Mikroskopické nádorové reziduum v reexcidované tkáni po konzervativních výkonech na prsu pro karcinom

Souhrn

Úvod:
Konzervativní výkony jsou alternativou radikální mastektomie. Rozsah resekce je předmětem diskuzí, stejně jako přítomnost reziduálních maligních buněk v prsu po excizi a jejich vliv na vznik lokálních recidiv. Cílem studie bylo zjistit přítomnost reziduálních buněk v reresekovaných tkáních při pozitivních okrajích, ve vzdálenosti do 2 mm a 2−5 mm. Vzdálenost více než 5 mm byla hodnocena jako volný okraj.

Metoda:
Do studie byly zařazeny všechny pacientky operované v nemocnici Atlas od roku 2004 do 2008 s konzervativním výkonem. Resekční linie a výskyt reziduálních buněk byl sledován u pozitivních okrajů a vzdálenosti resekční linie od nádoru do 2 mm a 2−5 mm.

Výsledky:
Konzervativní výkon byl indikován 330x a reoperace byla u 78 pacientek pro nedostatečně volné okraje. Konzervativní výkon byl dokončen 311x a 19x byla definitivním výkonem mastektomie. Pozitivní resekční linie byla 10x. Vzdálenost do 2 mm byla 12x a vzdálenost 2–5 mm 56x. Z celkového počtu reresekcí byl nález maligních buněk v reexcidované tkáni nalezen 31x, což představuje 39,7 % všech pacientek. Reresekce pro pozitivní okraj, tzn. nádor v linii řezu, byla provedena 10x a u všech byl pozitivní nález, u vzdálenosti 2 mm byla reoperace 12x a 3x byl reresekát pozitivní, tzn. 25 %. U vzdálenosti řezu od nádoru 2−5 mm byla provedena reexcise 56x a u 18 pacientek byl pozitivní nález v reexcidované tkáni, tj. 32,1 %

Závěr:
U resekční linie „žádný nádor v dotyku s inkoustem“ musíme předpokládat ve třetině případů přítomnost reziduálních maligních buněk v prsu.

Klíčová slova:
karcinom prsu − konzervativní výkon − reziduální maligní buňky

ÚVOD

Radikální mastektomie byla v léčbě karcinomu prsu rozšířena o konzervativní výkony v období po 2. světové válce. Výkony však byly určeny pouze pro velmi časná stadia onemocnění. Zařazení konzervativních výkonů bylo umožněno vývojem radioterapeutických technik. Nové přístroje byly schopné přesněji zaměřit cíl záření a byly redukovány vedlejší účinky radiace. Adjuvantní radioterapie byla doplněna chemoterapií. Počet výkonů vzrůstal a vznikaly randomizované studie (B-06, Milánská studie a další), které srovnávaly dlouhodobé výsledky radikálních a konzervativních výkonů [1,2,3]. Výsledky byly publikovány a jejich závěry zhodnoceny na Conference on the Treatment of Early-Stage Breast Cancer od 18. do 21. 6. 1990 v USA [4]. Výsledky konference byly prezentovány v časopise JAMA v r. 1991 [5]. Pro další vývoj chirurgické terapie byl významný závěr, který označil konzervativní výkony jako vhodnou metodu léčby pro převážnou většinu žen s karcinomem I. a II. stadia. Na základě těchto závěrů došlo k výraznému nárůstu konzervativních výkonů v léčbě časného karcinomu prsu [6,7]. Protokol studií se velmi lišil, zvláště ve velikosti tumoru, rozsahu resekce a vedení resekční linie u sledovaných pacientek. Pouze studie NSABP B-06 definovala resekční okraje tak, aby byly prosty tumorózních buněk a nedotýkaly se inkoustu na povrchu resekátu [3]. Z dnešního pohledu je překvapivé, jak velmi povrchně se členové panelu věnovali vyšetření a sledování okrajů a rozsahu resekčního lemu.

V současnosti u časného karcinomu prsu převažují konzervativní výkony s omezeným množstvím absolutních kontraindikací. Prs záchovné výkony jsou však spojeny s vyšším rizikem lokálních recidiv [7,8]. Vznik lokálních recidiv je možné ovlivnit větším rozsahem resekované tkáně, což však může způsobit neakceptovatelný kosmetický výsledek. Základním předpokladem v prevenci lokálních recidiv je vedení resekční linie tak, aby byla bez nádorových buněk. Pozitivní resekční linie je indikací k reoperaci [9,10,11]. Těsný a bezpečný resekční okraj nebyl stanoven. V této oblasti přetrvává velká řada kontroverzí [9,10,11]. Cílem prospektivní nerandomizované studie bylo zjistit přítomnost maligních buněk v reexcidované tkáni při různých vzdálenostech resekční linie od okraje nádoru a identifikovat rizikové faktory vedoucí k reexcizi. Primárním dlouhodobým cílem studie bylo sledování výskytu lokoregionálních recidiv u resekční linie 5 mm.

METODA

Do studie byly zařazeny konzervativní výkony u karcinomu prsu provedené v nemocnici Atlas od 1. 1. 2004 do 31. 12. 2008. Jednalo se o nádory Tis, T1 a T2 a jeden nádor T3, u kterého byl po neadjuvantní chemoterapii proveden konzervativní výkon. Do souboru byly zařazeny i diagnostické excize s výsledným maligním nálezem, protože i primárně nejistý nález vyžaduje kompletní odstranění léze. Konzervativní výkon byl indikován multidisciplinární komisí a při rozhodování o rozsahu výkonu byly využity mammografie, sonografie a v indikovaných případech i MR. Studie byla schválená etickou komisí nemocnice Atlas a všechny pacientky podepsaly informovaný souhlas. Nádor byl odstraněn s makroskopicky volnou tkání. Dle mikroskopického vyšetření resekčních okrajů byly pacientky rozděleny do čtyř skupin. Pozitivní okraj, kdy linie řezu vedla nádorem. Další skupiny byla vzdálenost nádoru od resekční linie do 2 mm a 2−5 mm. U všech těchto pacientek byla provedena reresekce, až bylo dosaženo vzdálenosti 5 mm nebo byla provedena mastektomie. Pokud byla vzdálenost od okraje nádoru 5 mm a více, nález byl hodnocen jako volný resekční okraj a nebyla provedena reoperace. Součástí všech konzervativních výkonů na prsu byl výkon v axile. U všech invazivních a u převážné většiny in situ karcinomů byla nasazena zajišťující radioterapie. U hmatných nádorů byl kožní řez na prsu přímo nad nádorem. U nehmatných nádorů byl výkon veden dle sonografického vyšetření s označením nádoru na kůži nebo dle mamografie pomocí zavedeného vodiče. Resekát byl označen stehy. Následovala mamografie. Do stěn kavity byly aplikovány tři klipy. Pokud byla indikována reoperace, byl reexcidován lem tkáně stěny kavity šíře 0,5−1,0 cm. Při reresekci byla vždy resekována pouze část kavity, která korespondovala s pozitivním okrajem. Vnější strana reresekátu byla označena stehem. Resekát a reresekát byl bezprostedně po výkonu odeslán ke zpracování. Čerstvý resekát se stehy označenými okraji byl změřen ve třech rovinách a po obvyklé orientaci resekátu byly označeny jeho okraje obarvením, do 6/2007 černou tuší, od roku 2007 spektrem speciálních barev podle jednotného schématu stejnou barvou na konkrétní okraj. Resekát byl obarven, kompletně rozřezán podél stehů v předozadní rovině a v místě největšího průměru nádoru. Těmito řezy (jedním, nebo více) byl samotný nádor verifikován, rozdělen a změřen. Resekát byl vložen do fixačního roztoku (4% formaldehyd). Fixovaný resekát k mikroskopickému vyšetření byl zpracován standardním způsobem. Resekční okraje v rovině s nádorem byly postupně krájeny a odebírány do klasických tkáňových bločků běžných v bioptické praxi, bez závislosti na vzdálenosti od nádoru, který tímto ve vyšetřovaném bloku nemusí být nutně přítomen. Bloky zachytí průměrně 10−15 mm tloušťky tkáně od okraje resekátu. Po zablokování okrajů kompletně po obvodu resekátu bylo provedeno blokování okrajů kolmo k předozadní rovině směrem k povrchu a spodině resekátu. Počet bloků s okrajem závisí na velikosti resekátu, minimálně odpovídá počtu použitých barev (obvykle tedy 6), nebo více. Provedeno podrobné vyšetření tkáňových řezů z odebraných okrajů a jejich hodnocení z hlediska (ne)přítomnosti minimální bezpečné šíře volného okraje. Okraje byly hodnoceny jako negativní, (volné) tzn. 5 mm a více, dále vzdálenost 5−2 mm a do 2 mm. Pozitivní okraje byly s přítomností maligního invazivního nebo intraduktálního nádoru (DCIS) v resekčním okraji. Konkrétní měření provedeno s pomocí průměru objektivu, v případě těsného okraje přesným měřením v programu Qiuckphoto micro. Stehem označená strana doresekátu byla nabarvena dle schématu. Po fixaci krájena a blokována ve dvou rovinách křížovým způsobem do běžných tkáňových bloků. Pooperačně mikroskopicky popsána (ne)přítomnost reziduální nádorové tkáně v doresekátu a opět změřena její vzdálenost od resekčního okraje. Okraje byly hodnoceny stejně jako u primárního resekátu (Obr. 1, 2, 3). Pooperační komplikace chirurgického výkonu nebyly cíleně sledovány, a proto výsledky nebyly zahrnuty do výsledků studie.

VÝSLEDKY

Ve sledovaném období bylo provedeno 398 chirurgických výkonů na prsu pro karcinom a průměrný věk žen byl 59 let (min. 25, max. 88). Konzervativní výkon byl primárně indikován 330x, což představuje 82,9 % všech výkonů. Průměrný follow-up byl 39,6 měsíce (12−70 měsíců) a medián sledování byl 38 měsíců. Reoperace byla provedena u 78 pacientek pro nedostatečně volné okraje. Jeden okraj kavity byl excidován u 51 pacientek, 2 okraje u 16 pacientek a 3 okraje u sedmi pacientek. Čtyři okraje byly excidovány u čtyř pacientek. Konzervativní výkon byl dokončen 311x a pouze 19x byla definitivním výkonem mastektomie pro nemožnost dosáhnout volné okraje, což představuje 5,7 %. Podíl konzervativních výkonů a mastektomie nebyl ovlivněn způsobem barvení resekátu (tuš/více barev) a byl v obou skupinách barvení stejný. Charakteristika nádorů viz Tab. 1, 2. V souboru mělo pozitivní axilární uzliny 98 pacientek, tj. 29,6 %. V sestavě reoperovaných 78 pacientek byly uzliny pozitivní 41x, tj. 52,6 %. Podíl pozitivních okrajů, resekční linie do vzdálenosti 2 mm a 2−5 mm na reoperacích viz Graf 1. Z celkového počtu reresekcí byl nález maligních buněk v reexcidované tkáni nalezen 31x, což představuje 39,7 % všech pacientek. Prs u všech 19 pacientek, u kterých byla provedena mastektomie jako konečný výkon, vždy obsahoval maligní buňky. Reresekce pro pozitivní okraj, tzn. nádor v linii řezu, byla provedena 10x, u všech byl pozitivní nález v reresekátu, tzn. v 100 %. Reresekce pro nádor u vzdálenosti linie řezu 2 mm byla 12x a 3x byl reresekát pozitivní, tzn. 25 %. U vzdálenosti řezu od nádoru 2−5 mm byla provedena reexcise 56x a u 18 pacientek byl pozitivní nález v reexcidované tkáni, tj. 32,1 %, viz Tab. 3.

Histologická charakteristika a velikost nádorů v souboru je v souhlase s obecným výskytem jednotlivých nádorů v populaci a tomu odpovídal i podíl reoperací. V souboru jsme se také zaměřili na vybrané rizikové skupiny nádorů. Prs záchovných výkonů po neoadjuvantní chemoterapii bylo provedeno devět a dvakrát byla provedena reoperace. U žádného se nejednalo o kompletní patologickou odpověď. Celkový počet je však malý. Multifokálních (7) a multicentrických nádorů (9) lokalizovaných v rámci jednoho kvadrantu bylo v sestavě 16. Vzdálenost mezi ložisky umožňovala konzervativní výkon. Počet reoperací byl 12x. V souboru bylo operováno 6 pacientek ve věku do 35 roků (min. 25, max. 34). Reresekce byla provedena u 3 pacientek. Počet diagnostických biopsií s maligním závěrem bylo 11 a 4x byla nezbytná reresekce, viz Tab. 4

Významným dlouhodobým cílem a také smyslem studie bylo sledovat výskyt lokoregionálních recidiv ve vztahu k resekční linii. V celém souboru 330 pacientek se objevilo pět lokálních recidiv po konzervativních výkonech s mediánem sledování 38 měsíců. Dvě lokální recidivy byly prvními známkami generalizace procesu, která se projevila prakticky současně s diagnózou lokální recidivy. Zbylé tři lokální recidivy byly v těsné blízkosti původní rány jako solitární uzly 8 až 20 mm bez známek generalizace. U jedné pacientky byla registrována regionální recidiva v axile bez průkazu recidivy v prsu. Při primární operaci měla masivní maligní postižení uzlin (15), a tím lze také vysvětlit recidivu axily bez postižení prsu. Dalších osm pacientek bylo onkologicky léčeno pro vzdálené metastázy základního onemocnění. U žádné nebyla současně prokázána lokální recidiva. Deset pacientek zemřelo na základní onemocnění bez lokální recidivy v prsu a jedna bez lokální recidivy v prsu, ale měla regionální recidivu v axile. Soubor byl opět hodnocen v časovém odstupu s mediánem sledování 70 měsíců. Z původní sestavy 330 pacientek bylo možné přesně dohledat aktuální stav u 286 pacientek. Při kontrole jsme se zaměřili na lokální a regionální recidivy, což jsme z hlediska cílů studie považovali za zásadní. Počet lokálních recidiv se zvýšil na sedm − 2,4 %, tzn. o dvě nové lokální recidivy. Regionální recidivy byly registrovány dvě − 0,7 % (zvýšení o jednu recidivu).

DISKUZE

Konzervativní výkony na prsu byly přijaty jako alternativa mastektomie v léčbě časného karcinomu, avšak s vyšším rizikem lokálních recidiv [12]. Na vzniku lokálních recidiv se podílí řada příčin. Přítomnost reziduálních buněk ve tkáni prsu po odstranění nádoru je významným faktorem, a proto vzniká potřeba určit bezpečnou vzdálenost pro konzervativní výkon [9,10,11]. Mnohé studie se zabývaly rozsahem resekčního lemu, reresekcí a přítomností maligních buněk reexcidovaných tkáních. Protože nebyla definována těsná a bezpečná vzdálenost, protokoly center se lišily a také se velmi různil počet reexcisí, který je udáván od 25 do 60 % [13,14,15,16,17]. V metaanalýze prof. Singletaryho z roku 2002, která se zabývala resekčním okrajem, se nepodařilo prokázat těsnou a bezpečnou hranici. K reoperaci byly doporučeny pouze pozitivní okraje [9]. Přítomnost maligních buněk v reeexcidované tkáni je v literatuře často prezentována a její podíl velmi kolísá od 17,3 %, 30,5 %, 63 % až po 70 % [18,19]. Velmi známá je práce Hollandova, který prokázal, že v 59 % byly reziduální maligní ložiska ve vzdálenosti 1,0 cm, 42 % ve 2 cm, v 17 % ve vzdálenosti 3 cm a v 10 % ve 4 cm od primárního nádoru, což vytváří nejistotu v rozsahu volné tkáně prsu, aby výkon byl bezpečný [22]. V našem souboru jsme nalezli rezidua v reresekátech ve 39,7 %, což je ve středu udávaných hodnot [18,19].

Protokol naší studie byl navržen tak, aby přispěl k poznání přítomnosti reziduálních buněk u různých vzdáleností a sledování rizikových faktorů, které vedou k reoperaci. Dlouhodobým cílem bylo zjistit počet lokálních recidiv ve vzdálenosti 5 mm. Pozitivní okraj jsme zaznamenali pouze v 3 % z celého souboru. Reresekáty však vždy obsahovaly maligní buňky. Konečným výkonem pak byla mastektomie a prs u všech obsahoval nádorová rezidua. U reoperací s lemem do 2 mm byl pozitivní reresekát v 25 %. S větší vzdáleností resekční linie se snížil počet pozitivních reresekátů. Konečným výkonem byla u dvou žen ze tří pozitivních reresekátů mastektomie. Reresekce pro lem od 2−5 mm byla provedena 56x a pozitivní reresekát byl 32,1 %, což je vyšší podíl než u reresekcí do 2 mm. Paradoxní zvýšení procenta pozitivních nálezů vysvětlujeme malým počtem reoperací u 2 mm. Mastektomie byla konečným výkonem 7x. Počet pozitivních nálezů v reresekátu je však stále vysoký a se zvyšující vzdáleností neklesá. Dle našeho názoru nález odpovídá výsledkům současných metaanalýz, že s dalším rozšiřováním rozsahu resekce v řádu milimetrů nedochází k zásadnímu snížení výskytu maligních buněk v reexcidované tkáni.

Reoperace prodlužují hospitalizaci, přinášejí diskomfort pro pacientky s pocitem nejistoty, jsou nákladné a zvyšují počet infekcí [13,14,15,16,17]. Nižší podíl reoperací je možné dosáhnout operační technikou a také pečlivým peroperačním vyšetřením okrajů resekátu. Základem jsou cytohistologické metody, jako josu otisková cytologie a vyšetření okrajů metodou zmrzlých řezů. Současně jsou vyvíjeny peroperační ultrasonografie, moderní radiodiagnostické, optické, bioimpedanční metody. Senzitivita histopatologických vyšetření je vysoká a významně snižuje počet reoperací. Camp uvádí pouze 5,8 % reresekcí, což se podařilo podrobným peroperačním vyšetřením resekátů stěny kavity metodou zmrzlých řezů po odstranění tumoru [23,24,25,26,27]. Podobné výsledky prezentuje Mayo klinika se 70% snížením rizika reoperace. Jejich použití v praxi je však paradoxně velmi omezené. Možným vysvětlením je nutnost přerušit výkon, který je tak významně časově náročnější. Rutinní peroperační vyšetření resekátu metodou zmrzlých řezů jsme neprováděli pro časovou a personální náročnost. Otiskovou cytologii okrajů jsme přechodně zavedli před zahájením studie, avšak naše výsledky neodpovídaly literárním údajům o spolehlivosti vyšetření, takže jsme ji dále neprováděli. Reresekce v našem souboru byla provedena u 78 pacientek z 330 pacientek, což představuje 23,6 % konzervativních výkonů. Podmínkou však bylo dosáhnout volného okraje 5 mm. Při podrobném rozboru reresekcí byl podíl „pozitivního okraje“ a linie do 2 mm 13 % a 15 %. Pro vzdálenost resekční linie od nádoru 2 až 5 mm však byla provedena reresekce v 72 %, což je významné zvýšení celkového počtu reoperací, viz Graf 1. Jde o dominantní příčinu reoperací. Snížení frekvence reoperací je také možné úpravou chirurgického postupu s ohledem na typ nádoru. V praxi to znamená zaměřit se na rizikové typy nádorů. Výsledky studií se však v identifikaci rizikových faktorů velmi liší [13,14,15,16,17]. Nejčastěji jsou jako rizikové faktory považovány velikost nádoru, EIC složka, věk, diagnostická biopsie, grade, multifokalita, lobulární karcinom, neoadjuvance a jiné. V našem souboru z hlediska reoperace byly rizikovým faktorem pozitivní axilární uzliny, multicentrický nádor, EIC a grade 2. Hodnocení mladého věku jako rizikový faktor byl omezen nízkým počtem případů, stejně jako konzervativní výkon po neoadjuvanci.

Procento lokálních recidiv při mediánu sledování 38 měsíců v našem souboru dosahuje 1,51 %, což představuje pouze 0,5 % recidiv ročně, a to včetně nálezů, kdy došlo současně ke generalizaci onemocnění. Výsledek je nižší než požadovaný počet lokálních recidiv v konsenzu z roku 2010, který je 1 % [12]. Dvakrát byla lokální recidiva v prsu prvním příznakem rychlé progrese onemocnění a jeho generalizace. Tři recidivy v prsu měly charakter pravé recidivy a všechny byly lokalizovány v místě původního ložiska. Tyto tři lokální recidivy byly řešeny mastektomií.

Soubor byl opět hodnocen v časovém odstupu s mediánem sledování 70 měsíců. Z původní sestavy 330 pacientek bylo možné dohledat 286 žen. Počet lokálních recidiv se zvýšil na sedm − 2,4 %. Regionální recidivy byly registrovány dvě − 0,7 %. Celkové dlouhodobé výsledky potvrzují předchozí závěry, kdy počet lokálních a regionálních recidiv u resekčního lemu v šíři 5 mm byl podprůměrný.

Základem současných doporučení, která se zabývají resekčními okraji, jsou metaanalýzy prezentované kolektivem autorů pod vedením N. Houssamiho a M. Morrowa. Metaanalýzy vycházejí z rozboru studií, které hodnotí 28 tisíc pacientek. Metaanalýzy potvrdily, že pozitivní resekční okraj dvakrát zvyšuje riziko vzniku lokální recidivy, což nelze ovlivnit úpravou radioterapie. Současně nebylo prokázáno, že statisticky významně se snižuje riziko vzniku lokálních recidiv se širším resekčním lemem [10,11]. Tyto metaanalýzy jsou základem SSO-ASTRO guideline, které se zabývají konzervativními výkony u prvního a druhého stadia invazivního karcinomu prsu. Stejné závěry byly potvrzeny na St. Gallen konferenci, která se konala v roce 2015 ve Vídni [29,30]. Je třeba také zdůraznit, že negativní resekční okraje ještě neznamenají absenci reziduálních maligních buněk v prsu [31]. Doporučení, že „žádný tumor v resekční linii“ je výsledkem absence průkazu, že širší lem je výhodnější, ale také na absenci důkazu, že širší lem není výhodný. Proto každý resekát by měl být hodnocen individuálně [32].

ZÁVĚR

Studie potvrdila, že pokud budeme dodržovat pravidlo žádný tumor v resekční linii, musíme předpokládat, že každý třetí pacient bude mít v prsu reziduální maligní buňky, které musejí být zničeny následnou adjuvantní radio a chemoterapií. Při rozšiřování resekčního lemu nedochází k významnému poklesu přítomnosti maligních buněk v prsu, ale zásadně se zvyšuje počet reoperací.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

doc. MUDr. Jiří Gatěk, Ph.D.

Fügnerovo nábřeží 5476

760 01 Zlín

e-mail: gatekj@nemocniceatlas.cz