. Quality of life in men undergoing active surveillance for localized prostate cancer. J Natl Cancer Inst Monogr 2012; 2012(45): 242– 249. doi: 10.1093/ jncimonographs/ lgs026.
22. Van den Bergh RC, Korfage IJ, Roobol MJ et al.Sexual function with localized prostate cancer: active surveillance vs radical therapy. BJU Int 2012; 110(7): 1032– 1039. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2011.10846.x.
23. Van den Bergh RC, Korfage IJ, Bangma CH. Psychological aspects of active surveillance.Curr Opin Urol 2012; 22(3): 237– 242. doi: 10.1097/ MOU.0b013e328351dcb1.
24. Dall’Era MA, Konety BR, Cowan JE et al. Active surveillance for the management of prostate cancer in a contemporary cohort. Cancer 2008; 112(12): 2664– 2670. doi: 10.1002/ cncr.23502.
25. Van As NJ, Norman AR, Thomas K et al. Predicting the probability of deferred radical treatment for localised prostate cancer managed by active surveillance. Eur Urol 2008; 54(6): 1297– 1305. doi: 10.1016/ j.eururo.2008.02.039.
26. Soloway MS, Soloway CT, Eldefrawy A et al. Careful selection and close monitoring of low‑ risk prostate cancer patients on active surveillance minimizes the need for treatment. Eur Urol 2010; 58(6): 831– 835. doi: 10.1016/ j.eururo.2010.08.027.
27. Tosoian JJ, Trock BJ, Landis P et al. Active surveil­lance program for prostate cancer: an update of the Johns Hopkins experience. J Clin Oncol 2011; 29(16): 2185– 2190. doi: 10.1200/ JCO.2010.32.8112.
28. Adamy A, Yee DS, Matsushita K et al. Role of prostate specific antigen and immediate confirmatory bio­psy in predicting progression during active surveil­lance for low risk prostate cancer. J Urol 2011; 185(2): 477– 482. doi: 10.1016/ j.juro.2010.09.095.
29. Bul M, Zhu X, Valdagni R et al. Active surveillance for low‑ risk prostate cancer worldwide: the PRIAS study. Eur Urol 2013; 63(4): 597– 603. doi: 10.1016/ j.eururo.2012.11.005.
30. Cooperberg MR, Carroll PR, Klotz L. Active surveillance for prostate cancer: progress and pro­mise. J Clin Oncol 2011; 29(27): 3669– 3676. doi: 10.1200/ JCO.2011.34.9738.
31. Stamatakis L, Siddiqui MM, Nix JW et al. Accuracy of multiparametric magnetic resonance imaging in confirming eligibility for active surveillance for men with prostate cancer. Cancer 2013; 119(18): 3359– 3366. doi: 10.1002/ cncr.28216.
32. Lawrentschuk N, Haider MA, Daljeet N et al. Prostatic evasive anterior tumours: the role of magnetic resonance imaging. BJU Int 2010; 105(9): 1231– 1236. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2009.08938.x.
33. Roethke MC, Kuru TH, Schultze S et al. Evaluation of the ESUR PI‑ RADS scoring system for multiparametric MRI of the prostate with targeted MR/ TRUS fusion‑ guided bio­psy at 3.0 Tesla. Eur Radiol 2014; 24(2): 344– 352. doi: 10.1007/ s00330‑ 013‑ 3017‑ 5.
34. Hoeks CM, Schouten MG, Bomers JG et al. Three‑ Tesla magnetic resonance‑ guided prostate bio­psy in men with increased prostate‑ specific antigen and repeated, negative, random, systematic, transrectal ultrasound bio­psies: detection of clinically significant prostate cancers. Eur Urol 2012; 62(5): 902– 909. doi: 10.1016/ j.eururo.2012.01.047.
35. Moore CM, Kasivisvanathan V, Eggener S et al. Standards of reporting for MRI‑ targeted bio­psy studies (START) of the prostate: recommendations from an International Working Group. Eur Urol 2013; 64(4): 544– 552. doi: 10.1016/ j.eururo.2013.03.030.
36. Berglund RK, Masterson TA, Vora KC et al. Pathological upgrading and up staging with immediate repeat bio­psy in patients eligible for active surveillance. J Urol 2008; 180(5): 1964– 1967, discus­sion: 1967– 1968. doi: 10.1016/ j.juro.2008.07.051.
37. Al Otaibi M, Ross P, Fahmy N et al. Role of repeated bio­psy of the prostate in predicting disease progression in patients with prostate cancer on active surveillance. Cancer 2008; 113(2): 286– 292. doi: 10.1002/ cncr.23575.
38. Ross AE, Loeb S, Landis P et al. Prostate‑ specific antigen kinetics during follow‑up are an unreliable trig­ger for intervention in a prostate cancer surveillance program. J Clin Oncol 2010; 28(17): 2810– 2816. doi: 10.1200/ JCO.2009.25.7311.
39. Vickers A, Bennette C, Steineck G et al. Individualized estimation of the benefit of radical prostatectomy from the Scandinavian Prostate Cancer Group randomized trial. Eur Urol 2012; 62(2): 204– 209. doi: 10.1016/ j.eururo.2012.04.024.
40. Van den Bergh RC, Roemeling S, Roobol MJ et al.Outcomes of men with screen‑ detected prostate cancer eligible for active surveillance who were managed expectantly. Eur Urol 2009; 55(1): 1– 8. doi: 10.1016/ j.eururo.2008.09.007.
41. Steineck G, Helgesen F, Adolfsson J et al. Quality of life after radical prostatectomy or watchful waiting. N Engl J Med 2002; 347(11): 790– 796.
42. Cary KC, Cowan JE, Sanford M et al. Predictors of pathologic progression on bio­psy among men on active surveillance for localized prostate cancer: the value of the pattern of surveillance bio­psies. Eur Urol 2013. doi: 10.1016/ j.eururo.2013.08.060.
43. Bratt O, Carlsson S, Holmberg E et al. The Study of Active Monitoring in Sweden (SAMS): a randomized study comparing two different follow‑up schedules for active surveillance of low‑ risk prostate cancer. Scand J Urol 2013; 47(5): 347– 355. doi: 10.3109/ 21681805.2013.813962.
44. Adolfsson J. Watchful waiting and active surveil­lance: the current position. BJU Int 2008; 102(1): 10– 14. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2008.07585.x.
45. Chodak GW, Thisted RA, Gerber GS et al. Results of conservative management of clinically localized prostate cancer. N Engl J Med 1994; 330(4): 242– 248.
46. Middleton RG, Thompson IM, Austenfeld MS et al. Prostate Cancer Clinical Guidelines Panel Summary report on the management of clinically localized prostate cancer. The American Urological Association. J Urol 1995; 154(6): 2144– 2148.
47. Thompson IM. Observation alone in the management of localized prostate cancer: the natural history of untreated disease. Urology 1994; 43 (2 Suppl): 41– 46.
48. D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998; 280(11): 969– 974.
49. Lu‑ Yao GL, Albertsen PC, Moore DF et al. Outcomes of localized prostate cancer following conservative management. JAMA 2009; 302(11): 1202– 1209. doi: 10.1001/ jama.2009.1348.
50. Sandblom G, Dufmats M, Varenhorst E. Long‑term survival in a Swedish population‑based cohort of men with prostate cancer. Urology 2000; 56(3): 442– 447.
51. Johansson JE, Adami HO, Andersson SO et al. Natural history of localized prostatic cancer. A population‑based study in 223 untreated patients. Lancet 1989; 1(8642): 799– 803.
52. Bill‑ Axelson A, Holmberg L, Ruutu M et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2005; 352(19): 1977– 1984.
53. Adolfsson J, Tribukait B, Levitt S. The 20– yr outcome in patients with well‑ or moderately differentiated clinically localized prostate cancer dia­gnosed in the pre‑PSA era: the prognostic value of tumour ploidy and comorbidity. Eur Urol 2007; 52(4): 1028– 1035.
54. Jonsson E, Sigbjarnarson HP, Tomasson J et al. Adenocarcinoma of the prostate in Iceland: a population‑based study of stage, Gleason grade, treatment and long‑term survival in males dia­gnosed between 1983 and 1987. Scand J Urol Nephrol 2006; 40(4): 265– 271.
55. Lowe BA. Management of stage T1a prostate cancer. Semin Urol Oncol 1996; 14(3): 178– 182.
56. Loughlin KR, Renshaw AA, Kumar S. Expectant management of stage A‑ 1 (T1a) prostate cancer utilizing serum PSA levels: a preliminary report. J Surg Oncol 1999; 70(1): 49– 53.
57. Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF et al. Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at dia­gnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998; 280(11): 975– 980.
58. Albertsen PC, Hanley JA, Murphy‑ Setzko M. Statistical considerations when assessing outcomes following treatment for prostate cancer. J Urol 1999; 162(2): 439– 444.
59. Iversen P, Johansson JE, Lodding P et al. Bicalutamide (150 mg) versus placebo as immediate therapy alone or as adjuvant to therapy with curative intent for early nonmetastatic prostate cancer: 5.3‑year median followup from the Scandinavian Prostate Cancer Group Study Number 6. J Urol 2004; 172(5 Pt 1): 1871– 1876.
60. Bill‑ Axelson A, Holmberg L, Ruutu M et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364(18): 1708– 1717. doi: 10.1056/ NEJMoa1011967.
61. Lundgren R, Nordle O, Josefsson K. Immediate estrogen or estramustine phosphate therapy versus deferred endocrine treatment in nonmetastatic prostate cancer: a randomized multicenter study with 15 years of followup. The South Sweden Prostate Cancer Study Group. J Urol 1995; 153(5): 1580– 1586.
62. Wirth MP, See WA, McLeod DG et al. Bicalutamide 150 mg in addition to standard care in patients with localized or locally advanced prostate cancer: results from the second analysis of the early prostate cancer program at median followup of 5.4 years. J Urol 2004; 172(5 Pt 1): 1865– 1870.
63. Jacobs BL, Zhang Y, Schroeck FR et al. Use of advanced treatment technologies among men at low risk of dying from prostate cancer. JAMA 2013; 309(24): 2587– 2595. doi: 10.1001/ jama. 2013.6882.
64. Loeb S, Berglund A, Stattin P. Population based study of use and determinants of active surveill­ance and watchful waiting for low and intermediate risk prostate cancer. J Urol 2013; 190(5): 1742– 1749. doi: 10.1016/ j.juro.2013.05.054.
65. Albertsen PC, Moore DF, Shih W et al. Impact of comorbidity on survival among men with localized prostate cancer. J Clin Oncol 2011; 29(10): 1335– 1341. doi: 10.1200/ JCO.2010.31.2330.
66. Droz JP, Balducci L, Bolla M et al. Background for the proposal of SIOG guidelines for the management of prostate cancer in senior adults. Crit Rev Oncol Hematol 2010; 73(1): 68– 91. doi: 10.1016/ j.critrevonc.2009.09.005.
67. Rana A, Chisholm GD, Khan M et al. Conservative management with symptomatic treatment and delay­ed hormonal manipulation is justified in men with locally advanced carcinoma of the prostate. Br J Urol 1994; 74(5): 637– 641.
68. Parker MC, Cook A, Riddle PR et al. Is delayed treatment justified in carcinoma of the prostate? Br J Urol 1985; 57(6): 724– 728.
69. Studer UE, Whelan P, Albrecht W et al. Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Trial 30891. J Clin Oncol 2006; 24(12): 1868– 1876.
70. Studer UE, Collette L, Whelan P et al. Using PSA to guide timing of androgen deprivation in patients with T0– 4 N0– 2 M0 prostate cancer not suitable for local curative treatment (EORTC 30891). Eur Urol 2008; 53(5): 941– 949. doi: 10.1016/ j.eururo.2007.12.032.
71. The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. Br J Urol 1997; 79(2): 235– 246.
72. Adolfsson J, Steineck G, Hedlund PO. Deferred treatment of locally advanced nonmetastatic prostate cancer: a long‑term followup. J Urol 1999; 161(2): 505– 508.
73. Carter HB, Kettermann A, Warlick C et al. Expectant management of prostate cancer with curative intent: an update of the Johns Hopkins experience. J Urol 2007; 178(6): 2359– 2364, discussion: 2364– 2365.
74. Roemeling S, Roobol MJ, de Vries SH et al. Active surveillance for prostate cancers detected in three subsequent rounds of a screening trial: characteristics, PSA doubling times, and outcome. Eur Urol 2007; 51(5): 1244– 1250, discussion: 1251.
75. Khatami A, Aus G, Damber JE et al. PSA doubling time predicts the outcome after active surveillance in screening‑ detected prostate cancer: results from the European randomized study of screening for prostate cancer, Sweden section. Int J Cancer 2007; 120(1): 170– 174.
76. Walsh PC. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council trial. The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. J Urol 1997; 158(4): 1623– 1624.

9. Léčba: Radikální prostatektomie

9.1 Úvod

Chirurgická léčba karcinomu prostaty spočívá v radikální prostatektomii (RP). Při radikální prostatektomii je odstraněna celá prostatická žláza mezi močovou trubicí a močovým měchýřem a oba semenné váčky spolu s dostatečným množstvím okolní tkáně pro zajištění negativního okraje. RP se často provádí v kombinaci s bilaterální lymfadenektomií. U mužů s lokalizovaným karcinomem prostaty a očekávanou délkou života ≥ 10 let je cílem RP (ať je užit jakýkoli přístup) odstranění onemocnění při současném zachování kontinence a pokud je to alespoň trochu možné, tak rovněž potence [1]. Pro indikaci RP neexistuje žádná věková hranice, a tato léčba by tedy neměla být kontraindikována pouze na základě věku pacienta [2]. Větší výskyt komorbidit významně zvyšuje riziko, že pacient zemře na jinou příčinu než na KP [3]. Odhad očekávané délky života pacienta má zásadní význam v rámci diskuze o indikaci operace s pacientem [4].

Jak prokázala jedna prospektivní randomizovaná studie, radikální prostatektomie v současné době představuje jedinou modalitu pro léčbu lokalizovaného KP, u níž byl zaznamenán benefit v OS a době přežití specifické pro karcinom (CSS) oproti konzervativní léčbě [5]. Po 15 letech sledování studie SPCG‑ 4 prokázala, že RP způsobuje pokles mortality na všechny příčiny: relativní riziko (RR) = 0,75 (0,61– 0,92). Na základě post‑hoc statistické analýzy podskupin činil počet pacientů, kteří musejí podstoupit léčbu, aby se zabránilo jednomu úmrtí (NNT), 15 pro všechny muže celkem a 7 pro muže mladší 65 let. Radikální prostatektomie rovněž souvisela s poklesem míry mortality specifické pro KP (RR = 0,62 (0,44– 0,87)). Jiná prospektivní randomizovaná studie však benefit v OS a CSS v celkové populaci pacientů studie nepotvrdila. Po sledování s mediánem 10 let studie PIVOT demonstrovala, že RP nevedla k významnému poklesu mortality na všechny příčiny (poměr rizik (HR) = 0,88; 0,71– 1,08; p = 0,22) ani významné redukci mortality na KP (HR = 0,63; 0,36– 1,09; p = 0,09). Podle předem naplánované analýzy podskupin zahrnující muže s tumory s nízkým rizikem (n = 296) RP nevýznamně zvyšovala mortalitu na všechny příčiny (HR = 1,15; 0,80– 1,66). U mužů s tumory se středním rizikem (n = 249) RP významně snížila mortalitu na všechny příčiny (HR = 0,69; 0,49– 0,98). U mužů s tumory s vysokým rizikem (n = 157) RP nevýznamně snížila mortalitu na všechny příčiny (HR = 0,40; 0,16– 1,00). U mužů s PSA > 10 RP významně snížila mortalitu na všechny příčiny (HR = 0,67; 0,48– 0,94).

Větší zkušenost operatéra byla spojena s nižší mírou výskytu komplikací souvisejících s RP a vyšší mírou vyléčení [6– 10]. Operace provedená zkušeným operatérem by měla pacientovi zajistit uspokojivou kvalitu života po výkonu. Nižší míra pozitivních chirurgických okrajů u operací prováděných operatéry, kteří mají za sebou velký objem výkonů, svědčí o tom, že zkušenost a pečlivý přístup k chirurgickým detailům (při zohlednění vlastností konkrétních tumorů) mohou zajistit nižší míru pozitivních chirurgických okrajů a zlepšit kontrolu karcinomu při RP [11,12].

Radikální retropubická prostatektomie (RRP) a perineální prostatektomie se provádí prostřednictvím otevřené incize. Později byly vyvinuty techniky minimálně invazivní laparoskopické radikální prostatektomie (LRP) a roboticky asistované laparoskopické prostatektomie (RALP). V USA nahrazuje RALP postupně RRP v roli zlatého standardu pro léčbu klinicky lokalizovaného KP a indikace této techniky se začíná rozšiřovat i v Evropě a dalších částech světa. Tento trend převládá i navzdory nedostatečnému množství kvalitních údajů, které by potvrzovaly benefit RALP oproti zavedenějším modalitám.

V nedávné době provedené podrobné systematické přehledy publikací srovnávají výsledky RRP vs LRP/ RALP. Roboticky asistovaná laparoskopická prostatektomie je spojena s menší krevní ztrátou a menší potřebou krevní transfuze než RRP. S ohledem na celkový výskyt pooperačních komplikací byly mezi oběma operačními přístupy zaznamenány minimální rozdíly. Míra výskytu pozitivních chirurgických okrajů je přinejmenším srovnatelná s RRP. Stanovení definitivních závěrů o bio­chemické recidivě a dalších onkologických výsledných parametrech však znesnadňuje poměrně krátký interval sledování v literatuře a zatím omezené zkušenosti s RALP v rámci léčby lokálně pokročilého KP. Dosud nebylo prokázáno, zda technika RALP přináší benefit s ohledem na výskyt močové kontinence a erektilní funkce, protože většina studií, jež analyzují tyto výsledné parametry, je zatížena metodologickými nedostatky. Nezbytné je provedení kvalitních komparativních studií, které budou analyzovat výsledky operační léčby KP prováděné podle doporučených postupů (guidelines) [13– 17].

9.2 Karcinom prostaty s nízkým rizikem: cT1– T2a, Gleasonovo skóre ≤ 6 a PSA < 10 ng/ ml

Pacienty s KP s nízkým rizikem je vhodné informovat o výsledcích dvou randomizovaných studií, které srovnávají retropubickou RP vs pozorné vyčkávání (WW) u pacientů s lokalizovaným KP. Studie SPCG‑ 4 uvádí srovnatelný benefit v době přežití po RP před uplynutím devíti let sledování i po něm. Tento benefit byl zaznamenán rovněž u mužů s KP s nízkým rizikem a omezoval se pouze na pacienty mladší 65 let. Předem naplánovaná analýza podskupin ve studii PIVOT zahrnující muže s tumory s nízkým rizikem prokázala, že RP nevede k významnému poklesu mortality na všechny příčiny.

9.2.1 Karcinom prostaty ve stadiu T1a– T1b

Stadium KP T1a je definováno jako incidentální nález tumoru při histologickém vyšetření v ≤ 5 % resekované prostatické tkáně (transuretrální resekce prostaty –  TURP nebo otevřená adenomektomie). Stadium KP T1b je definováno jako > 5 % karcinomu v prostatické tkáni. Uveřejněné studie uvádějí, že při následné RP bylo onemocnění ve stadiu pT0 přítomno u 4– 21 % pacientů a onemocnění ohraničené na orgán u 47– 85 % pacientů [18]. KP ve stadiu T1a–T1b je náhodně detekován u 4– 16 % pacientů bez jakéhokoli klinického podezření na KP, kteří podstupují operační léčbu benigní prostatické obstrukce.

V nedávné době provedená analýza tumorů T1a/ b [18] prokázala, že:

• Jediný významný prediktor přítomnosti reziduálního karcinomu při RRP představovala hladina PSA před operační léčbou benigní prostatické hyperplazie (BPH) /  po operační léčbě a Gleasonovo skóre z operačního vzorku (operace BPH).
• Jediný nezávislý prediktor bio­chemické recidivy po RRP představovala hladina PSA po operační léčbě BPH a Gleasonovo skóre z operačního vzorku (operace BPH).
• Stadium KP (cT1a nebo cT1b) nebylo při predikci výše uvedených výsledků významné.

Rozhodnutí o indikaci RP u pacientů s incidentálně detekovaným karcinomem by mělo zohledňovat odhadovanou pravděpodobnost klinické progrese oproti relativnímu riziku léčby a potenciálnímu benefitu v době přežití. RP se doporučuje zvážit u pacientů s delší očekávanou dobou života a zejména u mužů se špatně diferencovanými tumory. Pomocí údaje o hladině PSA před a po TURP lze přesněji odhadnout potřebu aktivní léčby [18].

Provedení systematické bio­psie ve zbývající části prostaty může být užitečné při detekci reziduálního karcinomu nebo současně se vyskytujícího karcinomu v periferní zóně prostaty a případně pro přesnější stanovení správného grade tumoru. Provedení RP po důkladné TURP může být vzhledem k téměř úplné absenci prostatické tkáně obtížné [19].

9.2.2 Karcinom prostaty ve stadiu T1c a T2a

Nejvíce prevalentní KP je klinicky nezjevný tumor identifikovaný pomocí punkční bio­psie, která je indikována z důvodu vyšší hladiny PSA (cT1c).

U konkrétního pacienta je obtížné rozlišit mezi klinicky nevýznamným a potenciálně život ohrožujícím KP. Většina studií však uvádí, že tumory cT1c jsou často signifikantní a až ve 30 % případů prokáže závěrečná histopatologická analýza lokálně pokročilé onemocnění [20]. Zásadní otázkou tedy zůstává, jak rozpoznat tumory, které vyžadují léčbu pomocí RP. Při volbě vhodných kandidátů pro operační léčbu mohou být užitečné Partinovy tabulky, pomocí nichž lze odhadnout konečné patologické stadium [21]. Jiní autoři doporučují zahrnout údaje získané při bio­psii prostaty, jako jsou např. počet odebraných vzorků nebo procento vzorků postižených tumorem [22]. Pokud se tumor vyskytuje pouze v jediném vzorku nebo malém počtu vzorků a procentuální podíl tumoru v jednom vzorku je malý, bude KP s větší pravděpodobností nesignifikantní, zejména v případě nízkého GS [23]. Vybraným pacientům, jejichž tumory jsou s velkou pravděpodobností nesignifikantní, tedy může být vhodné navrhnout možnost aktivního sledování.

U pacientů s onemocněním ve stadiu T2a s očekávanou délkou života deset let představuje RP jednu z doporučovaných standardních modalit, protože u 35– 55 % neléčených pacientů dojde po pěti letech k progresi KP. V případě, že je pacient s onemocněním T2 nízkého grade v režimu aktivního sledování, je třeba vést v patrnosti, že předoperační stanovení grade tumoru pomocí punkční bio­psie je často nespolehlivé [24].

Rozšířená lymfadenektomie (eLND) není u pacientů s KP s nízkým rizikem nezbytná, protože riziko, že budou přítomny pozitivní lymfatické uzliny, nepřesahuje 5 % [25].

9.3 Karcinom prostaty se středním rizikem, lokalizovaný karcinom prostaty: cT2b– T2c nebo Gleasonovo skóre = 7 nebo PSA 10– 20 ng/ ml

Pacienty s KP se středním rizikem je vhodné informovat o výsledcích dvou randomizovaných studií, které srovnávají RRP vs WW při léčbě lokalizovaného KP. Studie SPCG‑ 4 prokázala, že benefit v době přežití po RP byl srovnatelný před devíti lety sledování i po nich a týkal se pouze mužů mladších 65 let. Počet pacientů, kteří musejí podstoupit léčbu, aby se zabránilo jednomu úmrtí (NNT), činil 15 pro všechny muže celkem a 7 pro muže mladší 65 let. Předem naplánovaná analýza podskupin ve studii PIVOT zahrnující muže s tumory se středním rizikem prokázala, že RP vede k významnému poklesu mortality na všechny příčiny.

Radikální prostatektomie představuje jednu z doporučovaných standardních modalit pro léčbu KP se středním rizikem a očekávanou délkou života > 10 let [26].

Pacienti s tumorem ohraničeným na orgán (stanoveno na základě patologického vyšetření) mají vynikající prognózu [27,28]. U ně­kte­rých pacientů s lokalizovanými tumory se středním rizikem lze doporučit strategii aktivního monitorování [29]. V případě, že je tumor hmatný nebo viditelný pomocí zobrazovacího vyšetření a klinicky ohraničený na orgán, však lze u většiny pacientů s delší dobou přežití očekávat progresi onemocnění. U více než 70 % pacientů s KP T2b dojde během pěti let k progresi [30]. Tyto údaje potvrzuje velká RCT zahrnující téměř výhradně pacienty s KP ve stadiu T2, která srovnává RP a WW. Studie prokazuje významný pokles mortality specifické pro karcinom ve prospěch RP [5]. Tyto výsledky podpořila i další velká RCT [6].

Pokud odhadované riziko pozitivních lymfatických uzlin přesahuje 5 %, měla by být u pacientů s KP se středním rizikem indikována eLND [25]. V ostatních případech lze eLND vynechat, což současně znamená, že akceptujeme malé riziko, že budou přehlédnuty pozitivní uzliny. Omezená LND se již v současné době nedoporučuje, protože tato modalita neumožňuje detekovat minimálně polovinu postižených uzlin.

9.3.1 Onkologické výsledky radikální prostatektomie u pacientů s karcinomem prostaty s nízkým a středním rizikem

Tab. 9.1 ukazuje výsledky několika studií, které se zabývají radikální prostatektomií.

První externě validovaný nomogram pro predikci mortality specifické pro KP po RP u pacientů podstupujících léčbu v období po zavedení PSA testu byl publikován v roce 2009. Tento nomogram predikuje, že pouze malý počet pacientů zemře na KP během 15 let po RP, a to navzdory výskytu nežádoucích klinických parametrů. Tento nomogram lze využít při konzultaci postupu s pacientem i v rámci klinických studií [36].

9.4 Lokalizovaný a lokálně pokročilý karcinom s vysokým rizikem: cT3a nebo Gleasonovo skóre 8– 10 nebo PSA > 20 ng/ ml

Díky rozšířenému užívání PSA testu došlo k významnému posunu stadia i grade při detekci KP, u více než 90 % pacientů je v současné době karcinom prostaty dia­gnostikován v klinicky lokalizovaném stadiu [21]. Navzdory tomuto trendu je stále u 20– 35 % pacientů nově dia­gnostikovaný KP s nižším rizikem klasifikován jako vysoce rizikový (na základě PSA > 20 ng/ ml, GS ≥ 8 nebo pokročilého klinického stadia) [37]. Pacientům s KP s vysokým rizikem hrozí vyšší riziko bio­chemické recidivy, riziko, že budou muset podstoupit další léčbu, progrese onemocnění do vzniku metastáz a úmrtí na KP. Ne všichni pacienti s KP s vysokým rizikem však mají stejně nepříznivou prognózu po RP [38].

S ohledem na optimální léčbu mužů s KP s vysokým rizikem nebylo dosud dosaženo konsenzu. Rozhodnutí o tom, zda indikovat v rámci lokální terapie operační léčbu, by mělo vycházet z nejlepších dostupných klinických důkazů. U vybraných pacientů s karcinomy o malém objemu, u nichž není tumor fixován ke stěně pánevní ani nezasahuje do močového svěrače, představuje RP vhodnou modalitu pro první krok léčby. Závěrečné rozhodnutí o léčbě je třeba stanovit teprve poté, co multidisciplinární tým prodiskutuje všechny modality (urologové, radiační onkologové, onkologové a radiologové) a poté, co pacient uváží všechny klady a nežádoucí účinky všech terapeutických modalit v kontextu individuálních okolností.

U všech pacientů s KP s vysokým rizikem by měla být indikována eLND, neboť odhadované riziko pozitivních lymfatických uzlin se pohybuje v rozmezí 15– 40 % [25]. Omezená LND se již v současné době nedoporučuje, protože tato modalita ne­umožňuje detekovat minimálně polovinu postižených uzlin.

9.4.1 Lokálně pokročilý karcinom: cT3a

Stadium T3a je definováno jako karcinom, který prostupuje prostatickou kapsulou. V minulosti tvořilo přibližně 40 % klinicky dia­gnostikovaných tumorů lokálně pokročilý KP. Ačkoli v současné době je toto procento nižší, názory na vhodnou léčbu se různí. Operační léčba KP ve stadiu T3 se obecně nedoporučuje [39], zejména z toho důvodu, že tito pacienti mají vyšší riziko pozitivních operačních okrajů, metastáz do lymfatických uzlin a/ nebo vzdálené recidivy [40,41]. Několik randomizovaných studií testujících radioterapii v kombinaci s ADT vs samotnou radioterapii prokázalo jednoznačný benefit ve prospěch kombinované léčby, žádná ze studií však dosud neprokázala, že by kombinovaná léčba přinášela větší užitek než RP [42]. Další komplikací je „kontaminace“ způsobená indikací doplňující léčby v podobě adjuvantní radioterapie nebo okamžité/ odložené hormonální terapie (HT) ve většině studií, které uvádějí výsledky RP při léčbě KP T3. V uplynulých letech došlo k obnovení zájmu o operační léčbu lokálně pokročilého KP a na toto téma bylo publikováno několik retrospektivních studií. Ačkoli se stále jedná o rozporuplné téma, čím dál více důkazů nasvědčuje tomu, že operační léčba má své místo i v rámci léčby lokálně pokročilého onemocnění [43– 45].

Nadhodnocení (overstaging) stadia cT3 je poměrně časté a dochází k němu přibližně u 13– 27 % pacientů. Pacienti s KP pT2 a KP ohraničeným na vzorek ve stadiu pT3 mají srovnatelně příznivou bio­chemickou i klinickou PFS [44,45]. U 33,5– 66 % pacientů jsou ve vzorku bio­psie přítomny pozitivní chirurgické okraje a u 7,9– 49 % pacientů pozitivní lymfatické uzliny [46]. 56– 78 % pacientů, kteří podstoupí v rámci primární léčby operaci, budou nakonec vyžadovat adjuvantní nebo záchrannou radioterapii nebo HT [44,45].

Výběr pacientů pro operační léčbu však nadále představuje obtížný úkol. Využití nomogramů (zahrnujících hladinu PSA, stadium a GS) může být užitečné při predikci patologického stadia onemocnění [21,46]. Při identifikaci pacientů, kteří nebudou mít s velkou pravděpodobností z operační léčby žádný užitek, lze dále využít CT nebo MRI vyšetření lymfatických uzlin nebo MRI vyšetření semenných váčků, případně cílenou bio­psii lymfatických uzlin nebo semenných váčků. Pro zabezpečení přijatelné úrovně morbidity by měl radikální prostatektomii u pacientů s karcinomem ve stadiu T3 provádět zkušený operatér. Větší zkušenosti by měly přispívat k menší peroperační morbiditě a zlepšení funkčních výsledků RP u pacientů s KP cT3 [44,48]. Bylo prokázáno, že ve většině případů je možné zachovat kontinenci a ve vybraných případech rovněž potenci [49].

Nejnovější studie uvádějí následující míru přežití bez bio­chemické progrese (BPFS): 45– 62 % po 5 letech, 43– 51 % po 10 letech a 38– 49 % po 15 letech. U vybrané populace pacientů s KP cT3 může RP zabezpečit vynikající kontrolu tumoru, CSS se pohybuje v rozmezí 90– 99 % po 5 letech, 85– 92 % po 10 letech a 62– 84 % po 15 letech. Ačkoli více než polovina pacientů ve výše uvedených studiích podstoupila adjuvantní hormonální léčbu a/ nebo radioterapii, vysoká míra CSS svědčí o tom, že lokální kontrola karcinomu má u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním zásadní význam. Míra celkové doby přežití se pohybuje v rozmezí 90– 96 % po 5 letech a 76– 77 % po 10 letech (tab. 9.2). Tato míra přežití předčí výsledky samotné radioterapie a je srovnatelná s kombinací radioterapie s adjuvantní HT [42].

9.4.2 Karcinom prostaty vysokého grade: Gleasonovo skóre 8– 10

Ačkoli většina špatně diferencovaných tumorů přesahuje mimo prostatickou žlázu, incidence na orgán ohraničeného KP se pohybuje v rozmezí 26– 31 %. Pacienti, u nichž histologické vyšetření prokáže KP s vysokým grade ohraničený na prostatickou žlázu, mají dobrou prognózu po RP. Jedním z důvodů podporujících indikaci operační léčby je skutečnost, že často dochází k nesprávnému stanovení vyššího GS ze vzorku bio­psie (ve srovnání s GS stanoveným ze vzorku tkáně odstraněné při RP). Donohue et al identifikovali na základě vzorku odebraného při RP GS ≤ 7 u 45 % pacientů, u nichž bylo ze vzorku bio­psie stanoveno GS 8– 10. Tito pacienti mají lepší BPFS (56 vs 27 %). Navíc častěji bylo nižší konečné GS zjištěno u pacientů, u nichž byl na základě bio­psie klasifikován KP cT1c a GS 8, tito pacienti měli rovněž lepší BPFS a u 64 % z nich nedošlo během sledování k bio­chemické ani klinické recidivě [50]. Několik dalších studií tyto výsledky potvrzuje a uvádí, že u jedné třetiny pacientů, u nichž je na základě bio­psie stanoveno GS 8, je ve skutečnosti přítomen KP nižšího grade [29,51,52]. Zejména tito pacienti mohou mít užitek z potenciálně kurativní léčby.

Několik studií prokázalo u pacientů s GS ≥ 8 (ze vzorku bio­psie) dobrý výsledek RP v kontextu multimodální léčby. BPFS se pohybovala v rozmezí 35– 51 % po 5 letech a 24– 39 % po 10 letech, CSS činila 96 % po 5 letech, 84– 88 % po 10 letech a 66 % po 15 letech (tab. 9.2).

9.4.3 Karcinom prostaty s PSA> 20 ng/ ml

Yossepowitch et al et uvádějí výsledky RP (jako monoterapie) u mužů s PSA > 20 ng/ ml v populaci s převážně klinicky na orgán ohraničenými tumory: k bio­chemické recidivě došlo u 44 % mužů po 5 letech a 53 % mužů po 10 letech [38]. D’Amico et al zjistili, že muži s PSA > 20 ng/ ml mají 50% riziko, že u nich dojde 5 let po RP k recidivě [53]. Spahn et al publikovali největší multicentrickou studii týkající se operační léčby. Do studie bylo zařazeno celkem 712 pacientů s PSA > 20 ng/ ml. Autoři uvádějí následující míru CSS: 90 % po 10 letech sledování a 85 % po 15 letech sledování [54]. Ve stejné analýze autoři rovněž prokázali významně nižší CSS u pacientů s PSA > 20 ng/ ml a onemocněním ve stadiu cT3 a/ nebo GS 8– 10 (ze vzorku bio­psie). Gontero et al v nedávné době publikovali subanalýzu výsledků u stejné populace pacientů. Míra CSS po 10 letech sledování činila 80 % u pacientů s PSA > 100 ng/ ml, 85 % u pacientů s PSA 50,1– 100 ng/ ml a 91 % u pacientů s PSA 20,1– 50 ng/ ml. Tyto výsledky hovoří ve prospěch indikace primární agresivní léčby v podobě RP [55].

Publikace zahrnující pacienty s PSA > 20 ng/ ml, kteří podstoupili v rámci multimodální léčby nejprve RP, uvádějí BPFS v rozmezí 40– 63 % po 5 letech sledování, 25– 48 % po 10 letech sledování a 25 % po 15 letech sledování. Míra CSS se pohybovala v rozmezí 93– 97 % po 5 letech, 83– 91 % po 10 letech a 71– 78 % po 15 letech sledování (tab. 9.2).

9.5 Karcinom prostaty s velmi vysokým rizikem: cT3b– T4 N0 nebo jakýkoli T, N1

Mužům s KP s velmi vysokým rizikem, kteří nepodstoupí žádnou léčbu, hrozí obecně významné riziko progrese onemocnění a mortality související s tímto onemocněním. Léčba KP s velmi vysokým rizikem zahrnuje dva náročné úkoly: první z nich spočívá v nezbytnosti lokální kontroly KP a druhý v léčbě všech mikroskopických metastáz, které budou s velkou pravděpodobností přítomny, ovšem než dojde k progresi onemocnění, není možné je detekovat. Optimální terapeutický přístup tak často spočívá v indikaci několika modalit. Konkrétní kombinace, načasování a intenzita jednotlivých terapeutických modalit však nadále zůstávají předmětem diskuze.

S ohledem na optimální léčbu mužů s KP s velmi vysokým rizikem nebylo dosud dosaženo konsenzu. Rozhodnutí o tom, zda indikovat v rámci lokální terapie operační léčbu, by mělo vycházet z nejlepších dostupných klinických důkazů. U vybraných pacientů s karcinomy o malém objemu, u nichž není tumor fixován ke stěně pánevní ani nezasahuje do svěrače močové trubice, představuje RP vhodnou modalitu pro první krok léčby. Závěrečné rozhodnutí o léčbě je třeba stanovit teprve poté, co multidisciplinární tým prodiskutuje všechny modality (urologové, radiační onkologové, onkologové a radiologové) a poté, co pacient uváží všechny klady a nežádoucí účinky všech terapeutických modalit v kontextu individuálních okolností.

U všech pacientů s KP s velmi vysokým rizikem by měla být indikována eLND, neboť odhadované riziko pozitivních lymfatických uzlin se pohybuje v rozmezí 21– 49 % [64,65]. Omezená LND se již v současné době nedoporučuje, protože tato modalita neumožňuje detekovat minimálně polovinu postižených uzlin.

9.5.1 cT3b–T4 N0

V nedávné době provedená americká studie ukázala, že 72 pacientů s onemocněním ve stadiu cT4, kteří podstoupili RP, žili déle než pacienti léčení pomocí HT nebo radioterapie. Doba přežití u této skupiny pacientů byla srovnatelná jako u pacientů podstupujících radioterapii v kombinaci s HT [66]. Jiná studie srovnává výsledek RP u pacientů s KP s velmi vysokým rizikem (T3– T4 N0– N1, N1, M1a) s pacienty s lokalizovaným KP. Mezi oběma skupinami nebyl zaznamenán žádný signifikantní rozdíl s ohledem na morbiditu, s výjimkou větší potřeby krevní transfuze, delšího trvání operace a častějšího vzniku lymfokély u pacientů s pokročilým onemocněním. U pacientů s pokročilým onemocněním činila míra OS po sedmi letech 76,69 % a míra CSS po sedmi letech 90,2 %, u pacientů s onemocněním ohraničeným na orgán činily odpovídající hodnoty 88,4 % a 99,3 % [65]. Jiná studie z poslední doby hodnotí výsledky RP u 51 pacientů s KP cT3b nebo cT4. Co je zajímavé, u značného procenta pacientů došlo k tzv. overstaging –  přibližně u jedné třetiny mužů bylo přítomno onemocnění ohraničené na orgán (7,8 %) nebo onemocnění ohraničené na orgán s perforací kapsuly (29,4 %). Tito pacienti byli často vyléčeni pouze pomocí operační léčby: po sledování s mediánem 108 měsíců neobdrželo 35,3 % pacientů z celé skupiny žádnou formu (neo)adjuvantní léčby a u 21,6 % pacientů nebyla indikována žádná doplňující léčba [64].

Ve výše uváděných studiích činila CSS po 5 letech 88– 92 % a po 10 letech 92 %. Míra OS byla 73– 88 % po 5 letech a 71 % po 10 letech (tab. 9.3).

9.5.2 Jakýkoli T, N1

Indikace RP při léčbě všech výše popisovaných stadií tumoru vychází z předpokladu, že nejsou přítomny žádné klinicky detekovatelné metastázy do lymfatických uzlin. U pacientů s klinicky pozitivními lymfatickými uzlinami (N+) dojde s největší pravděpodobností k systémové progresi onemocnění a u všech pacientů s významným onemocněním (N+) nakonec dojde k selhání léčby.

Přesto bylo zjištěno, že kombinace RP s časnou adjuvantní HT při léčbě KP pN+ umožňuje dosáhnout 80% míry CSS po 10 letech [67,68]. Většina urologů se zdráhá indikovat RP u pacientů s klinickým onemocněním N+, případně od operace ustoupí, pokud bio­psie vzorku „nazmrzlo“ prokáže zasažení lymfatických uzlin. Retrospektivní observační studie však prokázala dramatické zlepšení CSS i OS ve prospěch RP (vs zrušená RP) u pacientů, u nichž bylo během operace dia­gnostikováno onemocnění N+. Tyto výsledky nasvědčují tomu, že RP může přinášet benefit v době přežití a z tohoto důvodu nemusí mít neindikování RP u pacientů s KP N+ žádné opodstatnění [69]. Nejnovější retrospektivní analýza tyto výsledky potvrzuje [70], což poukazuje na skutečnost, že odběr bio­psie „nazmrzlo“ nemá s největší pravděpodobností žádný smysl a její provádění se nedoporučuje. Po odstranění tumoru v lymfatických uzlinách dosahuje radikální prostatektomie u pacientů s KP N+ lepších výsledků v době přežití. Výsledky těchto studií prokazují, že RP představuje důležitou součást multimodálního přístupu při léčbě KP ve stadiu N+.

Incidence progrese tumoru je nižší u pacientů s menším počtem pozitivních lymfatických uzlin a u pacientů s pouze mikroskopickou invazí [71,72]. Prospektivní randomizovaná studie prokázala, že u pacientů, u nichž je po RP přítomno onemocnění pN+, vede časná adjuvantní HT k významnému zlepšení míry CSS a OS. Do studie však byli zařazeni především pacienti s tumory postihujícími lymfatické uzliny o velkém objemu a mnohačetnými nepříznivými parametry tumoru. Není zcela jasné, zda je v současné době, kdy je díky častějšímu provádění eLND více detekována mikroskopická invaze, stále na místě časná indikace adjuvantní HT: užitek této strategie je třeba posoudit v kontextu vedlejších účinků vyskytujících se při dlouhotrvající hormonální terapii. Sledování hladiny PSA a odložení HT až do nárůstu PSA tedy představuje přijatelnou strategii u vybraných pacientů s mikroskopickou invazí do ≤ 2 lymfatických uzlin během eLND. Je zajímavé, že retrospektivní kohortová studie prokázala, že u pacientů s KP pN+ po RP (kteří podstoupili kontinuální adjuvantní ADT) zabezpečila radioterapie prostatického lůžka benefit v podobě maximální lokální kontroly [73].

Nejnovější studie uvádějí vynikající výsledky operační léčby s ohledem na dobu přežití: 84– 95% míru CSS po 5 letech, 51– 86% míru CSS po 10 letech a 45% míru CSS po 15 letech. Míra celkové doby přežití se pohybovala v rozmezí 79– 85 % po 5 letech, 36– 69 % po 10 letech a 42 % po 15 letech sledování (tab. 9.3).

9.6 Indikace pro rozšířenou pánevní lymfadenektomii a její rozsah

Obecně se předpokládá, že rozšířená pánevní lymfadenektomie (eLND) poskytuje důležité informace o prognóze pacienta (počet postižených uzlin, objem tumoru v rámci jedné lymfatické uzliny a perforace kapsuly uzliny), které nelze získat pomocí žádné další v současné době dostupné techniky. Zatím však nebylo dosaženo konsenzu v otázce, kdy eLND indikovat a v jakém rozsahu. Většina lékařů v této fázi spoléhá na nomogramy (využívající předoperační hodnoty bio­chemických markerů) a výsledek bio­psií [21].

Podle těchto nomogramů mají pacienti s hladinou PSA < 10 ng/ ml a GS < 7 ze vzorku bio­psie malé riziko metastatického šíření do lymfatických uzlin, a nemusí mít tedy žádný užitek z eLND. Vzhledem k tomu, že většina nomogramů však byla vytvořena na základě omezené eLND (obturátorová fossa a oblast zevní iliacké žíly), je pravděpodobně skutečná incidence pozitivních lymfatických uzlin podhodnocena [25]. Studie využívající lymfografii ukazují, že prostata drenuje lymfu nejen do obturátorových a zevních iliackých lymfatických uzlin, ale rovněž do vnitřních iliackých a presakrálních uzlin. Pomocí eLND jsou odstraněny všechny lymfatické uzliny v těchto anatomických oblastech, odstraněný počet je mnohem větší než při omezené LND. Několik publikací uvádí, že 19– 35 % pozitivních uzlin se nalézá výhradně mimo rozsah tradiční omezené LND [75,76]. Odstranění většího počtu uzlin přirozeně umožňuje stanovit přesnější stadium. Největší studie svého druhu ukázala, že prahová hodnota počtu zasažených uzlin ≤ 2 vs > 2 přestavuje nezávislý prediktor CSS [71].

9.6.1 Rozsah rozšířené pánevní lymfadenektomie

Rozšířená LND spočívá v odstranění lymfatických uzlin, které překrývají zevní iliackou arterii a žílu, uzlin v obturátorové fossa, které jsou umístěny kraniálně a kaudálně vzhledem k obturátorovému nervu, a uzliny nalézající se mediálně a laterálně k vnitřní iliacké arterii. Ně­kte­ré studie zabývající se mapováním lymfatických uzlin doporučují rozšířit šablonu rovněž o společné iliacké lymfatické uzliny až po úroveň křížení s močovodem. Při užití této šablony je pokryto 75 % všech anatomických oblastí s potenciálním výskytem metastáz [77]. V nedávné době provedená prospektivní studie zabývající se mapováním lymfatických uzlin potvrdila, že pomocí šablony zahrnující rovněž zevní iliacké, obturátorové a vnitřní iliacké uzliny bylo správné stadium stanoveno u 94 % pacientů. Navzdory tomu nebylo u pacientů s onemocněním pN+ při užití této šablony kompletně odstraněno 24 % pozitivních uzlin [78]. Při zahrnutí regionu společných iliackých uzlin a presakrální oblasti se riziko snížilo na pouhá 3 %. Doporučuje se lymfatické uzliny odeslat na histopatologické vyšetření v oddělených nádobách, což umožní uropatologovi zvýšit přesnost dia­gnostiky.

9.6.2 Terapeutický význam rozšířené pánevní lymfadenektomie

Kromě využití při stagingu může mít pánevní eLND rovněž kurativní (nebo alespoň prospěšný) efekt u vybrané skupiny pacientů s malým počtem metastáz do lymfatických uzlin [79– 81]. V ně­kte­rých studiích počet uzlin odstraněných při lymfadenektomii významně koreloval s délkou intervalu do progrese onemocnění [82]. Jedna populační studie zahrnující desetiletý interval sledování uvádí menší riziko úmrtí na KP po deseti letech u pacientů, u nichž bylo odstraněno alespoň deset lymfatických uzlin (negativní uzliny), než u pacientů, kteří nepodstoupili lymfadenektomii [83]. V nedávné době provedené studii bylo 360 po sobě jdoucích pacientů randomizováno k rozšířené vs standardní LND. Po sledování s mediánem 74 měsíců výsledky potvrzují, že eLND má pozitivní dopad na BPFS u pacientů s KP se středním a vysokým rizikem [84].

9.6.3 Morbidita

Pánevní eLND zůstává nadále operačním výkonem, který zvyšuje míru morbidity při léčbě KP. Někteří autoři uvádějí při srovnání rozšířené a omezené LND trojnásobně vyšší míru výskytu komplikací [85] zahrnující výskyt lymfokély, lymfoedému, hluboké žilní trombózy a plicní embolie.

Jiní autoři uvádějí přijatelnější míru výskytu komplikací [86,87].

9.6.4 Závěry týkající se rozšířené pánevní lymfadenektomie (tab. 9.4)

9.7 Doporučení pro radikální prostatektomii a rozšířenou LND při léčbě karcinomu prostaty s nízkým, středním a vysokým rizikem (tab. 9.5)

9.8 Neoadjuvantní hormonální terapie a radikální prostatektomie

Neoadjuvantní terapie (NHT) nebo terapie aplikovaná pacientům, kteří nepodstoupili žádnou léčbu (up‑ front), je definována jako léčba podávaná před indikací definitivní lokální kurativní léčby (např. operace nebo radioterapie). Vzhledem k androgen‑ dependentní povaze karcinomu prostaty je NHT lákavou alternativou. Vallett jako první popsal v roce 1944 první pokusy o redukci velikosti prostaty před radikální prostatektomií [88]. V nedávné době provedený přehled a metaanalýza hodnotí roli NHT a prostatektomie [89]. Indikace NHT před prostatektomií nevedla ke zlepšení míry OS ani míry přežití bez karcinomu (DFS), ale významně snižovala míru výskytu pozitivních okrajů (RR = 0,49; 95% CI: 0,42– 0,56; p < 0,00001), zvyšovala míru ohraničení na orgán (RR = 1,63; 95% CI: 1,37– 1,95; p < 0,0001) a snižovala výskyt invaze do lymfatických uzlin (RR = 0,49; 95% CI: 0,42– 0,56; p < 0,02). Byla prokázána absence zlepšení klinicky významných výsledků (OS, DFS nebo bio­chemická DFS) navzdory domnělému zlepšení patologických parametrů jako např. negativní chirurgické okraje, což zpochybňuje užívání těchto patologických markerů jako validních parametrů pro predikci klinicky relevantních výsledků.

Využití HT v rámci neoadjuvantní léčby a v kombinaci s chemoterapií při léčbě onemocnění v časném stadiu je třeba hodnotit v dalších studiích. Pro posouzení těchto preparátů s ohledem na výskyt vedlejších účinků a QoL jsou zapotřebí další informace, protože většina studií zařazených do tohoto přehledu tuto informaci neuvádí. Při doplňování informací je rovněž třeba provést analýzu nákladů léčby. V nedávné době provedený přehled a metaanalýza publikací z databáze Cochrane zkoumají roli adjuvantní HT po radikální prostatektomii: vážená data pro OS po pěti letech prokázala poměr šancí (OR) 1,50 (95% CI: 0,79– 2,84). Tento výsledek není statisticky signifikantní, ačkoli byl pozorován trend ve prospěch adjuvantní HT. Rovněž nebyl zaznamenán žádný benefit v době přežití po deseti letech. Na základě vážených dat týkajících se DFS činí celkový OR 3,73 (95% CI: 2,3– 6,03). Odhad celkové účinnosti byl vysoce signifikantní (p < 0,00001) ve prospěch HT.

Stojí za povšimnutí, že EPC studie (Early prostate cancer trialists’ group) nebyla do Cochrane přehledu zařazena. V listopadu 2005 byla uveřejněna třetí aktualizace této velké, randomizované studie testující doplnění standardní léčby o aplikaci 150 mg bicalutamidu denně u pacientů s lokalizovaným a lokálně pokročilým nemetastazujícím KP [90]. Pacienti byli sledováni po dobu 7,2 roku (medián). U pacientů podstupujících RP bylo zaznamenáno významné zlepšení objektivní PFS. Toto zlepšení bylo významné pouze u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním (HR: 0,75; 95% CI: 0,61– 0,91). U pacientů podstupujících RP (lokalizované a lokálně pokročilé onemocnění) nebylo zaznamenáno žádné významné zlepšení v OS. U pacientů v programu pozorného vyčkávání byl zaznamenán trend v OS ve prospěch samotné indikace WW (u mužů s lokalizovaným onemocněním (HR:1,16; 95% CI: 0,99– 1,37)).

9.8.1 Doporučení pro neoadjuvantní a adjuvantní hormonální léčbu a radikální prostatektomii (tab. 9.6)

9.9 Komplikace a funkční výsledky

Tab. 9.7 [91] uvádí míru výskytu peroperačních a časných pooperačních komplikací při retropubické RP a RALP. Čtenář je odkázán rovněž na kapitolu 15.3 Radikální prostatektomie.

Inkontinence a erektilní dysfunkce patří mezi běžné komplikace vyskytující se po operační léčbě KP. V nedávné době publikovaný systematický přehled uvádí průměrnou míru kontinence po 12 měsících v rozmezí 89– 100 % u pacientů podstupujících RALP a 80– 97 % u pacientů podstupujících retropubickou RP [92]. Podobná studie uvádí, že k obnově potence došlo po 12 měsících průměrně u 55– 81 % pacientů po RALP a 26– 63 % pacientů po retropubické RP [93]. Hlavní nedostatky výše uváděných studií zahrnují častý retrospektivní design a užívání rozdílných metod při hodnocení komplikací, což znemožňuje adekvátní srovnání jednotlivých technik a studií.

9.10 Přehled indikací pro operaci se šetřením nervů* [100– 104] (tab. 9.8)

U většiny pacientů s lokalizovaným KP lze bezpečně provést RP se šetřením nervových svazků [99,100]. V uplynulé dekádě jsme zaznamenali dramatický posun směrem k nižším stadiím KP. Co je však důležitější, KP je dia­gnostikován u mladších mužů, kteří mají větší zájem o zachování sexuální funkce. Za jednoznačnou kontraindikaci se však považuje KP s vysokým rizikem extrakapsulárního rozšíření, např. jakýkoli cT2c nebo cT3, jakýkoli GS > 7 (při bio­psii) nebo více než jeden vzorek bio­psie s GS > 6 na ipsilaterální straně. Při volbě přístupu lze využít Partinovy tabulky [21]. Při rozhodování o indikaci nervy šetřícího přístupu se stále častěji využívá multiparametrická MRI [101– 103].

V případě přetrvávajících pochybností ohledně reziduálního tumoru by měl operatér odstranit neurovaskulární svazek (NVB). Případně může být užitečná peroperační analýza vzorků „nazmrzlo“, zejména u pacientů s hmatnou lézí, která se nachází v blízkosti kapsuly při NS RP. V tomto případě lze resekovat malou část prostaty ve tvaru klínku a nabarvit jinou tuší. V případě, že analýza vzorku „nazmrzlo“ prokáže karcinom těsně přiléhající ke kapsule, je NVB resekován, v opačném případě je ponechán in situ. U pacientů, u nichž jsou během NS radikální prostatektomie detekovány léze tumoru, umožní analýza vzorků „nazmrzlo“ objektivně potvrdit rozhodnutí o indikaci sekundární resekce nebo zachování NVB [104].

Pacienta je třeba informovat o míře potence dosahované po RP již před operací. Pacient si musí být vědom skutečnosti, že pro zajištění adekvátní kontroly karcinomu mohou být nervy resekovány i navzdory tomu, že předoperační optimistické odhady nasvědčovaly možnosti jejich zachování.

Časná aplikace intrakavernózní in­­jekce může zlepšit konečnou míru potence [105,106]. Časné užívání inhibitorů fosfodiesterázy‑ 5 v rámci penilní rehabilitace zůstává nadále kontroverzním tématem. Placebem kontrolované prospektivní studie neprokázaly, že by každodenní aplikace vardenafilu nebo sildenafilu (vs užívání obou preparátů na vyžádání) po výkonu přinášela jakýkoli benefit [107,108]. Naopak jiná placebem kontrolovaná prospektivní studie uvádí významný efekt sildenafilu na obnovu normální spontánní erekce [109].

9.11 Závěry a doporučení pro radikální prostatektomii (tab. 9.9)

9.12 Literatura

1. Bianco FJ Jr, Scardino PT, Eastham JA. Radical prostatectomy: long‑term cancer control and recovery of sexual and urinary function (“trifecta”). Urology 2005; 66 (5 Suppl): 83– 94.
2. Droz JP, Balducci L, Bolla M et al. Background for the proposal of SIOG guidelines for the management of prostate cancer in senior adults. Crit Rev Oncol Hematol 2010; 73(1): 68– 91. doi: 10.1016/ j.critrevonc.2009.09.005.
3. Albertsen PC, Moore DF, Shih W et al. Impact of comorbidity on survival among men with localized prostate cancer. J Clin Oncol 2011; 29(10): 1335– 1341. doi: 10.1200/ JCO.2010.31.2330.
4. Walz J, Gallina A, Saad F et al. A nomogram predicting 10‑year life expectancy in candidates for radical prostatectomy or radiotherapy for prostate cancer. J Clin Oncol 2007; 25(24): 3576– 3581.
5. Bill‑ Axelson A, Holmberg L, Ruutu M et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364(18): 1708– 1717. doi: 10.1056/ NEJMoa1011967.
6. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med 2012; 367(3): 203– 213. doi: 10.1056/ NEJMoa1113162.
7. Potosky AL, Warren JL. Radical prostatectomy: does higher volume lead to better quality? J Natl Cancer Inst 1999; 91(22): 1906– 1907.
8. Lepor H, Nieder AM, Ferrandino MN. Intraoperative and postoperative complications of radical retropubic prostatectomy in a consecutive series of 1,000 cases. J Urol 2001; 166(5): 1729– 1733.
9. Augustin H, Hammerer P, Graefen M et al. Intraoperative and perioperative morbidity of contemporary radical retropubic prostatectomy in a consecutive series of 1243 patients: results of a single center between 1999 and 2002. Eur Urol 2003; 43(2): 113– 118.
10. Maffezzini M, Seveso M, Taverna G et al. Evaluation of complications and results in a contemporary series of 300 consecutive radical retropubic prostatectomies with the anatomic approach at a single institution. Urology 2003; 61(5): 982– 986.
11. Eastham JA, Kattan MW, Riedel E et al. Variations among individual surgeons in the rate of positive surgical margins in radical prostatectomy specimens. J Urol 2003; 170(6 Pt 1): 2292– 2295.
12. Vickers AJ, Savage CJ, Hruza M et al. The surgical learning curve for laparoscopic radical prostatectomy: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 2009; 10(5): 475– 480. doi: 10.1016/ S1470‑ 2045(09)70079‑ 8.
13. Montorsi F, Wilson TG, Rosen RC et al. Best practices in robot‑ assisted radical prostatectomy: recom­mendations of the Pasadena Consensus Panel. Eur Urol 2012; 62(3): 368– 381. doi: 10.1016/ j.eur­uro.2012.05.057.
14. Novara G, Ficarra V, Rosen RC et al. Systematic review and meta‑analysis of perioperative outcomes and complications after robot‑ assisted radical prostatectomy. Eur Urol 2012; 62(3): 431– 452. doi: 10.1016/ j.eururo.2012.05.044.
15. Ficarra V, Novara G, Rosen RC et al. Systematic review and meta‑analysis of studies reporting urinary continence recovery after robot‑ assisted radical prostatectomy. Eur Urol 2012; 62(3): 405– 417. doi: 10.1016/ j.eururo.2012.05.045.
16. Novara G, Ficarra V, Mocellin S et al. Systematic review and meta‑analysis of studies reporting oncologic outcome after robot‑ assisted radical prostatectomy. Eur Urol 2012; 62(3): 382– 404. doi: 10.1016/ j.eururo.2012.05.047.
17. Ficarra V, Novara G, Ahlering TE et al. Systematic review and meta‑analysis of studies reporting potency rates after robot‑ assisted radical prostatectomy. Eur Urol 2012; 62(3): 418– 430. doi: 10.1016/ j.eur­uro.2012.05.046.
18. Capitanio U, Scattoni V, Freschi M et al. Radical prostatectomy for incidental (stage T1a‑ T1b) prostate cancer: analysis of predictors for residual disease and bio­chemical recurrence. Eur Urol 2008; 54(1): 118– 125. doi: 10.1016/ j.eururo.2008.02.018.
19. Van Poppel H, Ameye F, Oyen R et al. Radical prostatectomy for localized prostate cancer. Eur J Surg Oncol 1992; 18(5): 456– 462.
20. Elgamal AA, Van Poppel HP, Van de Voorde WM et al. Impalpable invisible stage T1c prostate cancer: characteristics and clinical relevance in 100 radical prostatectomy specimens –  a different view. J Urol 1997; 157(1): 244– 250.
21. Makarov DV, Trock BJ, Humphreys EB et al. Updated nomogram to predict pathologic stage of prostate cancer given prostate‑ specific antigen level, clinical stage, and bio­psy Gleason score (Partin tables) based on cases from 2000 to 2005. Urology 2007; 69(6): 1095– 1101.
22. D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB et al. Combination of the preoperative PSA level, bio­psy gleason score, percentage of positive bio­psies and MRI T‑stage to predict early PSA failure in men with clinically localized prostate cancer. Urology 2000; 55(4): 572– 577.
23. Epstein JI. Gleason score 2– 4 adenocarcinoma of the prostate on needle bio­psy: a dia­gnosis that should not be made. Am J Surg Pathol 2000; 24(4): 477– 478.
24. Epstein JI, Steinberg GD. The significance of low‑ grade prostate cancer on needle bio­psy. A radical prostatectomy study of tumor grade, volume, and stage of the bio­psied and multifocal tumor. Cancer 1990; 66(9): 1927– 1932.
25. Briganti A, Larcher A, Abdollah F et al. Updated nomogram predicting lymph node invasion in patients with prostate cancer undergoing extended pelvic lymph node dissection: the essential importance of percentage of positive cores. Eur Urol 2012; 61(3): 480– 487. doi: 10.1016/ j.eururo.2011.10.044.
26. Schroder FH, Van den Ouden D, Davidson P. The role of surgery in the cure of prostatic carcinoma. Eur Urol Update Series 1992; 1: 18– 23.
27. Gibbons RP. Total prostatectomy for clinically localized prostate cancer: long‑term surgical results and current morbidity. NCI Monogr 1988; (7): 123– 126.
28. Pound CR, Partin AW, Epstein JI et al. Prostate‑ specific antigen after anatomic radical retropubic prostatectomy. Patterns of recurrence and cancer control. Urol Clin North Am 1997; 24(2): 395– 406.
29. Johansson JE, Andersson SO. Deferred treatment in localized prostatic cancer. Acta Oncol 1991; 30(2): 221– 223.
30. Graversen PH, Nielsen KT, Gasser TC et al. Radical prostatectomy versus expectant primary treatment in stages I and II prostatic cancer. A fifteen‑year follow‑up. Urology 1990; 36(6): 493– 498.
31. Porter CR, Kodama K, Gibbons RP et al. 25‑year prostate cancer control and survival outcomes: a 40‑year radical prostatectomy single institution series. J Urol 2006; 176(2): 569– 574.
32. Isbarn H, Wanner M, Salomon G et al. Long‑term data on the survival of patients with prostate cancer treated with radical prostatectomy in the prostate‑ specific antigen era. BJU Int 2010; 106(1): 37– 43. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2009.09134.x.
33. Han M, Partin AW, Pound CR et al. Long‑term bio­chemical disease‑free and cancer‑ specific survival following anatomic radical retropubic prostatectomy. The 15‑year Johns Hopkins experience. Urol Clin North Am 2001; 28(3): 555– 565.
34. Roehl KA, Han M, Ramos CG et al. Cancer progression and survival rates following anatomical radical retropubic prostatectomy in 3,478 consecutive patients: long‑term results. J Urol 2004; 172(3): 910– 914.
35. Hull GW, Rabbani F, Abbas F et al. Cancer control with radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive patients. J Urol 2002; 167(2 Pt 1): 528– 534.
36. Stephenson AJ, Kattan MW, Eastham JA et al.Prostate cancer‑ specific mortality after radical prostatectomy for patients treated in the prostate‑ specific antigen era. J Clin Oncol 2009; 27(26): 4300– 4305. doi: 10.1200/ JCO.2008.18.2501.
37. Shao YH, Demissie K, Shih W et al. Contemporary risk profile of prostate cancer in the United States. J Natl Cancer Inst 2009; 101(18): 1280– 1283. doi: 10.1093/ jnci/ djp262.
38. Yossepowitch O, Eggener SE, Bianco FJ Jr et al. Radical prostatectomy for clinically localized, high risk prostate cancer: critical analysis of risk assessment methods. J Urol 2007; 178(2): 493– 499, discussion: 499.
39. Hodgson D, Warde P, Gospodarowicz M. The management of locally advanced prostate cancer. Urol Oncol 1998; 4(1): 3– 12.
40. Fallon B, Williams RD. Current options in the management of clinical stage C prostatic carcinoma. Urol Clin North Am 1990; 17(4): 853– 866.
41. Boccon‑ Gibod L, Bertaccini A, Bono AV et al. Management of locally advanced prostate cancer: a European consensus. Int J Clin Pract 2003; 57(3): 187– 194.
42. Bolla M, Collette L, Blank L et al. Long‑term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002; 360(9327): 103– 106.
43. Gerber GS, Thisted RA, Chodak GW et al. Results of radical prostatectomy in men with locally advanced prostate cancer: multi‑institutional pooled analysis. Eur Urol 1997; 32(4): 385– 390.
44. Ward JF, Slezak JM, Blute ML et al. Radical prostatectomy for clinically advanced (cT3) prostate cancer since the advent of prostate‑ specific antigen test­ing: 15‑year outcome. BJU Int 2005; 95(6): 751– 756.
45. Hsu CY, Joniau S, Oyen R et al. Outcome of surgery for clinical unilateral T3a prostate cancer: a single‑institution experience. Eur Urol 2007; 51(1): 121– 128, discussion: 128– 129.
46. Joniau S, Hsu CY, Lerut E et al. A pretreatment table for the prediction of final histopathology after radical prostatectomy in clinical unilateral T3a prostate cancer. Eur Urol 2007; 51(2): 388– 394, discus­sion: 395– 396.
47. Van Poppel H, Ameye F, Oyen R et al. Accuracy of combined computerized tomography and fine nee­dle aspiration cytology in lymph node staging of localized prostatic carcinoma. J Urol 1994; 151(5): 1310– 1314.
48. Van Poppel H, Vekemans K, Da Pozzo L et al. Radical prostatectomy for locally advanced prostate cancer: results of a feasibility study (EORTC 30001). Eur J Cancer 2006; 42(8): 1062– 1067.
49. Loeb S, Smith ND, Roehl KA et al. Intermediate‑term potency, continence, and survival outcomes of radical prostatectomy for clinically high‑risk or locally advanced prostate cancer. Urology 2007; 69(6): 1170– 1175.
50. Donohue JF, Bianco FJ Jr, Kuroiwa K et al. Poorly differentiated prostate cancer treated with radical prostatectomy: long‑term outcome and incidence of pathological downgrading. J Urol 2006; 176(3): 991– 995.
51. Manoharan M, Bird VG, Kim SS et al. Outcome after radical prostatectomy with a pretreatment prostate bio­psy Gleason score of >/ =8. BJU Int 2003; 92(6): 539– 544.
52. Grossfeld GD, Latini DM, Lubeck DP et al. Predicting recurrence after radical prostatectomy for patients with high risk prostate cancer. J Urol 2003; 169(1): 157– 163.
53. D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB et al. Pretreatment nomogram for prostate‑ specific antigen recurrence after radical prostatectomy or external‑ beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer. J Clin Oncol 1999; 17(1): 168– 172.
54. Spahn M, Joniau S, Gontero P et al. Outcome predictors of radical prostatectomy in patients with prostate‑ specific antigen greater than 20 ng/ ml: a European multi‑institutional study of 712 patients. Eur Urol 2010; 58(1): 1– 7, discussion: 10– 11. doi: 10.1016/ j.eururo.2010.03.001.
55. Gontero P, Spahn M, Tombal B et al. Is there a prostate‑ specific antigen upper limit for radical prostatectomy? BJU Int 2011; 108(7): 1093– 1100. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2011.10076.x.
56. Bastian PJ, Gonzalgo ML, Aronson WJ et al. Clinical and pathologic outcome after radical prostatectomy for prostate cancer patients with a preoperative Gleason sum of 8 to 10. Cancer 2006; 107(6): 1265– 1272.
57. Yossepowitch O, Eggener SE, Serio AM et al. Secondary therapy, metastatic progression, and cancer‑ specific mortality in men with clinically high‑risk prostate cancer treated with radical prostatectomy. Eur Urol 2008; 53(5): 950– 959.
58. Walz J, Joniau S, Chun FK et al. Pathological results and rates of treatment failure in high‑risk prostate cancer patients after radical prostatectomy. BJU Int 2011; 107(5): 765– 770. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2010.09594.x.
59. Zwergel U, Suttmann H, Schroeder T et al. Outcome of prostate cancer patients with initial PSA > or = 20 ng/ ml undergoing radical prostatectomy. Eur Urol 2007; 52(4): 1058– 1065.
60. Magheli A, Rais‑ Bahrami S, Peck HJ et al. Importance of tumor location in patients with high preoperative prostate specific antigen levels (greater than 20 ng/ ml) treated with radical prostatectomy. J Urol 2007; 178(4 Pt 1): 1311– 1315.
61. Carver BS, Bianco FJ Jr, Scardino PT et al. Long‑term outcome following radical prostatectomy in men with clinical stage T3 prostate cancer. J Urol 2006; 176(2): 564– 568.
62. Freedland SJ, Partin AW, Humphreys EB et al. Radical prostatectomy for clinical stage T3a disease. Cancer 2007; 109(7): 1273– 1278.
63. Xylinas E, Drouin SJ, Comperat E et al. Oncological control after radical prostatectomy in men with clinical T3 prostate cancer: a single‑centre experience. BJU Int 2009; 103(9): 1173– 1178, discussion: 1178. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2008.08208.x.
64. Joniau S, Hsu CY, Gontero P et al. Radical prostatectomy in very high‑risk localized prostate cancer: long‑term outcomes and outcome predictors. Scand J Urol Nephrol 2012; 46(3): 164– 171. doi: 10.3109/ 00365599.2011.637956.
65. Gontero P, Marchioro G, Pisani R et al. Is radical prostatectomy feasible in all cases of locally advanced non‑bone metastatic prostate cancer? Results of a single‑institution study. Eur Urol 2007; 51(4): 922– 929, discussion: 929– 930.
66. Johnstone PA, Ward KC, Goodman M et al. Radical prostatectomy for clinical T4 prostate cancer. Cancer 2006; 106(12): 2603– 2609.
67. Ghavamian R, Bergstralh EJ, Blute ML et al. Radical retropubic prostatectomy plus orchiectomy versus orchiectomy alone for pTxN+ prostate cancer: a matched comparison. J Urol 1999; 161(4): 1223– 1227, discussion: 1227– 1228.
68. Messing EM, Manola J, Yao J et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node‑ positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol 2006; 7(6): 472– 479.
69. Engel J, Bastian PJ, Baur H et al. Survival benefit of radical prostatectomy in lymph node‑ positive patients with prostate cancer. Eur Urol 2010; 57(5): 754– 761. doi: 10.1016/ j.eururo.2009.12.034.
70. Steuber T, Budäus L, Walz J et al. Radical prostatectomy improves progression‑free and cancer‑ specific survival in men with lymph node positive prostate cancer in the prostate‑ specific antigen era: a confirmatory study. BJU Int 2011; 107(11): 1755– 1761. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2010.09730.x.
71. Briganti A, Karnes JR, Da Pozzo LF et al. Two positive nodes represent a significant cut‑off value for cancer specific survival in patients with node positive prostate cancer. A new proposal based on a two‑institution experience on 703 consecutive N+ patients treated with radical prostatectomy, extended pelvic lymph node dissection and adjuvant therapy. Eur Urol 2009; 55(2): 261– 270. doi: 10.1016/ j.eururo.2008.09.043.
72. Schumacher MC, Burkhard FC, Thalmann GN et al.Good outcome for patients with few lymph node metastases after radical retropubic prostatectomy. Eur Urol 2008; 54(2): 344– 352. doi: 10.1016/ j.eur­uro.2008.05.023.
73. Briganti A, Karnes RJ, Da Pozzo LF et al. Combination of adjuvant hormonal and radiation therapy significantly prolongs survival of patients with pT2– 4 pN+ prostate cancer: results of a matched analysis. Eur Urol 2011; 59(5): 832– 840. doi: 10.1016/ j.eururo.2011.02.024.
74. Da Pozzo LF, Cozzarini C, Briganti A et al. Long‑term follow‑up of patients with prostate cancer and nodal metastases treated by pelvic lymphadenectomy and radical prostatectomy: the positive impact of adjuvant radiotherapy. Eur Urol 2009; 55(5): 1003– 1011. doi: 10.1016/ j.eururo.2009.01.046.
75. Heidenreich A, Varga Z, Von Knobloch R. Extended pelvic lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy: high incidence of lymph node metastasis. J Urol 2002; 167(4): 1681– 1686.
76. Bader P, Burkhard FC, Markwalder R et al. Disease progression and survival of patients with positive lymph nodes after radical prostatectomy. Is there a chance of cure? J Urol 2003; 169(3): 849– 854.
77. Mattei A, Fuechsel FG, Bhatta Dhar N et al. The template of the primary lymphatic landing sites of the prostate should be revisited: results of a multimodality mapping study. Eur Urol 2008; 53(1): 118– 125.
78. Joniau S, Van den Bergh L, Lerut E et al. Mapping of pelvic lymph node metastases in prostate cancer. Eur Urol 2013; 63(3): 450– 458. doi: 10.1016/ j.eur­uro.2012.06.057.
79. Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA et al. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA 1999; 281(17): 1591– 1597.
80. Aus G, Nordenskjöld K, Robinson D et al. Prognostic factors and survival in node‑ positive (N1) prostate cancer –  a prospective study based on data from a Swedish population‑based cohort. Eur Urol 2003; 43(6): 627– 631.
81. Cheng L, Zincke H, Blute ML et al. Risk of prostate carcinoma death in patients with lymph node metastasis. Cancer 2001; 91(1): 66– 73.
82. Bader P, Burkhard FC, Markwalder R et al. Is a limited lymph node dissection an adequate staging procedure for prostate cancer? J Urol 2002; 168(2): 514– 518, discussion: 518.
83. Joslyn SA, Konety BR. Impact of extent of lymphadenectomy on survival after radical prostatectomy for prostate cancer. Urology 2006; 68(1): 121– 125.
84. Ji J, Yuan H, Wang L et al. Is the impact of the extent of lymphadenectomy in radical prostatectomy related to the disease risk? A single center prospective study. J Surg Res 2012; 178(2): 779– 784. doi: 10.1016/ j.jss.2012.06.069.
85. Briganti A, Chun FK, Salonia A et al. Complications and other surgical outcomes associated with extended pelvic lymphadenectomy in men with localized prostate cancer. Eur Urol 2006; 50(5): 1006– 1013.
86. Heidenreich A, Von Knobloch R, Varga Z et al. Extended pelvic lymphadenectomy in men undergoing radical retropubic prostatectomy (RRP) –  an update on >300 cases. J Urol 2004; 171: 312.
87. Burkhard FC, Schumacher M, Studer UE. The role of lymphadenectomy in prostate cancer. Nat Clin Pract Urol 2005; 2(7): 336– 342.
88. Vallett BS. Radical perineal prostatectomy subsequent to bilateral orchiectomy. Delaware Med J 1944; 16: 19– 20.
89. Shelley MD, Kumar S, Wilt T et al. A systematic review and meta‑analysis of randomised trials of neo‑ adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate carcinoma. Cancer Treat Rev 2009; 35(1): 9– 17. doi: 10.1016/ j.ctrv.2008.08.002.
90. McLeod DG, Iversen P, See WA et al. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early prostate cancer. BJU Int 2006; 97(2): 247– 254.
91. Tewari A, Sooriakumaran P, Bloch DA et al. Positive surgical margin and perioperative complication rates of primary surgical treatments for prostate cancer: a systematic review and meta‑analysis comparing retropubic, laparoscopic, and robotic prostatectomy. Eur Urol 2012; 62(1): 1– 15. doi: 10.1016/ j.eururo.2012.02.029.
92. Ficarra V, Novara G, Rosen RC et al. Systematic review and meta‑analysis of studies reporting urinarycontinence recovery after robot‑ assisted radical prostatectomy. Eur Urol 2012; 62(3): 405– 417. doi: 10.1016/ j.eururo.2012.05.045.
93. Ficarra V, Novara G, Ahlering TE et al. Systematic review and meta‑analysis of studies reporting potencyrates after robot‑ assisted radical prostatectomy. Eur Urol 2012; 62(3): 418– 430. doi: 10.1016/ j.eur­uro.2012.05.046.
94. Sofer M, Savoie M, Kim SS et al. Biochemical and pathological predictors of the recurrence of prostatic adenocarcinoma with seminal vesicle invasion. J Urol 2003; 169(1): 153– 156.
95. Walsh RM, Thompson IM. Prostate cancer screen­ing and disease management: how screening may have an unintended effect on survival and mortality –  the camel’s nose effect. J Urol 2007; 177(4): 1303– 1306.
96. Alsikafi NF, Brendler CB. Surgical modifications of radical retropubic prostatectomy to decrease incidence of positive surgical margins. J Urol 1998; 159(4): 1281– 1285.
97. Graefen M. Is the open retropubic radical prostatectomy dead? Eur Urol 2007; 52(5): 1281– 1283.
98. Bianco FJ Jr, Scardino PT, Eastham JA. Radical prostatectomy: long‑term cancer control and recoveryof sexual and urinary function (“trifecta”). Urology 2005; 66 (5 Suppl): 83– 94.
99. Gontero P, Kirby RS. Nerve‑ sparing radical retropubic prostatectomy: techniques and clinical considerations. Prostate Cancer Prostatic Dis 2005; 8(2): 133– 139.
100. Sokoloff MH, Brendler CB. Indications and contraindications for nerve‑ sparing radical prostatectomy.Urol Clin North Am 2001; 28(3): 535– 543.
101. Panebianco V, Salciccia S, Cattarino S et al. Use of multiparametric MR with neurovascular bundle evaluation to optimize the oncological and functional management of patients considered for nerve‑ sparing radical prostatectomy. J Sex Med 2012; 9(8): 2157– 2166. doi: 10.1111/ j.1743‑ 6109.2012.02794.x.
102. Roethke MC, Lichy MP, Kniess M et al. Accuracy of preoperative endorectal MRI in predicting extracapsular extension and influence on neurovascular bundle sparing in radical prostatectomy. World J Urol 2013; 31(5): 1111– 1116. doi: 10.1007/ s00345‑ 012‑ 0826‑ 0.
103. Park BH, Jeon HG, Jeong BC et al. Influence of magnetic resonance imaging in the decision to preserve or resect neurovascular bundles at robotic assisted laparoscopic radical prostatectomy. J Urol 2014. doi: 10.1016/ j.juro.2014.01.005.
104. Eichelberg C, Erbersdobler A, Haese A et al.Frozen section for the management of intra­operatively detected palpable tumor lesions dur­ing nerve‑ sparing scheduled radical prostatectomy.Eur Urol 2006; 49(6): 1011– 1016, discussion: 1016– 1018.
105. Montorsi F, Guazzoni G, Strambi LF et al. Recovery of spontaneous erectile function after nerve‑ -sparing radical retropubic prostatectomy with and without early intracavernous injections of alprostadil: results of a prospective, randomized trial. J Urol 1997; 158(4): 1408– 1410.
106. Nandipati K, Raina R, Agarwal A et al. Early combination therapy: intracavernosal injections and sildenafil following radical prostatectomy increases sexual activity and the return of natural erections. Int J Impot Res 2006; 18(5): 446– 451.
107. Montorsi F, Brock G, Lee J et al. Effect of nightly versus on‑ demand vardenafil on recovery of erectile function in men following bilateral nerve‑ sparing radical prostatectomy. Eur Urol 2008; 54(4): 924– 931. doi: 10.1016/ j.eururo.2008.06.083.
108. Pavlovich CP, Levinson AW, Su LM et al. Nightly vs on‑ demand sildenafil for penile rehabilitation after minimally invasive nerve‑ sparing radical prostatectomy: results of a randomized double‑blind trial with placebo. BJU Int 2013; 112(6): 844– 851. doi: 10.1111/ bju.12253.
109. Padma‑ Nathan H, McCullough AR, Levine LA et al. Randomized, double‑blind, placebo‑ controlled study of postoperative nightly sildenafil citrate for the prevention of erectile dysfunction after bilateral nerve‑ sparing radical prostatectomy. Int J Impot Res 2008; 20(5): 479– 486. doi: 10.1038/ ijir.2008.33. 

10. Léčba: Definitivní radioterapie

10.1 Úvod

Dosud žádná randomizovaná studie nesrovnává radikální prostatektomii s ozařováním zevním paprskem (EBRT) ani brachyterapií při léčbě lokalizovaného karcinomu prostaty (KP). Národní institut zdraví (NIH) ve svém prohlášení z roku 1988 [1] uvádí, že ozařování zevním paprskem zajišťuje v rámci dlouhodobého přežití stejné výsledky jako operační léčba. Rovněž kvalita života pacienta po EBRT je minimálně srovnatelná jako po operaci [2]. V nedávné době provedený systematický přehled poskytuje sofistikovanější přehled výsledků ze studií, které splňují kritéria pro stratifikaci pacientů na základě rizika, zahrnují standardní výsledné parametry, počty pacientů a minimální délku sledování (medián) [3]. V rámci léčby s kurativním záměrem představuje radioterapie nadále významnou a validní alternativu k samotné operaci.

Za zlatý standard pro EBRT se v současné době považuje radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT), s image‑ guided radioterapií (IGRT) i bez ní. Všechna centra, která nedisponují technologií IMRT, by měla tuto metodu zařadit mezi běžné modality pro definitivní léčbu KP.

Kromě ozařování zevním paprskem se běžně užívá transperineální brachyterapie (s aplikací nízké i vysoké dávky). Několik randomizovaných studií III. fáze provedených společnostmi Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) a European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) uvádí indikace pro kombinovanou léčbu lokalizovaného a lokálně pokročilého KP pomocí ozařování zevním paprskem a androgenní deprivační terapie (ADT).

Bez ohledu na zvolenou techniku se jedná o multidisciplinární léčbu. Po pečlivém zhodnocení rozsahu tumoru je třeba zohlednit následující parametry:

• TNM klasifikaci z roku 2009,
• Gleasonovo skóre stanovené na základě adekvátního počtu vzorků odebraných při bio­psii (alespoň 12),
• počáteční hladinu PSA,
• věk pacienta,
• komorbidity, očekávanou délku života a QoL,
• mezinárodní skóre prostatických symp­tomů (IPSS) a výsledky uroflowmetrie,
• klasifikaci prognostických faktorů podle NCCN (National Comprehensive Cancer Network) a/ nebo podle D’Amica [4].

Další informace o nejrůznějších aspektech radioterapie v rámci léčby KP jsou k dispozici v obsáhlém přehledovém článku [5].

10.2 Technické aspekty: 3D konformní radioterapie (3D‑ CRT) a ozařování zevním paprskem s modulovanou intenzitou (IMRT)

Potřebná anatomická data se získají pomocí scanu pacienta ve stejné poloze, v jaké se provádí léčba. Údaje jsou přeneseny do 3D systému pro plánování léčby, který provede vizualizaci klinického cílového objemu, který následně opatří bezpečnostními okraji. Díky ověření ozařovaných ploch v reálném čase (pomocí portálového zobrazování) je možné srovnat léčené a simulované oblasti a provádět korekci jakékoli odchylky v případě, že se paprsek vychýlí o více než 5 mm. 3D‑ CRT zlepšuje lokální kontrolu karcinomu díky možnosti eskalace dávky, aniž by docházelo k významnému zvýšení rizika morbidity.

K dispozici je IMRT s lineárními urychlovači, které jsou vybaveny novějšími vícelamelovými kolimátory a speciálním software. Vícelamelový kolimátor se během ozařování automaticky (a v případě IMRT nepřetržitě) přizpůsobuje všemi paprsky konturám cílového objemu, což umožňuje komplexněji rozprostřít aplikovanou dávku v léčené oblasti a zabezpečit konkávní izodózové křivky, což je užitečné zejména jako metoda pro ušetření rekta. Dosud nebyla publikována žádná randomizovaná studie, která by srovnávala eskalaci dávky při IMRT a 3D‑ CRT.

Při eskalaci dávky během IMRT se kritickým momentem stává pohyb orgánů, a to jak s ohledem na kontrolu tumoru, tak toxicitu léčby. Moderní techniky tedy budou jistě kombinovat IMRT s nějakou formou IGRT, jež umožňuje vizualizaci pohybu orgánů a korekci v reálném čase, ačkoli optimální metoda pro dosažení těchto cílů nebyla zatím stanovena [6]. Jako další z možností pro aplikaci IMRT se vyvíjí technika tomoterapie využívající lineární urychlovač instalovaný na kruhové gantry, která rotuje, zatímco se pacient nachází uprostřed kruhu, podobně jako při spirálním CT.Předběžné údaje nasvědčují tomu, že tato technika je použitelná při léčbě KP [7].

Bez ohledu na užitou techniku a úroveň její sofistikovanosti hraje při léčbě ozářením zásadní roli kvalita, což zajišťuje celý tým lékařů, fyziků, dozimetrů, radiologů a IT techniků.

10.3 Léčba lokalizovaného karcinomu prostaty pomocí radioterapie

10.3.1 Zvyšování dávky

Předtím, než byla k dispozici technologie 3D‑ CRT, byla prostata obvykle léčena pomocí ozařování s aplikací 64 Gy v dávkách po 2 Gy nebo odpovídajícím množství. Technologie 3D‑ CRT a v poslední době IMRT však umožňují zvýšení dávky nad tuto hranici.

Několik randomizovaných studií ukazuje, že zvyšování dávky (rozmezí 76– 80 Gy) má významný vliv na dobu přežití bez bio­chemické recidivy po pěti letech [8– 14]. Do těchto studií byli obvykle zařazeni pacienti z různých rizikových skupin a indikace neoadjuvantní/ adjuvantní hormonální terapie (viz dále) se lišila. Žádná studie dosud neprokázala, že by mělo zvýšení dávky efekt na celkovou dobu přežití. Všechny studie však uvádějí pozoruhodně konzistentní zlepšení výsledků s ohledem na absenci bio­chemické progrese u pacientů, kteří podstoupili ozařování s eskalací dávky.

10.3.1.1 Studie MD Anderson

Studie MD Anderson srovnává aplikaci 78 Gy s běžnou radioterapií se 70 Gy u 305 pacientů s KP ve stadiu T1– 3, hladinou PSA před léčbou > 10 ng/ ml a sledováním s mediánem 9 let. Po 10 letech sledování zemřelo na KP 16 % pacientů s vysokým rizikem, kteří byli ozařováni pomocí 70 Gy vs 4 % pacientů ozařovaných dávkou 78 Gy (p = 0,05). Tento výsledek byl srovnatelný jako u pacientů s vyšší hladinou PSA: 15 vs 2 % (p = 0,03) [8].

10.3.1.2 Studie Prog 95– 09 

Studie PROG 95– 09 hodnotí různé protokoly dávkování u 393 pacientů s KP T1b– T2b, z nichž 75 % mužů mělo GS ≤ 6 a PSA < 15 ng/ ml. Pacienti byli randomizováni k počáteční dávce (konformní protony) 19,8 Gy nebo 28,8 Gy pouze na prostatickou žlázu a následně 50,4 Gy na větší objem. Po sledování s mediánem 8,9 let byl zaznamenán významný rozdíl v míře bio­chemického selhání po 10 letech (definice ASTRO): 32,4 % u pacientů léčených běžnou dávkou (70,2 Gy) a 16,7 % u pacientů léčených vyšší dávkou (79,2 Gy) (p < 0,0001). Tento rozdíl přetrval i při analýze výsledků pouze u pacientů s nízkým rizikem (58 % celkem): 28,2 % u pacientů léčených běžnou dávkou a 7,1 % u pacientů léčených vyšší dávkou (p < 0,0001) [9].

10.3.1.3 Studie MRC RT01 

Studie MRC RT01 srovnává dávkování 64 Gy a 74 Gy (obě dávky v kombinaci s neoadjuvantní hormonální terapií) u 843 mužů s onemocněním T1b–T3b. Tato studie prokázala 11% rozdíl v míře přežití bez bio­chemické recidivy (BDFS) po pěti letech ve prospěch radioterapie s eskalací dávky (p = 0,0007) [15].

10.3.1.4 Nizozemská randomizovaná studie III. fáze

Nizozemská randomizovaná studie III. fáze srovnává dávkování 68 Gy a 78 Gy. Tato studie prokázala významně vyšší míru absence klinické/ bio­chemické recidivy po pěti letech u pacientů, kteří byli ozařováni pomocí vyšší dávky (p = 0,02) [11].

10.3.1.5 Studie III. fáze French Federation of Cancer Centres

Francouzská studie (French Federation of Cancer Centres) III. fáze srovnává dávku 70 Gy a 80 Gy u 306 mužů s lokalizovaným KP s < 10% rizikem invaze do pánevních lymfatických uzlin (Partin) nebo pN0. Pacienti nesměli užívat žádnou hormonální léčbu před radioterapií, během ní ani po ní. Po sledování s mediánem 61 měsíců byly zaznamenány lepší bio­logické výsledky po pěti letech u pacientů podstupujících ozařování s eskalací dávky (p = 0,036) [12].

10.3.1.6 Závěr

Odborníci z pracovní skupiny pro EAU Guidelines se shodují na tom, že minimální dávka pro EBRT v kombinaci s hormonální terapií by měla v běžné praxi činit minimálně ≥ 74 Gy. V současné době nelze stanovit konkrétní doporučení pro jednotlivé rizikové skupiny. Tyto randomizované studie poskytují důkazy, že eskalace dávky je účinná při léčbě pacientů s nízkým, středním i vysokým rizikem, ačkoli rozsah efektu se u jednotlivých skupin pravděpodobně liší [10].

10.3.2 Neoadjuvantní nebo adjuvantní hormonální terapie plus radioterapie

Několik randomizovaných studií jasně ukazuje, že alespoň u ně­kte­rých pacientů s nemetastazujícím KP je samotná radioterapie méně účinná než kombinace radioterapie a ADT.

10.3.2.1 Studie EORTC 22863 

Studie EORTC 22863, do níž bylo zařazeno 415 pacientů s KP T1– 2 grade 3 podle Světové zdravotnické organizace (WHO) nebo T3– 4 N0 M0 a jakýmkoli histologickým grade, srovnává radioterapii s adjuvantní ADT se samotnou radioterapií. V případě recidivy byla povolena androgenní deprivace. U 82 % pacientů bylo dia­gnostikováno onemocnění ve stadiu T3, u 10 % onemocnění T4 a u 89 % onemocnění N0. Hormonální léčba spočívala v perorální aplikaci cyproteron acetátu (CPA) 50 mg třikrát denně po dobu jednoho měsíce s aplikací první dávky týden před zahájením radioterapie a goserelin acetátu (Zoladex) 3,6 mg subkutánně každé čtyři týdny po dobu tří let se zahájením léčby současně s radioterapií. Pánev byla ozařována dávkou 50 Gy a prostata dávkou 20 Gy. Po sledování s mediánem 66 měsíců byla kombinovaná léčba (ve srovnání se samotnou radioterapií) spojena s významně lepší mírou přežití (78 vs 62 %; p = 0,001) [16]. Po sledování s mediánem 9,1 let zůstávala OS po 10 letech významně vyšší: 58,1 vs 39,8 % (p < 0,0001) stejně jako klinická PFS: 47,7 vs 22,7 % (p < 0,0001). Desetiletá kumulativní incidence mortality na KP činila 11,1 vs 31,0 % (p < 0,0001) a desetiletá kumulativní incidence mortality na kardiovaskulární příčiny 11,1 vs 8,2 % (p = 0,75) [17].

10.3.2.2 Studie RTOG 85– 31 

Do studie RTOG 85– 31 bylo zařazeno 977 pacientů s dia­gnostikovaným KP ve stadiu T3– 4 N0– 1 M0 nebo pT3, kteří podstoupili RP. Androgenní deprivace byla zahájena během posledního týdne ozařování a probíhala až do recidivy onemocnění (skupina 1) nebo byla zahájena až v případě recidivy onemocnění (skupina 2). Celkem 15 % pacientů ze skupiny 1 a 29 % pacientů ze skupiny 2 podstoupilo RP. Ze skupiny 1 14 % pacientů a ze skupiny 2 26 % pacientů mělo onemocnění pN1. Goserelin acetát (3,6 mg subkutánně) byl podáván jednou za čtyři týdny. Pánev byla ozařována s použitím dávky 45 Gy, prostatické lůžko pomocí 20– 25 Gy. Pacienti s onemocněním pT3 byli léčeni pomocí dávky 60– 65 Gy. Po sledování s mediánem 7,6 let byla u pacientů užívajících adjuvantní léčbu zaznamenána významně vyšší míra OS po 10 letech (49 vs 39 % (p = 0,002) [18].

10.3.2.3 Studie RTOG 86– 10 

Do studie RTOG 86– 10 bylo zařazeno 471 pacientů s objemnými (5 × 5 cm) tumory T2– 4 N0– X M0. Androgenní deprivace byla podávána dva měsíce před ozařováním a během ozařování a v kontrolní skupině v případě recidivy. U pacientů byl dia­gnostikován KP T2 (32 %), T3– 4 (70 %) a N0 (91 %). Hormonální léčba spočívala v perorální aplikaci flutamidu (Eulexin) 250 mg třikrát denně a goserelin acetátu (Zoladex) 3,6 mg každé čtyři týdny ve formě podkožní injekce. Pánev byla ozařována dávkou 45 Gy a prostata dávkou 20– 25 Gy. Odhadovaná míra OS po 10 letech činila 43 % při léčbě pomocí ADT + ozařování vs 34 % při hormonální terapii, ačkoli tento rozdíl nebyl statisticky signifikantní (p = 0,12). Bylo zaznamenáno významné zlepšení v míře mortality specifické pro karcinom po 10 letech (23 vs 36 %; p = 0,01), době přežití bez karcinomu (11 vs 3 %; p < 0,0001) a BDFR (65 vs 80 %; p < 0,0001), doplnění léčby o ADT nemělo žádný statisticky významný dopad na riziko výskytu fatálních srdečních příhod [19].

10.3.2.4 Bostonská studie

V Bostonské studii bylo 206 pacientů s PSA 10– 40 ng/ ml, GS 7– 10 nebo radiograficky prokázaným extraprostatickým onemocněním randomizováno k samotné 3D‑ CRT nebo 3D‑ CRT + šestiměsíčnímu cyklu ADT. Po sledování s mediánem 7,6 let bylo u pacientů se středním nebo vysokým rizikem (bez středně závažných nebo závažných komorbidit), kteří byli randomizováni k 3D‑ CRT + ADT, zaznamenáno 13% zlepšení míry OS (p < 0,001) [20].

10.3.2.5 Studie RTOG 94– 08 

Studie RTOG 94– 08 (1 979 pacientů s KP T1b‑ T2b a PSA < 20 ng/ ml) prokázala, že doplnění běžné radioterapie s aplikací nízké dávky (66 Gy) o kompletní androgenní blokádu (dva měsíce před ozařováním a dva měsíce během ozařování) vedlo k významnému zlepšení míry OS po 10 letech (62 vs 57 %; p = 0,03) [13].

10.3.2.6 Studie EORTC 22991 

Studie EORTC 22991, jež srovnává 3D‑ CRT, s IMRT, nebo bez IMRT, s jednou ze tří variant dávkování (70 Gy, 74 Gy, nebo 78 Gy), s šestiměsíčním cyklem neoadjuvantní a doplňující hormonální terapie, nebo bez ní, byla uzavřena v dubnu 2008 po náboru 800 pacientů; v současné době očekáváme výsledky léčby.

10.3.2.7 Závěr

Výše uváděné studie zahrnovaly pacienty s celou řadou klinických rizikových faktorů, ve většině případů s podezřením na vysoké riziko progrese onemocnění, obvykle na základě klinického stadia, v ně­kte­rých případech na základě hladiny PSA nebo Gleasonova grade. Nejvýznamnější závěr uvádí studie EORTC 22863, jímž je doporučení kombinace radioterapie a ADT u pacientů s lokálně pokročilým (T3– T4) nemetastazujícím KP. Zatím není zřejmé, zda jsou tyto výsledky relevantní pro KP všech stadií.

10.3.3 Délka trvání adjuvantní nebo neoadjuvantní ADT v kombinaci s radioterapií

Několik studií III. fáze se pokusilo stanovit optimální načasování a/ nebo délku trvání ADT v kombinaci s ozařováním.

10.3.3.1 Studie EORTC‑ 22961 

Randomizovaná studie EORTC‑ 22961 III. fáze srovnává 36měsíční cyklus vs šestiměsíční cyklus ADT v kombinaci s radioterapií u 970 pacientů. Studie ukazuje, že delší interval ADT vede u pacientů s KP s vysokým rizikem ke zlepšení OS po pěti letech [14]. Míra celkové mortality po pěti letech činila 19,0 % v případě krátkodobé suprese a 15,2 % v případě dlouhodobé suprese; poměr rizik 1,42 (horní interval spolehlivosti 95,71 %, 1,79; p = 0,65 pro noninferioritu).

10.3.3.2 Studie TROG

Randomizovaná studie TROG (Trans-Tasman Oncology Group) zahrnuje 818 pacientů s KP T2b‑ T4 N0 M0. Studie srovnává léčbu bez neoadjuvantní ADT s tříměsíčním nebo šestiměsíčním cyklem neoadjuvantní ADT (goserelin a flutamid) dva měsíce před radioterapií nebo šestiměsíční cyklus ADT se stejným protokolem zahájeným pět měsíců před radioterapií. Ačkoli tříměsíční cyklus ADT vedl (ve srovnání se samotnou radioterapií) ke zlepšení bio­chemické PFS, šestiměsíční cyklus ADT vedl ke zlepšení míry CSS a OS [21].

10.3.3.3 Studie RTOG 94– 13 

Randomizovaná studie RTOG 94– 13 s designem 2 × 2, která srovnává ozařování celé pánve s ozařováním samotné prostaty (viz dále) a neoadjuvantní s adjuvantní ADT u 1 323 pacientů s KP T1c– T4 N0 M0, neprokázala žádný rozdíl v PFS. Analýzy jednotlivých podskupin pacientů však popisují potenciální interakce mezi načasováním ADT a ozařovaným objemem tkáně [22].

10.3.3.4 Studie RTOG 92– 02 

Studie RTOG 92– 02, jež srovnává čtyřměsíční cyklus neoadjuvantní ADT (dva měsíce před zahájením radioterapie a během radioterapie) se stejnou léčbou doplněnou o 24měsíční cyklus adjuvantní ADT u 1 554 pacientů s KP T2c– T4, uvádí zlepšení míry lokální progrese, doby přežití bez onemocnění, doby přežití bez bio­chemické recidivy i doby přežití bez vzniku metastáz u pacientů léčených pomocí adjuvantní ADT. Analýza podskupin pacientů však prokázala, že benefit v OS byl zaznamenán pouze u pacientů s KP s GS 8– 10 [23].

10.3.4 Kombinace radioterapie se zvyšováním dávky a ADT

Zelefsky et al [24] publikovali retrospektivní analýzu zahrnující 2 251 pacientů s KP T1– 3 N0– X M0. Podle klasifikace NCCN byli pacienti stratifikováni následujícím způsobem: 571 pacientů s KP s nízkým rizikem (22,4 %), 1 074 pacientů s KP se středním rizikem (42,1 %) a 906 pacientů s KP s vysokým rizikem (35,5 %). Konformní 3D radioterapie nebo IMRT byly aplikovány pouze na prostatickou žlázu a semenné váčky. Prostata byla ozařována dávkou 64,8– 86,4 Gy; během posledních 10 let studie byly pomocí IMRT aplikovány dávky > 81 Gy. Androgen deprivační terapie ve formě kompletní androgenní blokády s aplikací agonistů LHRH + perorální aplikace antiandrogenu byla na základě rozhodnutí ošetřujícího lékaře indikována u 1 249 pacientů (49 % z celkové populace studie), z nichž 623 mužů mělo KP s vysokým rizikem (69 %), 456 mužů KP se středním rizikem (42 %) a 170 mužů KP s nízkým rizikem (30 %). ADT byla podávána po dobu tří měsíců pacientům s nízkým rizikem a šest měsíců pacientům se středním a vysokým rizikem, léčba byla zahájena tři měsíce před radioterapií a pokračovala i v průběhu radioterapie. Během sledování s mediánem 8 let došlo díky zvýšení dávky ve všech rizikových skupinách k významnému zlepšení míry BDFR po 10 letech: 84 % (> 75,6 Gy) vs 70 % u mužů s KP s nízkým rizikem (p = 0,04), 76 % (> 81 Gy) vs 57 % u mužů s KP se středním rizikem (p = 0,0001) a 55 % (> 81 Gy) vs 41 % u mužů s KP s vysokým rizikem (p = 0,0001). Šestiměsíční cyklus ADT měl rovněž efekt na míru BDFR u pacientů se středním a vysokým rizikem, 55 % u KP se středním rizikem vs 36 % u KP s vysokým rizikem (p < 0,0001). V multivariátní analýze přestavovaly dávkování > 81 Gy (p = 0,027) a ADT (p = 0,052) významné prediktory doby přežití bez vzniku vzdálených metastáz. Žádný z těchto parametrů však neměl vliv na mortalitu na KP ani OS. Studie uvádí velmi nízkou míru akutní i pozdní toxicity III.– IV. stupně [25].

10.3.5 Navrhovaná EBRT pro léčbu lokalizovaného karcinomu prostaty

10.3.5.1 Karcinom prostaty s nízkým rizikem

Radioterapie s modulovanou intenzitou s aplikací vyšší dávky a bez ADT je alternativou k brachyterapii (viz dále).

10.3.5.2 Karcinom prostaty se středním rizikem

U pacientů, kteří jsou vhodnými kandidáty pro ADT, lze zvolit kombinaci IMRT s kratším cyklem ADT (4– 6 měsíců) [26,27]. Pacientům, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro ADT (např. z důvodu komorbidit) nebo si nepřejí tuto léčbu podstoupit (např. z důvodu zachování sexuálního života), se doporučuje IMRT s aplikací vyšší dávky (80 Gy) nebo IMRT v kombinaci s brachyterapií.

10.3.5.3 Karcinom prostaty s vysokým rizikem

EBRT + krátký cyklus ADT nevykazovaly u pacientů s KP s vysokým rizikem (při užití definice pro KP s vysokým rizikem vytvořené na základě výsledků Bostonské studie a studie 04– 08 RTOG, tj. T1– 2 N0– X M0, s počáteční hladinou PSA > 20 ng/ ml a/ nebo GS 8– 10) žádný efekt na OS. Z důvodu vysokého rizika recidivy mimo ozařovanou tkáň je nezbytná indikace multimodální léčby, která zahrnuje IMRT s aplikací vyšší dávky (i v oblasti pánevních lymfatických uzlin) + déletrvající ADT. Při volbě délky intervalu ADT je nutné zohlednit celkový zdravotní stav podle WHO, všechny komorbidity a počet nepříznivých prognostických faktorů, tj. stadium cT (> T2c), GS 8– 10 a PSA > 20 ng/ ml.

10.3.6 Role radioterapie při léčbě lokálně pokročilého karcinomu prostaty: T3– 4 N0, M0

Výsledky léčby pomocí samotné radioterapie jsou velmi nepříznivé [28]. Výše uváděné randomizované studie jasně prokazují, že indikace ADT u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním, kteří jsou léčeni ozařováním, umožňuje dosáhnout lepších výsledků. Někteří kliničtí lékaři připisují lepší výsledek časné indikaci ADT a zpochybňují benefit radioterapie v tomto kontextu. Tři studie však ukázaly, že při léčbě lokálně pokročilého onemocnění je léčba ozářením účinná a že kombinace radioterapie s ADT dosahuje lepšího výsledku než samotná ADT.

10.3.6.1 Studie MRC PR3/ PR07 –  The National Cancer Institute of Canada (NCIC)/ UK Medical Research Council (MRC) (MRC)/ Southwest Oncology Group (SWOG) intergroup PR3/ PR07

Do této studie bylo zařazeno 1 205 pacientů s karcinomy ve stadiu T3– 4 (n = 1 057) nebo T2, PSA > 40 ng/ ml (n = 119) nebo T2, PSA > 20 ng/ ml a GS > 8 (n = 25) s neznámou kategorií T (n = 4), kteří byli randomizováni k celoživotní ADT (bilaterální orchiektomie nebo agonisté LHRH), s radioterapií, nebo bez ní (65– 70 Gy při léčbě prostaty s/ bez 45 Gy při léčbě pánevních lymfatických uzlin). Po sledování s mediánem šest let mělo doplnění ADT o radioterapii za následek redukci rizika úmrtí na jakoukoli příčinu o 23 % (p = 0,03) a rizika úmrtí na KP o 46 % (p = 0,0001) [29,30].

10.3.6.2 Studie GETUG (The Groupe d’Etude des Tumeurs Uro‑Génitales)

Celkem 273 pacientů s lokálně pokročilým KP T3– 4 nebo pT3 N0 M0 bylo randomizováno k celoživotní ADT s aplikací agonisty LHRH (leuprorelin), s ozařováním, nebo bez ozařování (70 Gy do prostaty plus 48 ± 2 Gy do pánevních lymfatických uzlin). Po sledování s mediánem 67 měsíců bylo zaznamenáno významné zlepšení v době přežití bez onemocnění po pěti letech (p < 0,001), době přežití bez metastáz (p < 0,018) i lokoregionální PFS (p < 0,0002), efekt na OS se neuvádí [31].

10.3.6.3 Randomizovaná studie SPCG‑ 7/ SFUO‑ 3 [32]

Studie srovnávala samotnou hormonální léčbu (tj. tříměsíční cyklus nepřetržité kompletní androgenní blokády s následnou kontinuální aplikací flutamidu (n = 439)) se stejným protokolem v kombinaci s ozařováním (n = 436). Po sledování s mediánem 7,6 let činila desetiletá kumulativní incidence mortality specifická pro KP 23,9 % a 11,9 % (95% CI: 4,9– 19,1 %) a desetiletá kumulativní incidence celkové mortality činila 39,4 % u pacientů podstupujících pouze hormonální léčbu a 29,6 % u pacientů podstupujících hormonální léčbu + ozařování (95% CI: 0,8– 18 %).

10.3.7 Přínos ozařování lymfatických uzlin u pacientů s karcinomem prostaty

10.3.7.1 Profylaktické ozařování lymfatických uzlin u pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty s vysokým rizikem

Invaze do pánevních lymfatických uzlin představuje nepříznivý prognostický faktor. V tomto případě je nezbytná systémová medikamentózní léčba, neboť pouhá radioterapie je nedostatečná [14]. Neexistují jednoznačné důkazy, které by podporovaly přínos profylaktického ozařování celé pánve, protože žádná randomizovaná studie neprokázala, že by pacienti s vysokým rizikem profitovali z profylaktického ozařování (46– 50 Gy) pánevních lymfatických uzlin. Mezi tyto studie patří studie RTOG 77–06 (n = 484 s T1b– T2) [33], Stanfordská studie (n = 91) [34] a studie GETUG 01 (n = 444 s T1b–T3 N0 pNx M0) [35]. Studie RTOG 94– 13 [22] neprokázala mezi ozařováním celé pánve nebo pouze prostaty žádný rozdíl v míře PFS, v analýze podskupin však byla prokázána souvislost mezi ozařováním celé pánve a délkou trvání ADT.

Pro zlepšení procesu výběru pacientů, kteří mohou mít benefit z ozařování pánevních lymfatických uzlin, může být nutné provedení pánevní lymfadenektomie v kombinaci s užitím Partinových tabulek [36] a Roachova vzorce [37]. Výsledky pánevní lymfadenektomie, a to zejména u mladších pacientů, umožňují radiačním onkologům zvolit cílový objem léčby i délku trvání ADT přímo na míru individuálním potřebám pacienta a rovněž zajistit, že u pacientů s onemocněním pN0 nebude ozařována pánev a pacienti s onemocněním pN1 a dlouhodobou ADT podstoupí ozařování pánve. Přínos ozařování pánevních uzlin pomocí IMRT s vysokou dávkou si zasluhuje další výzkum ve studii II. fáze. Jedna studie v současné době nabírá pacienty prostřednictvím RTOG, druhá studie je britská randomizovaná studie ve II. fázi.

10.3.7.2 Karcinom prostaty s velmi vysokým rizikem: c nebo pN1, M0

Pacienti s invazí pánevních lymfatických uzlin v oblasti pod iliackými regionálními uzlinami, pacienti mladší 80 let, v celkovém zdravotním stavu podle WHO 0– 1 a bez závažných komorbidit mohou být kandidáty pro EBRT + okamžitou dlouhodobou hormonální léčbu. Randomizovaná studie RTOG 85– 31 III. fáze zahrnující sledování s mediánem 6,5 let prokázala, že 95 z celkem 173 pacientů s onemocněním pN1, kteří podstoupili ozařování pánve s okamžitou hormonální terapií, měli lepší míru PFS po 5 (54 %) i po 9 letech (10 %) (PSA < 1,5 ng/ ml) vs 33 % po 5 a 4 % po 9 letech při samotném ozařování s indikací hormonální terapie až v případě recidivy (p < 0,0001). Multivariátní analýza ukázala, že tato kombinace má statisticky významný efekt na OS, selhání léčby specifické pro onemocnění, vznik metastáz i bio­chemickou kontrolu [38]. Studie GETUG 12 zkoumá efekt neoadjuvantní chemoterapie s aplikací docetaxelu na PFS ve skupině 413 pacientů s vysokým rizikem, které je definováno na základě jednoho nebo více z následujících kritérií: T3– 4, GS ≥ 8, PSA ≥ 20 ng/ ml, pN+. Pacienti byli randomizováni k aplikaci goserelinu 10,8 mg každé tři měsíce po dobu tří let + čtyřem cyklům docetaxelu 70 mg/ m² každé tři týdny + estramustinu 10 mg/ kg/ dl prvních pět dnů (větev 1) nebo k aplikaci samotného goserelinu (větev 2). Lokální terapie (v podobě ozařování) byla zahájena po třech měsících u 358 pacientů (87 %). Toxicita zahrnovala neutropenii III.– IV. stupně (27 %) s neutropenickou horečkou u 2 % pacientů, nevyskytl se však jediný případ úmrtí v důsledku toxicity ani sekundární leukemie.

Po sledování s mediánem 4,6 let činila míra PFS po čtyřech letech 85 % v první větvi vs 81 % v druhé větvi (p = 0,26), data však nejsou dostatečně vyzrálá [39].

10.4 Ozařování protonovým paprskem a ionty uhlíku

Léčba pomocí protonového paprsku představuje v rámci léčby KP teoreticky lákavou alternativu k ozařování pomocí fotonového paprsku vzhledem k tomu, že většina aplikované dávky se ukládá ve tkáni na konci dráhy paprsku (the Bragg peak), zatímco při ozařování fotonovým paprskem se radiace ukládá i podél jeho dráhy. Dráha protonového paprsku končí poměrně ostře, což umožní uchránit normální tkáň nalézající se pod ní. Při léčbě fotonovým paprskem se energie naopak ukládá až do momentu, kdy opouští tělo, včetně výstupní dávky.

V praxi však tato skutečnost představuje nevýhodu, protože rozptýlení dávky je velmi citlivé na změny v anatomickém uspořádání orgánů, k nimž dochází např. při plnění močového měchýře nebo rekta. Při léčbě prostaty se protonová terapie obvykle aplikuje laterálními paprsky. Je rovněž možné, že LET radioterapie (linear energy transfer) s aplikací protonů nebo iontů uhlíku může poskytovat bio­logickou výhodu oproti protonové léčbě, která může s každou dávkou způsobovat větší poškození DNA.

Pouze jediná randomizovaná studie testuje protonovou terapii v jedné větvi: studie z centra Loma Linda/ Massachusetts General Hospital srovnává CRT se standardním dávkováním s ozařováním s eskalací dávky s aplikací protonů pro podporu léčby [9]. Výsledky této studie nelze považovat za důkaz lepší účinnosti protonové terapie, protože indikaci protonové terapie v rámci této studie lze chápat pouze jako sofistikovaný způsob eskalace dávky. Pro srovnání účinnosti protonové vs fotonové léčby je nezbytné provedení randomizované studie, která bude srovnávat protonovou terapii s užitím ekvivalentních dávek s IMRT, provedení tohoto typu studie zvažuje v současné době RTOG.

Dvě v nedávné době provedené studie, které srovnávají konformní protonovou terapii s IMRT, uvádějí protichůdné výsledky: jedna studie nasvědčuje tomu, že obě modality jsou srovnatelné s ohledem na šetření rekta, ovšem IMRT umožňuje lépe zachovat močový měchýř [40], druhá studie uvádí zřejmý benefit protonové terapie [41]. Tato skutečnost potvrzuje nezbytnost provedení dalších studií. Protonovou terapii je tedy třeba považovat za slibnou, ovšem experimentální alternativu k fotonové terapii. Protonová terapie může být vzhledem k nižší celkové dávce ozáření teoreticky spojena s menším rizikem vzniku sekundárních karcinomů (oproti IMRT), k dispozici však nejsou žádné údaje pacientů s KP, které by tuto hypotézu potvrzovaly.

Ionty uhlíku nabízejí rovněž teoretický benefit (podobně jako protonová léčba) jako alternativa k fotonové terapii. Ve studii II. fáze bylo 175 pacientů s KP T1– 3 N0– 1 M0 léčeno ionty uhlíku o dávce ekvivalentní 66 Gy rozdělené do 20 dávek po dobu pěti týdnů [42]. Léčba byla pacienty dobře snášena, nebyl zaznamenán jediný případ gastrointestinální ani genitourinární toxicity RTOG stupně III nebo IV, celková BDFR po čtyřech letech činila 88 % [41]. Podobně jako v případě protonové terapie je nezbytné provedení randomizované studie, která bude srovnávat léčbu s ionty uhlíku s IMRT s aplikací srovnatelné dávky.

10.5 Transperineální brachyterapie

Transperineální brachyterapie je bezpečná a účinná technika. Autoři se shodují, že pacienti s následujícími kritérii jsou vhodnými kandidáty pro léčbu:

• KP ve stadiu cT1b– T2a N0, M0,
• GS ≤ 6 stanoveno na základě adekvátního počtu náhodných bio­psií,
• počáteční hladina PSA ≤ 10 ng/ ml,
• ≤ 50 % vzorků zasažených tumorem,
• objem prostaty < 50 cm³,
• IPSS ≤ 12 [43].

Nejvhodnějšími kandidáty pro brachyterapii s aplikací nízké dávky (LDR) jsou pacienti s KP s nízkým rizikem. Doporučujeme v nedávné době uveřejněné směrnice zabývající se technickými aspekty brachyterapie [44].

Holm et al v roce 1983 popsali transperineální přístup s užitím endorektálního ultrazvukového vyšetření, při němž je pacient umístěn do dorzální dekubitální gynekologické polohy [45]. Implantace zrn se provádí v celkové anestezii nebo spinálním bloku a vyžaduje nácvik všech členů týmu: operatér musí ovládat techniku zaměření prostaty a umístění jehel, fyzik techniku dozimetrie ve skutečném čase a radiační onkolog musí být způsobilý pro zavádění zdroje energie. Ultrazvuková sonda se zavádí skrze rektum a zajistí se ve stabilní poloze.

Doposud žádná randomizovaná studie nesrovnává brachyterapii s jinou kurativní terapeutickou modalitou. Dostupné výsledky pocházejí z nerandomizovaných kazuistik. Různá centra uvádějí výsledky permanentních implantátů, s mediánem sledování 36– 120 měsíců [46]. Uvádí se 71– 93% míra přežití bez recidivy po 5 letech a 65– 85% míra přežití bez recidivy po 10 letech [54]. Byla zjištěna významná korelace mezi implantovanou dávkou a mírou recidivy [55]. U pacientů léčených dávkou D90 (dávka pokrývající 90 % objemu prostaty) > 140 Gy byla zjištěna významně vyšší míra bio­chemické kontroly (PSA < 1,0 ng/ ml) po čtyřech letech než u pacientů, kterým byla implantována dávka < 140 Gy (92 vs 68 %). Kombinace LDR brachyterapie s neoadjuvantní nebo adjuvantní ADT nepřináší žádný užitek [46].

U ně­kte­rých pacientů se mohou po implantaci vyskytnout závažné komplikace jako např. močová retence (1,5– 22 %), nutnost podstoupit transuretrální resekci prostaty (TURP) po implantaci (až u 8,7 % pacientů) nebo inkontinence (0– 19 %) [56]. Malá randomizovaná studie ukazuje, že profylaktická aplikace tamsulosinu nevede ke snížení míry výskytu akutní močové retence, může však redukovat morbiditu v močových cestách [57]. Toto zjištění je však nutné dále ověřit ve studii zahrnující větší počet pacientů. Chronická morbidita v močových cestách se může vyskytovat až u 20 % pacientů, v závislosti na závažnosti symp­tomů před brachyterapií. Anamnéza TURP pro léčbu benigní prostatické hyperplazie zvyšuje riziko, že po brachyterapii dojde ke vzniku inkontinence a morbidity v močových cestách.

Incidence toxicity III. stupně činí méně než 5 %. Přibližně u 40 % pacientů dojde po 3– 5 letech ke vzniku erektilní dysfunkce. V nedávné době provedené retrospektivní analýze zahrnující 5 621 mužů, kteří podstoupili LDR brachyterapii [58], činila míra výskytu morbidity v močových cestách 33,8 %, míra výskytu morbidity v gastrointestinálním traktu 21 % a míra výskytu erektilní dysfunkce 16,7 %. U pacientů s permanentními implantáty se jako základ užívá jod‑ 125 v granulární formě, zatímco palladium‑ 103 lze užívat u hůře diferencovaných tumorů s kratší PSADT. Do cílového objemu se aplikují následující dávky: 144 Gy (jod‑ 125) a 125 Gy (palladium‑ 103). GS 7 je ještě v „šedé zóně“ , u pacientů s GS 4 + 3 ovšem nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výsledku [59].

Malá randomizovaná studie ukazuje, že použití pletených zrn (tzv. stranded seeds) v porovnání se zrny volnými (tzv. loose seeds) souvisí s lepší retencí a menší migrací zrn, tato metoda by měla představovat standardní volbu [60]. U pacientů s lokalizovaným KP se středním nebo vysokým rizikem lze zvážit kombinaci brachyterapie a doplňujícího ozařování zevním paprskem [61] nebo neoadjuvantní hormonální léčby [62]. Optimální dávka pro doplňkovou EBRT zatím nebyla stanovena. Randomizovaná studie srovnávající EBRT s aplikací 44 Gy vs 20 Gy + brachyterapii s implantací palladia‑ 103 byla časně ukončena a neprokázala žádný rozdíl v bio­chemických výsledcích [63].

V kombinaci s frakcionovanou zevní radioterapií (45 Gy) může být použita transperineální intersticiální dočasná brachyterapie v dávce 12– 20 Gy ve dvou až čtyřech frakcích (high‑dose‑rate brachyterapie, iridium‑ 192, technika automatického afterloadingu, technologie stepping source –  optimalizace záření různou polohou zdroje a modifikací časů) [64].

Vyšší dávky doplňkové EBRT lze nejlépe aplikovat pomocí IMRT, jak ukazuje studie z Memorial Sloan‑ Kettering Cancer Center prokazující bezpečnost této strategie [65].

Nejnovější data ukazují při srovnání s EBRT s aplikací vyšší dávky (HD‑ EBRT) srovnatelnou BDFS [66]. Retrospektivní analýza moderních studií [67,68] uvádí po průměrné době sledování 9,43 let následující míru BDFS: 85,8 % u mužů s KP s nízkým rizikem, 80,3 % u mužů se středním rizikem a 67,8 % u mužů s vysokým rizikem. Dopad léčby na kvalitu života (s ohledem na průjem a nespavost) je srovnatelný u HD‑ EBRT a brachyterapie s implantací vyšší dávky (HDR) [69]. Výskyt erektilní dysfunkce je však významně častější při HDR brachyterapii (86 vs 34 %). Dosud byla publikována jediná randomizovaná studie testující EBRT vs EBRT + HDR brachyterapii [70]. Celkem 220 pacientů s KP ohraničeným na orgán bylo randomizováno pouze k EBRT s aplikací 55 Gy ve 20 dávkách nebo EBRT s aplikací 35,75 Gy ve 13 dávkách, s následnou HDR brachyterapií 17 Gy ve dvou dávkách podávaných během 24 hodin. Ve srovnání se samotnou EBRT dosahovala EBRT v kombinaci s HDR brachyterapií výraznějšího zlepšení BDFR (p = 0,03). Nebyl zaznamenán žádný rozdíl ve výskytu pozdní toxicity. Pacienti randomizovaní k EBRT + brachyterapii uváděli po 12 týdnech významně lepší QoL (měřeno pomocí skóre FACT‑ P –  Functional assessment of cancer therapy‑ prostate). U pacientů podstupujících pouze EBRT byla však dokonce i po dvou letech zaznamenána neobvykle vysoká míra časné recidivy, pravděpodobně v důsledku užití neobvyklého frakcionování dávky [70]. Je nezbytné srovnávat EBRT s eskalací dávky s hormonální terapií se stejným protokolem následovaným brachyterapií rovněž u pacientů se středním a vysokým rizikem.

Při léčbě pacientů s KP T1– 2 N0 M0 dosahují následující terapeutické modality srovnatelné míry BDFR po pěti letech: permanentní implantace zrn, ozařování zevním paprskem s vysokou dávkou (> 72 Gy), kombinace implantace zrn a ozařování zevním paprskem, radikální prostatektomie. K tomuto závěru dospěla studie zahrnující 2 991 pacientů s lokalizovaným KP T1– 2, kteří podstoupili v letech 1990–1998 léčbu v Cleveland Clinic Foundation a Memorial Sloan‑ Kettering Cancer Center, minimální délka sledování činila jeden rok [66].

10.6 Pozdní toxicita

Pacienta je nutné informovat o riziku pozdní toxicity v močopohlavním i gastrointestinálním systému a dopadu ozařování na erektilní funkci. Prospektivní randomizovaná studie EORTC 22863 (1987– 1995) [71] analyzuje pozdní toxicitu při léčbě pomocí dávky 70 Gy. Onemocnění ve stadiu T3– 4 mělo 90 % pacientů. U 377 pacientů (91 %) z celkem 415 byla hodnocena dlouhodobá toxicita (pomocí modifikované škály RTOG). U 86 pacientů (22,8 %) se vyskytly komplikace v močových cestách nebo intestinálním systému ≥ II. stupně nebo otok dolních končetin a u 72 z nich toxicita II. stupně (mírná), u 10 toxicita III. stupně (závažná) a čtyři pacienti zemřeli na následky toxicity IV. stupně (fatální). Ačkoli došlo ke čtyřem (1 %) úmrtím delší dobu po léčbě, výskyt dlouhodobé toxicity nebyl častý –  pozdní komplikace III. nebo IV. stupně byly zaznamenány v méně než 5 % případů (tab. 10.1). Tyto údaje lze užít jako východisko pro srovnání se v současné době užívanými ozařovacími technikami jako např. 3D‑ CRT a IMRT.

Jak ukazují retrospektivní studie, radioterapie ovlivňuje erektilní funkci v menší míře než operační léčba [2]. V nedávné době provedená metaanalýza ukazuje následující pravděpodobnost zachování erektilní funkce po jednom roce: 0,76 po brachyterapii, 0,60 po brachyterapii + ozařování zevním paprskem, 0,55 po ozařování zevním paprskem, 0,34 po NS radikální prostatektomii a 0,25 po standardní RP. Při zařazení pouze studií s > dvouletým intervalem sledování (tj. nezahrnující brachyterapii) činily odpovídající míry pravděpodobnosti 0,60, 0,52, 0,25 a 0,25, s větším rozdílem mezi ozařováním a operační léčbou [72].

Nejnovější studie prokazují významně vyšší riziko vzniku sekundárních maligních onemocnění v rektu a močovém měchýři po EBRT [73,74]. Retrospektivní hodnocení 30 552 a 55 263 mužů, kteří podstoupili EBRT nebo RP, ukazuje 1,7násobně vyšší riziko karcinomu rekta u pacientů léčených EBRT než u pacientů podstupujících operaci [73]. Jiná analýza [74] ukazuje 2,34násobně vyšší relativní riziko vzniku karcinomu močového měchýře ve srovnání se zdravými jedinci v kontrolní skupině. Na druhou stranu opakovaná analýza údajů SEER zahrnující více než 100 000 pacientů prokázala přibližně 0,16% riziko (tj. 160 případů na 100 000 pacientů) vzniku maligních tumorů v důsledku radiace [75]. Skupina z Memorial Sloan‑ Kettering Cancer Center rovněž uvádí po sledování s mediánem 10 let odpovídající údaje s ohledem na pozdní toxicitu u skupiny 1 571 pacientů s KP T1– T3, kteří podstoupili 3D‑ CRT nebo IMRT v dávkování 66– 81 Gy [76]. Akutní gastrointestinální i genitourinární to­-xicita představovaly prediktory pozdní toxicity. Celková míra gastrointestinální toxicity ≥ II. stupně podle NCIC/ CTC (Common Toxicity Criteria) činila 5 % u pacientů po IMRT vs 13 % po 3D‑ CRT. Incidence pozdní genitourinární toxicity ≥ II. stupně činila 20 % u pacientů ozařovaných dávkou 81 Gy vs 12 % u pacientů léčených pomocí nižších dávek. Celková incidence toxicity III. stupně činila 1 % v případě gastrointestinální toxicity a 3 % v případě genitourinární toxicity. Tyto údaje nasvědčují tomu, že IMRT může pacienta účinně ušetřit před pozdní gastrointestinální toxicitou. Při léčbě s eskalací dávkování však genitourinární toxicita představuje predominantní formu morbidity [76].

10.6.1 Okamžité (adjuvantní) pooperační ozařování zevním paprskem po RP (tab. 10.2)

Extrakapsulární invaze (pT3), Gleasonovo skóre ≥ 7 a pozitivní chirurgické okraje (R1) jsou spojeny s rizikem lokální recidivy, které může po pěti letech činit až 50 % [77,78]. Tři prospektivní randomizované studie hodnotí roli okamžité pooperační radioterapie (adjuvantní radioterapie, ART).

10.6.1.1 EORTC 22911

Studie EORTC 22911 [79] na vzorku 1 005 pacientů srovnává okamžitou pooperační radioterapii (60 Gy) s oddálenou radioterapií až do momentu lokální recidivy (70 Gy) u pacientů s onemocněním pT3 pN0 s rizikovými faktory R1 a pT2R1 po retropubické RP. Okamžitá pooperační radioterapie byla pacienty dobře snášena. Nebyl zaznamenán žádný případ toxicity IV. stupně. Po deseti letech činila míra genitourinární toxicity III. stupně 5,3 vs 2,5 % v pozorované skupině. Autoři uvádějí, že u pacientů mladších 70 let okamžitá pooperační radioterapie (po operaci) významně zlepšuje bio­logickou PFS po 10 letech na 60,6 % vs 41,1 % v pozorované skupině. V celé kohortě byl zaznamenán rozdíl v míře klinické progrese po 5 letech ve prospěch ART, tento trend však nepřetrval po dobu 10 let. Lokoregionální kontrola byla lepší při dlouhodobém sledování po 10 letech po okamžité radioterapii (HR = 0,45; p < 0,0001). Rovněž u pacientů s onemocněním pT2– 3 R1 po ART však byla prokázána lepší PFS po 10 letech (HR = 0,69; p = 0,008). Celková doba přežití se mezi větvemi významně nelišila. Po opakovaném hodnocení na základě centrálního patologického posouzení bylo zjištěno, že největší dopad má ART na bio­chemickou progresi (pokles HR na 0,3) u pacientů s pozitivními okraji, dále byl zaznamenán pozitivní efekt 10 % po 5 letech u nádorů pT3 s negativními okraji a dalšími rizikovýmifaktory [80,81].

10.6.1.2 Studie ARO

Nejvhodnějšími kandidáty pro okamžitou radioterapii mohou být pacienti s multifokálními chirurgickými okraji a GS > 7. Závěry studie ARO 96– 02 (n = 385) zřejmě podporují výsledky studie EORTC. Po sledování s mediánem 54 měsíců bylo u pacientů podstupujících ozařování zaznamenáno významné zlepšení BDFR 72 vs 54 % (p = 0,0015). Co je však zajímavé, randomizace pacientů proběhla (na rozdíl od ostatních studií) až po dosažení nedetekovatelné hladiny PSA po RP (< 0,1 ng/ ml) a randomizováni byli pouze pacienti s tumory pT3. Tento výsledek nasvědčuje tomu, že ART je účinná metoda dokonce v případě nedetekovatelného PSA po RP a v případě dalších rizikových faktorů [81].

10.6.1.3 Studie SWOG 8794 

Aktualizované výsledky studie SWOG 8794 (s randomizací 425 pacientů s KP pT3) po sledování s mediánem více než 12 let však naopak ukazují, že adjuvantní radioterapie významně zlepšuje dobu přežití bez metastáz: doba přežití bez metastáz po 10 letech činila 71 vs 61 % (medián prodloužení 1,8 let; p = 0,016) a OS po 10 letech: 74 vs 66 % (medián prodloužení 1,9 let; p = 0,023) [82].

10.6.1.4 Závěr

Pacientům s KP pT3 pN0 s vysokým rizikem lokálního selhání po RP z důvodu pozitivních chirurgických okrajů (největší dopad), ruptury kapsuly a/ nebo invaze semenných váčků s PSA < 0,1 ng/ ml lze po získání informovaného souhlasu nabídnout dvě možnosti:

• okamžitou ART operačního lůžka [79, 81– 83,86] poté, co dojde k obnově močové funkce,
• monitorování klinických a bio­logických parametrů následované záchrannou radioterapií (SRT) do té doby, než hladina PSA přesáhne 0,5 ng/ ml [84,85].

Pro odložené (záchranné) ozařování zevním paprskem po radikální prostatektomii je čtenář odkázán na kapitolu 19 –  Léčba karcinomu u pacientů, u nichž došlo po léčbě s kurativním záměrem pouze k bio­chemické recidivě.

10.7 Guidelines pro definitivní radioterapii (tab. 10.2)

10.8 Literatura

1. Consensus statement: the management of clinically localized prostate cancer. National Institutes of Health Consensus Development Panel. NCI Monogr 1988; (7): 3– 6.
2. Fowler FJ Jr, Barry MJ, Lu‑ Yao G et al. Outcomes of external‑ beam radiation therapy for prostate cancer: a study of Medicare beneficiaries in three surveillance epidemiology, and end results areas. J Clin Oncol 1996; 14(8): 2258– 2265.
3. Grimm P, Billiet I, Bostwick D et al. Comparative analysis of prostate‑ specific antigen free survival outcomes for patients with low, intermediate and high risk prostate cancer treatment by radical therapy.Results from the Prostate Cancer Results Study Group. BJU Int 2012; 109 (Suppl 1): 22– 29. doi: 10.1111/ j.1464‑ 410X.2011.10827.x.
4. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical practice guidelines in oncology (NCCN Guidelines). [online]. Available from: http:/ / www.nccn.org/ clinical.asp.
5. Nilsson S, Norlén BJ, Widmark A. A systematic overview of radiation therapy effects in prostate cancer. Acta Oncol 2004; 43(4): 316– 381.
6. Ling CC, Yorke E, Fuks Z. From IMRT to IGRT: frontierland or neverland? Radiother Oncol 2006; 78(2): 119– 122.
7. Keiler L, Dobbins D, Kulasekere R et al. Tomotherapy for prostate adenocarcinoma: a report on acute toxicity. Radiother Oncol 2007; 84(2): 171– 176.
8. Kuban DA, Levy LB, Cheung MR et al. Long‑term fail­ure patterns and survival in a randomized dose‑escalation trial for prostate cancer. Who dies of disease? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 79(5): 1310– 1317. doi: 10.1016/ j.ijrobp.2010.01.006.
9. Zietman AL, Bae K, Slater JD et al. Randomized trial comparing conventional‑dose with high‑dose conformal radiation therapy in early‑stage adenocarcinoma of the prostate: long‑term results from proton radiation oncology group/ american college of radiology 95– 09. J Clin Oncol 2010; 28(7): 1106– 1111. doi: 10.1200/ JCO.2009.25.8475.
10. Viani GA, Stefano EJ, Afonso SL. Higher‑ than‑ conventional radiation doses in localized prostate cancer treatment: a meta‑analysis of randomized, controlled trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 74(5): 1405– 1418. doi: 10.1016/ j.ijrobp.2008.10.091.
11. Peeters ST, Heemsbergen WD, Koper PC et al. Dose‑response in radiotherapy for localized prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase III trial comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy. J Clin Oncol 2006; 24(13): 1990– 1996.
12. Beckendorf V, Guerif S, Le Prisé E et al. 70 Gy versus 80 Gy in localized prostate cancer: 5‑year results of GETUG 06 randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 80(4): 1056– 1063. doi: 10.1016/ j.ijrobp.2010.03.049.
13. Jones CU, Hunt D, McGowan DG et al. Radiotherapy and short‑term androgen deprivation for localized prostate cancer. N Engl J Med 2011; 365(2): 107– 118. doi: 10.1056/ NEJMoa1012348.
14. Bolla M, de Reijke TM, Van Tienhoven G et al. Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. N Engl J Med 2009; 360(24): 2516– 2527. doi: 10.1056/ NEJMoa0810095.
15. Dearnaley DP, Sydes MR, Graham JD et al. Escalated‑dose versus standard‑dose conformal radiotherapy in prostate cancer: first results from the MRC RT01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2007; 8(6): 475– 487.
16. Bolla M, Collette L, Blank L et al. Long‑term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002; 360(9327): 103– 106.
17. Bolla M, Van Tienhoven G, Warde P et al. External irradiation with or without long‑term androgen sup­pression for prostate cancer with high metastatic risk: 10‑year results of an EORTC randomised study. Lancet Oncol 2010; 11(11): 1066– 1073. doi: 10.1016/ S1470‑ 2045(10)70223‑ 0.
18. Pilepich MV, Winter K, Lawton CA et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma –  long‑term results of phase IIIRTOG 85– 31. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61(5): 1285– 1290.
19. Roach M 3rd, Bae K, Speight J et al. Short‑term neoadjuvant androgen deprivation therapy and external‑ beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long‑term results of RTOG 8610. J Clin Oncol 2008; 26(4): 585– 591. doi: 10.1200/ JCO.2007.13.9881.
20. D’Amico AV, Chen MH, Renshaw AA et al. Androgen suppression and radiation vs radiation alone for pros­tate cancer: a randomized trial. JAMA 2008; 299(3): 289– 295. doi: 10.1001/ jama.299.3.289.
21. Denham JW, Steigler A, Lamb DS et al. Short‑term neoadjuvant androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: 10‑year data from the TROG 96.01 randomised trial. Lancet Oncol 2011; 12(5): 451– 459. doi: 10.1016/ S1470‑ 2045(11)70063‑ 8.
22. Lawton CA, DeSilvio M, Roach M 3rd et al. An update of the phase III trial comparing whole pelvic to prostate only radiotherapy and neoadjuvant to adjuvant total androgen suppression: updated analysis of RTOG 94– 13, with emphasis on unexpected hormone/ radiation interactions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69(3): 646– 655.
23. Hanks GE, Pajak TF, Porter A et al. Phase III trial of long‑term adjuvant androgen deprivation after neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate: the Radiation Therapy Oncology Group Protocol 92– 02. J Clin Oncol 2003; 21(21): 3972– 3978.
24. Zelefsky MJ, Pei X, Chou JF et al. Dose escalation for prostate cancer radiotherapy: predictors of long‑term bio­chemical tumor control and dis­tant metastases‑free survival outcomes. Eur Urol 2011; 60(6): 1133– 1139. doi: 10.1016/ j.eur­uro.2011.08.029.
25. Zelefsky MJ, Levin EJ, Hunt M et al. Incidence of later rectal and urinary toxicities after three dimensional conformal radiotherapy and intensity‑ modulated radiotherapy for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70(4): 1124– 1129. doi: 10.1016/ j.ijrobp.2007.11.044.
26. Krauss D, Kestin L, Ye H et al. Lack of benefit for the addition of androgen deprivation therapy to dose‑escalated radiotherapy in the treatment of intermediate‑  and high‑risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 80(4): 1064– 1071. doi: 10.1016/ j.ijrobp.2010.04.004.
27. Kupelian PA, Ciezki J, Reddy CA et al. Effect of increasing radiation doses on local and distant failures in patients with localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 71(1): 16– 22.
28. Leibel SA, Fuks Z, Zelefsky MJ et al. The effects of local and regional treatment on the metastatic outcome in prostatic carcinoma with pelvic lymph node involvement. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 28(1): 7– 16.
29. Warde P, Mason M, Ding K et al. Combined androgen deprivation therapy and radiation therapy for locally advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial. Lancet 2011; 378(9809): 2104– 2111. doi: 10.1016/ S0140‑ 6736(11)61095‑ 7.
30. Mason M, Warde P, Sydes M et al. Defining the need for local therapy in locally advanced prostate cancer: an appraisal of the MRC PR07 study. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005; 17(4): 217– 218.
31. Mottet N, Peneau M, Mazeron J et al. Impact of radiotherapy (RT) combined with androgen deprivation (ADT) versus ADT alone for local control in clinically locally advanced prostate cancer. J Clin Oncol 2010; 28 (Suppl): A4505.
32. Widmark A, Klepp O, Solberg A et al. Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG‑ 7/ SFUO‑ 3): an open randomised phase III trial. Lancet 2009; 373(9660): 301– 308. doi: 10.1016/ S0140‑ 6736(08)61815‑ 2.
33. Leibel SA, Fuks Z, Zelefsky MJ et al. The effects of local and regional treatment on the metastatic outcome in prostatic carcinoma with pelvic lymph node involvement. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 28(1): 7– 16.
34. Asbell SO, Krall JM, Pilepich MV et al. Elective pelvic irradiation in stage A2, B carcinoma of the prostate: analysis of RTOG 77 06. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 15(6): 1307– 1316.
35. Pommier P, Chabaud S, Lagrange JL et al. Is there a role for pelvic irradiation in localized prostate adenocarcinoma? Preliminary results of GETUG‑ 01. J Clin Oncol 2007; 25(34): 5366– 5373.
36. Partin AW, Kattan MW, Subong EN et al. Combination of prostate‑ specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi‑institutional update. JAMA 1997; 277(18): 1445– 1451.
37. Roach M 3rd, Marquez C, Yuo H et al. Predicting the risk of lymph node involvement using the pre‑treatment prostate specific antigen and Gleason score in men with clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 28(1): 33– 37.
38. Lawton CA, Winter K, Grignon D et al. Androgen suppression plus radiation versus radiation alone for patients with D1/ pathologic node‑ positive adenocarcinoma of the prostate: updated results based on a national prospective randomized trial Radiation Therapy Oncology Group 85– 31. J Clin Oncol 2005; 23(4): 800– 807.
39. Fizazi K, Lesaunier F, Delva R et al. Docetaxel‑ estramustine in high‑risk localized prostate cancer: First results of the French Genitourinary Tumor Group phase III trial (GETUG 12). J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): A4513.
40. Trofimov A, Nguyen PL, Coen JJ et al. Radiotherapy treatment of early‑stage prostate cancer with IMRT and protons: a treatment planning comparison. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69(2): 444– 453.
41. Vargas C, Fryer A, Mahajan C et al. Dose‑volume comparison of proton therapy and intensity modulated radiotherapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70(3): 744– 751.
42. Ishikawa H, Tsuji H, Kamada T et al. Carbon ion radiation therapy for prostate cancer: results of a prospective phase II study. Radiother Oncol 2006; 81(1): 57– 64.
43. Ash D, Flynn A, Battermann J et al. ESTRO/  EAU/ EORTC recommendations on permanent seed implantation for localized prostate cancer. Radiother Oncol 2000; 57(3): 315– 321.
44. Salembier C, Lavagnini P, Nickers P et al. Tumour and target volumes in permanent prostate brachytherapy: a supplement to the ESTRO/ EAU/ EORTC recom­mendations on prostate brachytherapy. Radiother Oncol 2007; 83(1): 3– 10.
45. Holm HH, Juul N, Pedersen JF et al. Transperineal 125iodine seed implantation in prostatic cancer guided by transrectal ultrasonography. J Urol 1983; 130(2): 283– 286.
46. Machtens S, Baumann R, Hagemann J et al. Long‑term results of interstitial brachytherapy (LDR‑ Brachytherapy) in the treatment of patients with prostate cancer. World J Urol 2006; 24(3): 289– 295.
47. Grimm PD, Blasko JC, Sylvester JE et al. 10‑year bio­chemical (prostate‑ specific antigen) control of pros­tate cancer with (125)I brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51(1): 31– 40.
48. Potters L, Klein EA, Kattan MW et al. Monotherapy for stage T1– T2 prostate cancer: radical prostatectomy, external beam radiotherapy, or permanent seed implantation. Radiother Oncol 2004; 71(1): 29– 33.
49. Sylvester JE, Blasko JC, Grimm R et al. Fifteen year follow up of the first cohort of localized prostate cancer patients treated with brachytherapy. J Clin Oncol 2004; 22 (14 Suppl): 4567.
50. Potters L, Morgenstern C, Calugaru E et al. 12‑year outcomes following permanent prostate brachytherapy in patients with clinically localized prostate cancer. J Urol 2005; 173(5): 1562– 1566.
51. Stone NN, Stock RG, Unger P. Intermediate term bio­chemical‑free progression and local control fol­lowing 125iodine brachytherapy for prostate cancer. J Urol 2005; 173(3): 803– 807.
52. Zelefsky MJ, Kuban DA, Levy LB et al. Multi‑institutional analysis of long‑term outcome for stages T1– T2 prostate cancer treated with permanent seed implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 67(2): 327– 333.
53. Lawton CA, DeSilvio M, Lee WR et al. Results of a phase II trial of transrectal ultrasound‑ guided permanent radioactive implantation of the prostate for definitive management of localized adenocarcinoma of the prostate (radiation therapy oncology group 98– 05). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 67(1): 39– 47.
54. Potters L, Morgenstern C, Calugaru E et al. 12‑year outcomes following permanent prostate brachytherapy in patients with clinically localized prostate cancer. J Urol 2008; 179 (5 Suppl): S20– S24. doi: 10.1016/ j.juro.2008.03.133.
55. Stock RG, Stone NN. Importance of post‑implant dosimetry in permanent prostate brachytherapy. Eur Urol 2002; 41(4): 434– 439.
56. Budäus L, Bolla M, Bossi A et al. Functional outcomes and complications following radiation therapy for prostate cancer: a critical analysis of the literature. Eur Urol 2012; 61(1): 112– 127. doi: 10.1016/ j.eururo.2011.09.027.
57. Elshaikh MA, Ulchaker JC, Reddy CA et al. Prophylactic tamsulosin (Flomax) in patients undergoing prostate 125I brachytherapy for prostate carcinoma: final report of a double‑blind placebo‑ controlled randomized study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 62(1): 164– 169.
58. Chen AB, D’Amico AV, Neville BA et al. Patient and treatment factors associated with complications after prostate brachytherapy. J Clin Oncol 2006; 24(33): 5298– 5304.
59. Merrick GS, Butler WM, Galbreath RW et al. Biochemical outcome for hormone‑ naive patients with Gleason score 3+4 versus 4+3 prostate cancer undergoing permanent prostate brachytherapy. Urology 2002; 60(1): 98– 103.
60. Reed DR, Wallner KE, Merrick GS et al. A prospective randomized comparison of stranded vs. loose 125I seeds for prostate brachytherapy. Brachytherapy 2007; 6(2): 129– 134.
61. Potters L, Cha C, Ashley R et al. Is pelvic radiation necessary in patients undergoing prostate brachytherapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 300.
62. Lee LN, Stock RG, Stone NN. Role of hormonal therapy in the management of intermediate‑ to high‑risk prostate cancer treated with permanent radioactive seed implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52(2): 444– 452.
63. Wallner K, Merrick G, True L et al. 20 Gy versus 44 Gy supplemental beam radiation with Pd‑ 103 prostate brachytherapy: preliminary bio­chemical outcomes from a prospective randomized multi‑center trial. Radiother Oncol 2005; 75(3): 307– 310.
64. Galalae RM, Kovács G, Schultze J et al. Long‑term outcome after elective irradiation of the pelvic lymphatics and local dose escalation using high‑dose‑rate brachytherapy for locally advanced prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52(1): 81– 90.
65. Zelefsky MJ, Nedelka MA, Arican ZL et al. Combined brachytherapy with external beam radiotherapy for localized prostate cancer: reduced morbidity with an intraoperative brachytherapy planning technique and supplemental intensity‑ modulated radiation therapy. Brachytherapy 2008; 7(1): 1– 6. doi: 10.1016/ j.brachy.2007.12.002.
66. Kupelian PA, Potters L, Khuntia D et al. Radical prostatectomy, external beam radiotherapy < 72 Gy, external beam radiotherapy > or = 72 Gy, permanent seed implantation or combined seeds/ external beam radiotherapy for stage T1– T2 prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58(1): 25– 33.
67. Sylvester JE, Grimm PD, Blasko JC et al. 15‑year bio­chemical relapse free survival in clinical stage T1– T3 prostate cancer following combined external beam radiotherapy and brachytherapy; Seattle experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 67(1): 57– 64.
68. Phan TP, Syed AM, Puthawala A et al. High dose rate brachytherapy as a boost for the treatment of localized prostate cancer. J Urol 2007; 177(1): 123– 127, discussion: 127.
69. Vordermark D, Wulf J, Markert K et al. 3– D conformal treatment of prostate cancer to 74 Gy vs. high‑dose‑rate brachytherapy boost: a cross‑ sectional quality of life survey. Acta Oncol 2006; 45(6): 708– 716.
70. Hoskin PJ, Motohashi K, Bownes P et al. High dose rate brachytherapy in combination with external beam radiotherapy in the radical treatment of prostate cancer: initial results of a randomised phase three trial. Radiother Oncol 2007; 84(2): 114– 120.
71. Ataman F, Zurlo A, Artignan X et al. Late toxicity following conventional radiotherapy for prostate cancer: analysis of the EORTC trial 22863. Eur J Cancer 2004; 40(11): 1674– 1681.
72. Robinson JW, Moritz S, Fung T. Meta‑analysis of rates of erectile function after treatment of localized prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54(4): 1063– 1068.
73. Baxter NN, Tepper JE, Durham SB et al. Increased risk of rectal cancer after prostate radiation:a population‑based study. Gastroenterology 2005; 128(4): 819– 824.
74. Liauw SL, Sylvester JE, Morris CG et al. Second malignancies after prostate brachytherapy: incidence of bladder and colorectal cancers in patients with 15 years of potential follow‑up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66(3): 669– 673.
75. Abdel‑ Wahab M, Reis IM, Hamilton K. Second primary cancer after radiotherapy for prostate cancer –  a seer analysis of brachytherapy versus external beam radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 72(1): 58– 68. doi: 10.1016/ j.ijrobp.2007.12.043.
76. Zelefsky MJ, Levin EJ, Hunt M et al. Incidence of late rectal and urinary toxicities after three‑ dimensional conformal radiotherapy and intensity‑ modulated radiotherapy for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70(4): 1124– 1129. doi: 10.1016/ j.ijrobp.2007.11.044.
77. Hanks GE. External‑ beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer: patterns of care studies in the United States. NCI Monogr 1988; (7): 75– 84.
78. Swanson GP, Thompson IM. Adjuvant radiotherapy for high‑risk patients following radical prostatectomy. Urol Oncol 2007; 25(6): 515– 519.
79. Bolla M, van Poppel H, Tombal B et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy for high‑risk prostate cancer: long‑term results of a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2012; 380(9858): 2018– 2027. doi: 10.1016/ S0140‑ 6736(12)61253‑ 7.
80. Van der Kwast TH, Bolla M, Van Poppel H et al.Identification of patients with prostate cancer who benefit from immediate postoperative radiotherapy: EORTC 22911. J Clin Oncol 2007; 25(27): 4178– 4186.
81. Wiegel T, Bottke D, Steiner U et al. Phase III postoperative adjuvant radiotherapy after radical prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pT3 prostate cancer with postoperative undetectable prostate‑ specific antigen: ARO 96– 02/ AUO AP 09/ 95. J Clin Oncol 2009; 27(18): 2924– 2930. doi: 10.1200/ JCO.2008.18.9563.
82. Swanson GP, Thompson IM, Tangen C et al. Update of SWOG 8794: adjuvant radiotherapy for pT3 prostate cancer improves metastasis free survival. Int J Rad Oncol Biol Phys 2008; 72: S31.
83. Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J et al. Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: long‑term followup of a randomized clinical trial. J Urol 2009; 181(3): 956– 962. doi: 10.1016/j.juro.2008.11.032.