Vnitřní mamární uzliny u časného karcinomu prsu

Souhrn

Vnitřní mamární uzliny – internal mammary nodes (IMN) – u časného karcinomu prsu představují stále nedořešenou otázku. Jejich postižení zásadně ovlivňuje staging i prognózu pacientek. Drenáž do této skupiny uzlin se v průběhu detekce axilární sentinelové uzliny pohybuje okolo 20 % v závislosti na způsobu aplikace radiokoloidu. Samotná drenáž zřejmě neovlivňuje prognózu pacientek, a to ani v případě, kdy tyto uzliny nejsou ani bioptovány, ani ozařovány. Nejsilnějším prediktivním faktorem pro přítomnost metastáz karcinomu prsu v IMN je postižení axilárních lymfatických uzlin. Výsledky studií hodnotících význam radioterapie IMN v průběhu adjuvantní léčby karcinomu prsu přinášejí značně rozporuplné výsledky. Všeobecný trend ke stále méně radikální lokoregionální léčbě karcinomu prsu se zřejmě dotkne i IMN, kdy nová systémová léčba může kompenzovat nejistoty v řešení IMN.

Klíčová slova:
karcinom prsu − vnitřní mamární uzliny − radioterapie

Úvod

Vnitřní mamární uzliny – parasternální uzliny (internal mammary nodes (IMN) – představují lymfatické uzliny podél arteria thoracica interna, obvykle od úrovně sternoklavikulárního skloubení až po 5. mezižebří. Tato skupina uzlin drénuje asi 20 % lymfatické drenáže prsu, kdy většina lymfatické drenáže směřuje do axilárních, eventuálně interpektorálních či supraklavikulárních lymfatických uzlin. Problematika této skupiny uzlin se skloňuje zejména s ohledem na možnou drenáž karcinomu prsu. Metastatické postižení IMN zásadně mění staging (TNM klasifikaci) a s tím související prognózu pacientek. Vlastní význam detekce metastáz karcinomu prsu v této skupině uzlin a její management je však značně kontroverzní. V úvahu přichází několik možností, a to jejich biopsie, radioterapie, eventuálně doplnění dalších zobrazovacích metod k potvrzení či vyvrácení přítomnosti metastáz. Jistou možností je samozřejmě tyto uzliny vůbec neřešit. Využití zobrazovacích technik, jako jsou počítačová tomografie, ultrazvuk, magnetická rezonance či pozitronová emisní tomografie, je značně omezené vzhledem k velikosti těchto uzlin (obvykle méně než 5 mm) a rozlišovací schopnosti těchto zobrazovacích technik. Mikrometastatické postižení IMN je zobrazovacími technikami zpravidla nezjistitelné. Biopsie IMN je zatížena zvýšenou morbiditou chirurgického výkonu, prodloužením výkonu a s tím souvisejícími zvýšenými finančními náklady. Radioterapie IMN je další možností přístupu k IMN v průběhu léčby karcinomu prsu, nicméně i tato modalita je zatížena toxicitou (jak je podrobněji vysvětleno dále). Přítomnost metastáz v IMN zásadně mění postup léčby karcinomu prsu ve smyslu indikace systémové léčby a radioterapie, a proto je toto téma stále aktuální, a to i přesto, že je to problematika publikovaná již více než 50 let [1].

Incidence drenáže do vnitřních mamárních uzlin v průběhu biopsie sentinelové uzliny

Incidence drenáže do vnitřních mamárních uzlin souvisí s technikou aplikace radiokoloidu. V případě aplikace intratumorální či peritumorální je incidence drenáže obvykle kolem 20 % [2]. Naopak v případě superficiální aplikace je téměř nulová šance drenáže radiokoloidu do IMN [3]. Domènech-Vilardell et al. reportovali incidenci drenáže do IMN u 9 % pacientek s karcinomem prsu, Lukešová at al. v 18,4 % a Uren et al. až v 45 % případů [2,4,5]. Studie publikovaná v roce 2016 popisovala v případě využití modifikované aplikace periareolárně až 70% šanci identifikace sentinelové uzliny ve skupině IMN [6]. Jako potenciální rizikové faktory pro drenáž radiokoloidu do IMN během biopsie sentinelové uzliny byly identifikovány: lokalizace tumoru (vyšší riziko u tumorů lokalizovaných mediocentrálně, ale i u nádorů uložených laterálně u pacientek bez postižení axilárních uzlin). Izolujeme-li skupinu pacientek bez metastatického postižení axilárních LU, najdeme zde též větší podíl pacientek s drenáží radiokoloidu do IMN [7].

Prognostický význam drenáže do vnitřních mamárních uzlin

Prognostický význam drenáže do IMN není zcela jasný. Lukesova et al. zkoumali, zda je drenáž do vnitřních mamárních uzlin prognostickým faktorem u pacientek s časným karcinomem prsu. Do studie zařadili přes 700 pacientek léčených ve Fakultní nemocnici Olomouc, kdy sledovali skupinu pacientek, u nichž v průběhu detekce sentinelové uzliny byla popsána drenáž do IMN, a srovnávali ji se skupinou bez této drenáže. Tyto uzliny byly ponechány bez biopsie a bez adjuvantní radioterapie specificky na tuto skupinu uzlin. Indikace systémové léčby nebyla ovlivněna přítomností či absencí drenáže do IMN. Při mediánu sledování 60 měsíců nebyla prokázana drenáž do IMN jako negativní prognostický faktor, a to ani co se týká lokoregionální kontroly, generalizace onemocnění či celkového přežití [2]. Tyto výsledky jsou v souladu s dalšími dvěma publikacemi Koo et al. a Kong et al. z roku 2012, kdy obě práce nepotvrdily negativní prognostický význam drenáže do IMN [8,9].

Chirurgie vnitřních mamárních uzlin

Chirurgická extirpace IMN je spojena s prodloužením chirurgického výkonu, zvyšuje morbiditu i cenu výkonu a u rozšíření výkonu o disekci IMN nebylo prokázáno zlepšení výsledků léčby. V 60. letech minulého století byla iniciována studie hodnotící přínos rozšířené radikální mastektomie, která zařadila celkem 1580 pacientek a neprokázala benefit tohoto extenzivního chirurgického výkonu [10]. Novější studie publikovaná v roce 1994 porovnávala modifikovanou radikální mastektomii s rozšířenou mastektomií. Studie opět nepotvrdila benefit rozšířené mastektomie, a to ani v přežití bez známek onemocnění či celkovém přežití [11]. Zvyšování radikality chirurgických výkonů tedy zřejmě nebude optimální cestou.

Prediktivní faktory pro postižení vnitřních mamárních uzlin

Riziko metastatického postižení IMN je poměrně nízké. Publikovaná data ukazují riziko obvykle mezi 4 až 28 %. Veronesiho práce z roku 1985 popisovala riziko postižení IMN v případě pozitivity axilárních uzlin až 29 %, v případě negativity axilárních uzlin v 9 % [12]. Huang et al. publikovali v roce 2008 studii s 1679 pacientkami a prokázali asi 28% riziko postižení IMN v případě současně postižených axilárních uzlin a 4% riziko bez jejich postižení [13]. Jako rizikové faktory pro přítomnost metastázy v IMN jsou nejčastěji prezentovány pozitivita axilárních uzlin a věk pacientek. Van der Ent et al. popisovali postižení axilárních uzlin jako hlavní rizikový faktor pro přítomnost metastáz v IMN [14], podobné výsledky publikovali Hyndie et al. [15]. Huang et al. se pokusili identifikovat podskupinu pacientek s rizikem metastáz v IMN větším než 20 %. Jako rizikové faktory byly identifikovány: postižení 4 a více axilárních lymfatických uzlin, pozitivita axilárních uzlin a lokalizace tumoru v mediálním kvadrantu, věk pacientek nižší než 35 let a současně tumor T3, pacientky s tumory T2 a současně nádory lokalizovanými mediálně nebo současně s postiženými axilárními uzlinami [13].

Radioterapie vnitřních mamárních uzlin

Indikace radioterapie IMN v případě klinicky nezvětšených uzlin je značně kontroverzním tématem s ohledem na rozporuplná data na benefit v celkovém přežití i lokální kontrole a současně stále více zdůrazňovanou možnou nezanedbatelnou toxicitu radioterapie. Kožní poradiační reakce, vyšší riziko lymfedému, parestezií či perikarditidy po proběhlé adjuvantní radioterapii zhoršují kvalitu života pacientek, ale obvykle nezhoršují jejich celkové přežití. To, co může ovlivnit přežití pacientek, je pozdní kardiální toxicita, a to zejména ve smyslu ischemické choroby srdeční. Tento typ toxicity se začíná projevovat obvykle s odstupem 10 až 15 let od radioterapie a její význam stále roste především s ohledem na dlouhodobé přežívání pacientek s časným karcinomem prsu. V souborech s 20letým sledováním se zdá, že by dokonce benefit adjuvantní radioterapie na celkovém přežití pacientek po prs záchovném výkonu mohl zcela vymizet a jedním z možných vysvětlení je právě kardiotoxicita adjuvantní radioterapie [16]. Když porovnáme příčiny úmrtí pacientek s karcinomem prsu, tak je zřejmé, že zejména ve skupině pacientek nad 60 let již nenádorové příčiny úmrtí začínají převažovat nad nádorovou etiologií, z těchto nenádorových příčin je to zejména kardiovaskulární mortalita [17]. V tomto kontextu je nutno zdůraznit, že specifické ozáření IMN bez ohledu na použitou techniku signifikantně zvyšuje dávku záření na srdce, potažmo koronární arterie, a to zejména v případě levostranného karcinomu prsu. Z dostupných dat se současně zdá, že vznik kardiotoxicity adjuvantní radioterapie souvisí s aplikovanou dávkou záření bez ohledu na výši celkové dávky. Darby et al. prokázali zvýšení rizika kardiální příhody o 7,4 % na každý 1 Gy střední dávky na srdce (median dose) [18]. Nelze tedy bohužel jednoznačně stanovit bezpečné limity dávek pro ozáření. I když v současnosti nejrespektovanější práce, jako je Quantitative Analysis of Normal Tissue Effect in the Clinic (QUANTEC), doporučuje redukovat V25 pod 10 % (tedy objem srdce, který obdrží dávku vyšší než 25 Gy) tak, aby riziko pozdní toxicity radioterapie bylo redukováno pod 1 % [19]. Tato data tedy nepřímo poukazují na opatrnost při indikaci radioterapie této skupiny uzlin. Nové techniky radioterapie, jako jsou radioterapie s aktivní kontrolou dýchání nebo techniky s modulovanou intenzitou svazku, by mohly pomoci při redukci dávky na srdce.

Olson et al. hodnotili více než dva tisíce pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu. Výsledkem studie byl trend ke zlepšení celkového přežití pacientek s postiženými axilárními uzlinami v případě radioterapie IMN [20]. Podobný výsledek přinesla práce autorů Stemmer et al., která potvrdila statisticky signifikantní rozdíl v době bez známek nemoci, nicméně opět statisticky nesignifikantní výsledky pro celkové přežití [21]. Poslední publikovaná studie je z roku 2016, kde Thorsen et al. provedli studii na více než třech tisících pacientek, které byly randomizovány do skupiny s radioterapií IMN a bez radioterapie IMN. Aby se autoři vyhnuli možné kardiální toxicitě této radioterapie, vlastní randomizace proběhla tak, že pacientky s levostranným karcinomem prsu byly vždy zařazovány do ramene bez radioterapie IMN a pacientky s pravostranným karcinomem byly v rameni s radioterapií IMN. Tato práce potvrdila benefit adjuvantní radioterapie IMN na přežití v rizikové skupině pacientek s pozitivními axilárními lymfatickými uzlinami [22]. Dvě velké studie, které hodnotily význam radioterapie spádových lymfatik u pacientek s karcinomem prsu po mastektomii či prs záchovném výkonu, NCIC Clinical Trials Group MA.20 a European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 22922, tuto skupinu uzlin do ozařovaného objemu zahrnovaly. Nicméně tyto studie nehodnotily specificky ozařování vnitřních mamárních uzlin, a poukazují tedy na význam radioterapie IMN spíše nepřímo (studie byly koncipovány pro srovnání radioterapie spádových lymfatik včetně IMN versus radioterapie bez spádových lymfatik) [23,24]. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) doporučuje současné ozáření IMN při ozařování spádových lymfatik [25]. Fowble et al. hodnotili 1383 pacientek s karcinomem prsu, z nichž 114 absolvovalo radioterapii specificky na vnitřní mamární uzliny. Ozáření IMN nezlepšovalo prognózu pacientek [26].

Rozdíly ve výsledcích léčby různých studií by mohly být vysvětleny rozdíly v použití systémové léčby. Řada studií zařazovala pacientky v době před zavedením trastuzumabu, taxanů do klinické praxe. V některých studiích bylo dokonce použití chemoterapie taxany zakázáno z důvodu udržení homogenní léčby zkoumané skupiny pacientek. Současně je třeba upozornit, že systémová léčba může kardiotoxicitu radioterapie dále zhoršit.

Naše současná praxe je IMN standardně v rámci adjuvantní radioterapie u pacientek s karcinomem prsu neozařovat, jedinou výjimkou jsou klinicky zvětšené uzliny, kdy indikujeme adjuvantní radioterapii specificky na tuto skupinu uzlin po neoadjuvantní chemoterapii. Dávka záření je volena s ohledem na možnosti okolních rizikových orgánů, zejména srdce v rozmezí 50–60 Gy. Obvyklou technikou radioterapie jsou tangenciální pole, eventuálně separátní elektronové pole pro ozáření IMN. Chirurgickou extirpaci těchto uzlin ani při jejich postižení většinou neprovádíme.

Závěr

Problematika vnitřních mamárních uzlin zůstává stále nedořešenou otázkou, kdy nově zaváděná systémová léčba zřejmě dále omezí radikalitu lokoregionální léčby karcinomu prsu, a to včetně této skupiny uzlin.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

doc. MUDr. David Vrána, Ph.D.

Mošnerova 1316/18a

779 00 Olomouc

e-mail: davvrana@gmail.com