Reverzný prístup k synchrónnym pečeňovým metastázam kolorektálneho karcinómu
Absolvovanie liečebného protokolu, strednodobé (trojročné) prežívanie a vzorec progresie ochorenia u 32 pacientov

Souhrn

Úvod:
Reverzný, liver-first prístup je alternatívou pre pacientov s komplikovanými synchrónnymi pečeňovými metastázami, kde by progresia v pečeni viedla k inoperabilite, alebo pre pacientov s lokálne pokročilým nálezom v malej panve, kde by komplikácia resekcie primárneho tumoru mohla ohroziť včasnú resekciu pečeňových metastáz.

Metódy:
Retrospektívna unicentrická analýza 32 pacientov liečených reverzným prístupom v období rokov 2011−2015. Reverzný prístup bol v tomto období indikovaný na základe konsenzu členov multioborovej onkologickej komisie ako preferovaný u všetkých pacientov s iniciálne, alebo potenciálne resekabilným synchrónnym izolovaným metastatickým postihom pečene pri adenokarcinóme kolorekta.

Výsledky:
26 pacientov (81,3 %) úspešne absolvovalo kompletnú resekciu nádorovej masy (resekciu pečeňových metastáz a resekciu primárneho tumoru), ale iba 16 pacientov (50 %) absolvovalo kompletný onkochirurgický liečbený plán (hepatektómia, resekcia primárneho tumoru a plánovaná dávka a dĺžka perioperačnej, alebo adjuvantnej onkologickej liečby). Medián prežívania bol 50,5 mesiacov, trojročné prežívanie v súbore bolo 83,7 %. U 20 pacientov (62,5 %) došlo počas sledovania k progresii ochorenia s mediánom do progresie 21,6 mesiaca. Najčastejším miestom progresie bola pečeň, nasledovaná pľúcami (65 resp. 20 % všetkých rekurencií nádorového ochorenia).

Záver:
Aj keď reverzný, liver-first prístup umožňuje kompletné odstránenie masy tumoru u väčšiny pacientov, iba polovica z nich absolvuje kompletný onkochirurgický liečebný plán. Najproblematickejším aspektom reverzného postupu je načasovanie a dĺžka perioperačnej (bio)chemoterapie. Dôkladné zváženie rizika progresie metastatického procesu počas liečby ako aj rizika kompletnej rádiologickej odpovede by malo viesť k uváženej indikácii perioperačnej (bio)chemoterapie najmä u pacientov s iniciálne resekabilnými pečeňovými metastázami.

Klúčové slová:
kolorektálny karcinóm − reverzný prístup − liver-first approach − pečeňové metastázy

ÚVOD

Výskyt synchrónneho metastatického postihu u pacientov s kolorektálnym karcinómom je známym negatívnym prognostickým faktorom [1,2]. Pacienti s izolovaným metastatickým postihom pečene (CRLM) alebo pľúc však môžu dosiahnuť významné dlhodobé prežívanie [3,4]. Absolvovanie multimodálnej onkochirurgickej terapie dáva pacientovi väčšiu nádej na dlhodobé prežívanie ako samotné odstránenie nádorovej masy či systémová (bio)chemoterapia pri ponechanom primárnom nádore či metastázach in situ [5−7]. Reverzný, liver-first prístup bol v literatúre predstavený Mentha et al. 2006 s cieľom zbaviť “nešťastnú skupinu pacientov” (unlucky cohort) nádorovej masy a umožniť efektívnu systémovú terapiu [8]. Existuje niekoľko dôvodov pre resekciu pečeňových metastáz pred resekciou primárneho tumoru: 1. prítomnosť metastatického postihu pečene je významnejším determinantom prežívania ako primárny tumor samotný, 2. pri reverznom prístupe nehrozí odklad resekcie s prípadnou progresiou do inoperabilného stavu pri komplikáciách spojených s resekciou primárneho tumoru, 3. nestráca sa možný inhibičný efekt primárneho tumoru na vzdialené metastázy. Predradenie systémovej (bio)chemoterapie pred hepatektómiu navyše umožňuje: 1. selektovať vhodných pacientov k agresívnemu, často viacetapovému chirurgickému výkonu, 2. vyhnúť sa operačnej záťaži u rýchlo progredujúcich, na systémovú terapiu nereagujúcich pacientov, 3. stanoviť biologickú povahu ochorenia, 4. usmerniť pooperačnú, adjuvantnú systémovú terapiu, 5. detekovať okultné metastázy pri ich progresii počas perioperačnej liečby, 6. konverziu časti pôvodne inoperabilných CRLM na resekabilný stav a 7. navodiť u časti pacientov kompletnú röntgenologickú, či dokonca patologickú odpoveď primárneho tumoru na chemoterapiu [9−13]. V súčasnosti neexistuje ustálený, všeobecne akceptovaný protokol pre prístup k synchrónnym, izolovaným CRLM (klasický, synchrónny, alebo reverzný), ako ani jednoznačný pohľad na dĺžku a trvanie perioperačnej systémovej liečby [14−16]. Predkladaná štúdia retrospektívne hodnotí krátko a strednodobé výsledky reverzného postupu aplikovaného v podmienkach komplexného onkologického centra.

Metódy

Hypotéza

Resekcia pečeňových metastáz pred resekciou primárneho tumoru umožňuje vyhnúť sa možnému odkladu hepatektómie pre komplikácie pri resekcii primárneho tumoru. Reverzný prístup by tak mohol viesť k vyššiemu podielu pacientov, ktorí úspešne podstúpia kompletnú resekciu nádorovej masy (resekciu metastáz a resekciu primárneho tumoru), čo sa môže pozitívne prejaviť na dĺžke prežívania pacientov.

Metódy

So súhlasom etickej komisie Komplexného onkologického centra v Novom Jičíne boli retrospektívne analyzované dáta všetkých pacientov, ktorí podstúpili resekciu pečene a primárneho tumoru reverzným prístupom v období rokov 2011−2015. V uvedenom období bol tento prístup indikovaný ako preferovaný na základe spoločného konsenzu členov onkologickej komisie u všetkých pacientov s adenokarcinómom rekta a synchrónnym, izolovaným “up-front”, alebo potenciálne resekabilným metastatickým postihom pečene (Schéma 1). Ku konverzii pôvodne inoperabilného metastatického nálezu po iniciálnej chemoterapii došlo u jedného pacienta. Do štúdie boli zaradení aj pacienti, ktorí by netolerovali agresívnu kombinovanú chemoterapiu, ale boli schopní podstúpiť kompletnú resekciu nádorovej masy (starší pacienti so závažnou, najmä kardiálnou komorbiditou). Symptomatický primárny tumor nebol považovaný za kontraindikáciu reverzného postupu.

Staging primárneho tumoru bol stanovený na základe obligátneho CT vyšetrenia dutiny brušnej, MRI malej panvy a selektívne endosonografického vyšetrenia rekta. Staging pečeňových metastáz bol stanovený na základe štandardného trojfázového CT vyšetrenia, alebo MRI. PET/CT a CT vyšetrenie hrudníka bolo indikované selektívne u pacientov s vysokým rizikom diseminácie ochorenia.

Perioperačná systémová onkologická terapia bola podávaná najčastejšie ako systémová liečba na báze 5 fluorouracilu v kombinácii s oxaliplatinou, alebo irinotecanom, s/bez podania biologickej terapie (bevacizumab, cetuximab). Podanie kapecitabinu samotného nehodnotíme ako absolvovanie štandardnej perioperačnej, či adjuvantnej chemoterapie. Ak bola perioperačná systémová terapia indikovaná, cieľom bolo podanie 3−4 cyklov kombinovanej (bio)chemoterapie pred hepatektómiou a 3−4 cyklov (bio)chemoterapie po resekcii pečene podľa načasovania resekcie CRLM (Tab. 1). Neoadjuvantná terapia vo vzťahu k primárnemu tumoru bola indikovaná na základe všeobecne akceptovaných kritérií u pacientov s T3bN1 a vyšším štádiom ochorenia vo forme 5 týždňovej “long-course” 50.4 Gy rádioterapie v konkomitancii s kapecitabinom. Adjuvantná systémová terapia bola indikovaná najčastejšie vo forme kombinovanej chemoterapie v režime XELOX, FOLFOX, resp. FOLFIRI po resekcii primárneho tumoru, teda v prípade reverzného postupu po kompletnom chirurgickom odstránení nádorovej masy. Cieľom bolo podanie 6 cyklov kombinovanej systémovej chemoterapie. Kritériom úspešného absolvovania kompletného onkochirurgického liečebného plánu bolo kompletné odstránenie nádorovej masy (hepatektómia a resekcia primárneho tumoru) a absolvovanie plánovanej perioperačnej/adjuvantnej systémovej liečby v plnej dávke v stanovenom minimálnom počte cyklov. Ak pacient z akejkoľvek príčiny neabsolvoval plánovaný počet cyklov, alebo došlo k redukcii podávanej dávky, podanie liečby bolo hodnotené ako neúplné.

Medián prežívania a trojročné prežívanie v súbore bolo stanovené na základe Kaplan-Meierovej funkcie pre odhad prežívania. Analýza bola realizovaná v programe Statistica, verzia 12 pomocou programových produktov spoločnosti Microsoft® (Microsoft Word, Microsoft Excel) a pomocou programovacieho jazyka R.

VÝSLEDKY

Do štúdie bolo zaradených 32 pacientov, prevažnú väčšinu tvorili pacienti s pokročilým adenokarcinómom rekta (30 pacientov), iba u dvoch pacientov sa jednalo o primárny tumor kolon (Tab. 2). V histologickom náleze po hepatektómii bola u dvoch pacientov zachytená kompletná patologická odpoveď v resekáte a u dvoch boli identifikované benígne lézie predoperačne hodnotené ako CRLM. Títo dvaja pacienti boli vyradení z ďalšej analýzy prežívania. Ani jeden z dvoch pacientov indikovaných k reverznej etapovej resekcii pečene neabsolvoval obe resekčné fázy (jeden pre septickú komplikáciu po prvej hepatektómii a jeden pre rýchlu progresiu ochorenia v intervale). U 9 pacientov bola indikovaná iniciálna biochemoterapia pred resekciou pečeňových metastáz, všetkých 9 pacientov absolvovalo túto liečbu ako kompletnú, 7 z nich potom absolvovalo kompletnú druhú časť perioperačnej liečby po hepatektómii. Celkovo 26 pacientov (81,3 %) absolvovalo kompletnú resekciu nádorovej masy, alebo malo kompletnú odpoveď primárneho tumoru po iniciánej chemoterapii a resekcii pečene (2 pacienti). Akákoľvek perioperačná systémová terapia bola započatá u väčšiny pacientov (27), ale len 21 pacientov úspešne absolvovalo aspoň 3 cykly kombinovanej (bio)chemoterapie. 16 pacientov absolvovalo kompletný onkochirurgický terapeutický plán vrátane plnej dávky a trvania (bio)chemoterapie (biologickú liečbu ku kombinovanej chemoterapii dostali 4 pacienti) (Tab. 1).

Trojročné prežívanie v súbore bolo 83,7 %, medián prežívania 50,5 mesiacov (Graf 1). U viac ako polovice pacientov (20 pacientov, 62,5 %) došlo počas sledovania k progresii ochorenia s mediánom do progresie 21,6 mesiaca (Graf 2). Najčastejším miestom progresie bola pečeň, nasledovaná pľúcami (65 resp. 20 % všetkých progresií nádorového ochorenia) (Tab. 3).

DISKUSIA

Predkladaná štúdia potvrdzuje predpoklad, že reverzný prístup umožňuje podstatnej časti pacientov (v našom súbore 84,4 %) zbaviť sa nádorovej masy. Predradenie hepatektómie pred resekciu primárneho tumoru pravdepodobne zvyšuje percento pacientov s kompletne zresekovanou nádorovou masou [9,15,17].

Prežívanie a čas do progresie

Doterajšie štúdie hodnotiace efekt reverzného postupu na prežívanie pacientov jednoznačný benefit nepotvrdili [18,19]. Analýza 4 štúdii publikovaných do roku 2014 [15] uvádza trojročné celkové prežívanie 41 % [20], 60 % [21], 79 % [22] a 89 % [23] (41−89 %). Pudil et al. [24] udáva 3 ročné prežívanie 75 %. Recentná analýza s využitím PSM metódy (propensity score matching) od Tanaka et al. 2015 superioritu reverzného postupu nedokázala [25] a nedokázala ju ani posledná publikovaná systematická review od Baltatzis et al. 2016 [14]. V nami prezentovanej sérii je trojročné prežívanie 83,7 % s mediánom prežitia 50,5 mesiacov. Brouquet et al. [22] porovnal prežívanie pri klasickom, synchrónnom a reverznom prístupe u 156 pacientov, ale signifikantný rozdiel v 3 a 5 ročnom prežívaní nezistil, pričom medián prežívania bez rekurencie ochorenia bol 11 mesiacov vo všetkých troch skupinách. Medián do progresie v našom súbore bol podstatne dlhší, až 21,6 mesiaca.

Pomerne široký rozptyl prežívania, času do progresie a nepriekazný benefit reverzného postupu na prežívanie pacientov môže byť daný: 1. nejednotnými kritériami selekcie pacientov k reverznému postupu [10,11], 2. nejasnými kritériami iniciálnej resekability, hraničnej resekability a neresekability pečeňových metastáz [15,26] a 3. nie univerzálne prijatým algoritmom perioperačnej systémovej terapie [13,15]. V našom súbore boli k reverznému postupu indikovaní principiálne všetci pacienti so synchrónne metastazujúcim adenokarcinómom rekta, čo môže vysvetľovať dlhší medián do progresie oproti iným publikovaným štúdiám v prípade, že naši pacienti mali priaznivejší pečeňový “tumor load”. Široké inklúzne kritériá mohli viesť k výslednému lepšiemu mediánu do progresie, keďže k tomuto postupu v našom zariadení indikujeme aj pacientov s up-front resekabilnými léziami, a nie iba hraničných pacientov s pokročilým nálezom na pečeni, kde hrozí inoperabilita z odkladu hepatektómie. Širšie indikačné kritériá v poslednom období používa niekoľko autorov [10,23].

Perioperačná chemoterapia

V našom súbore bola kombinovaná chemoterapia započatá u 27 pacientov (84,4 %), 21 pacientov absolvovalo aspoň 3 cykly liečby (65,6 %), ale kompletnú perioperačnú, či adjuvantnú chemoterapiu, alebo biochemoterapiu v plnom rozsahu absolvovalo iba 16 pacientov (50 %). Komplikácie po hepatektómii viedli k nedokončeniu druhej komponenty perioperačnej chemoterapie u 2 pacientov, u ostatných pacientov došlo k redukcii, či nepodaniu systémovej terapie z príčin nesúvisiacich s resekciou pečene. Aj keď autori v literatúre uvádzajú podiel pacientov, ktorí absolvovali celý liečebný protokol [9], ani pri našej najlepšej snahe sa nám nepodarilo nájsť analýzu kompletnosti reálne podanej systémovej terapie (plný/redukovaný počet cyklov, alebo dávky). Toto zistenie konštatuje aj Lam et al. 2014 v recentnom systematickom review [15]. Ostáva teda nejasné, aký podiel pacientov v jednotlivých štúdiách úspešne absolvuje kompletnú perioperačnú onkologickú terapiu. Hodnotenie strednodobého prežívania v predkladanej sérii ďalej sťažuje fakt, že počas štúdie došlo na základe aktualizácie NCCN odporučení k zmene liečebného protokolu v našom zariadení. Kým v prvom období 2011−2013 prevažoval pravý liver-first prístup, od roku 2014 prevažuje chemo-first s iniciálnou (bio)chemoterapiou (Schéma 1). Recentné NCCN odporučenia možnosť true liver-first neuvádzajú, aj keď v rámci aktuálnych ESMO guidelines 2014 [27] je takýto postup u jasne resekabilných CRLM stále akceptovaný. Aj keď tento fakt môže mať zásadný vplyv na celkové prežívanie, nízky počet pacientov v sérii neumožňuje podrobnú analýzu prežívania podskupín pacientov podľa typu, dĺžky podania a úspešného absolvovania onkologickej terapie (počet cyklov pred/po hepatektómii resp. adjuvantná terapia po kompletnej resekcii nádorovej masy).

Reverzný prístup bez iniciálnej chemoterapie

Tento prístup pôvodne popísaný Grundmann, et al. [28] považujeme aj v súčasnosti za možnú alternatívu a to hlavne u starších, polymorbídnych pacientov netolerujúcich agresívnu onkologickú liečbu (samotné kompletné odstránenie nádorovej masy môže priniesť survival benefit) a u pacientov s problematickým lokálnym nálezom zvlášť malých, centrálnych (najmä viacpočetných) lézií, kde resekcia naslepo v prípade kompletnej rádiologickej odpovede po chemoterapii môže byť problematická. Len menej ako 50 % “disappearing lesions” neobsahuje viabilné nádorové bunky [29,30], a preto resekciu týchto lézií považujeme za indikovanú. Výhodou je označenie lézií intervenčným rádiológom pred podaním iniciálnej chemoterapie (v našich podmienkach aplikácia RTG kontrastného materiálu – MReye coil® embolizačná špirála od firmy Cook Medical) (Obr. 1).

Progresia ochorenia

Najčasteším miestom progresie ochorenia v súlade s literatúrou [31,32] bola pečeň (Tab. 3). U všetkých pacientov s progresiou ochorenia v pečeni išlo o progresiu “de-novo”.

ZÁVER

Predradenie hepatektómie pred resekciu primárneho tumoru umožňuje väčšine pacientov kompletnú resekciu nádorovej masy, avšak pozitívny efekt tohto postupu na celkové prežívanie ostáva zatiaľ nepriekazný. Nejednotné kritériá selekcie pacientov, nejasná definícia iniciálnej resekabilty CRLM a neustálený algoritmus perioperačnej systémovej terapie sa môžu zásadným spôsobom podieľať na nepriekaznom efekte reverzného postupu na prežívanie pacientov. Analýza podskupín pacientov s definovaným “metastatic load” a “primary load” pri jednotných selekčných kritériách a algoritme podávanej onkologickej liečby zatiaľ v literatúre neexistuje a nie je ju možné realizovať ani na základe našej doterajšej skúsenosti.

Reverzná stratégia však jednoznačne nevedie k horším onkologickým výsledkom a nie je dôvod neponúknuť tento postup všetkým pacientom so synchrónne metastazujúcim, resekabilným kolorektálnym karcinómom do času, kedy bude možná exaktná analýza potenciálneho benefitu tohto postupu.

Zoznam použitých skratiek a ustálených cudzojazyčných spojení:

„liver first“− reverzný postup, pri ktorom je resekcia pečeňových metastáz predradená pred resekciu primárneho tumoru
CRLM − (Colorectal Liver Metastases) metastázy kolorektálneho karcinómu do pečene
„unlucky cohort“ − termín „nešťastná skupina“ pacientov označuje v odkazovanej literatúre (Mentha 2006) prognosticky najnepriaznivejšiu skupinu pacientov (t.j. pacientov so synchrónnymi pečeňovými metastázami kolorektálneho karcinómu)
„up front“ resekabilné CRLM- jednoznačne radikálne resekabilné CRLM podľa vstupných zobrazovacích metód
„long course“ rádioterapia − štandardná schéma neoadjuvantnej rádioterapie zameraná na primárny tumor v dĺžke trvania 5 týždňov a celkovej dávke 50,4 Gy podávaná v konkomitancii s kapecitabinom
XELOX − režim kombinovanej chemoterapie na báze kapecitabinu a oxaliplatiny, prvá línia chemoterapie pre pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom
FOLFOX − režim kombinovanej chemoterapie na báze kyseliny listovej, 5- fluorouracilu a oxaliplatiny
FOLFIRI − režim kombinovanej chemoterapie na báze kyseliny listovej, 5- fluorouracilu a irinotekanu
NCCN − (National Comprehensive Cancer Network)- nezisková organizácia združujúca 27 komplexných onkologických centier
PSM metóda − (Propensity Score Matching) štatistická metóda (metóda inštrumentálnych premenných), najstaršia metóda modelovania kauzálnych vzťahov prevzatá z ekonometrie
„chemo first“ − vetva reverzného postupu kde chemoterapia s neoadjuvantným, alebo konverzným zámerom predchádza resekciu pečeňových metastáz
„true liver first“ − vetva reverzného postupu, kde je resekcia pečeňových metastáz prvým terapeutickým krokom, bez predchádzajúcej chemoterapie
„tumor load“ − nádorová masa v tele pacienta (v danom kontexte masa pečeňových metastáz)

Túto prácu by som chcel symbolicky venovať svojmu drahému otcovi, vynikajúcemu chirurgovi Doc. MUDr. Vladimírovi Strakovi CSc., ktorému som vďačný za celoživotné vedenie a podporu. 

Konflikt záujmov
Autori článku vyhlasujú, že nie sú v súvislosti so vznikom tohto článku v konflikte záujmov a že tento článok nebol v tejto podobe publikovaný v žiadnom inom časopise. 

Predbežné perioperačné výsledky reverzného postupu u časti tohto súboru boli publikované vo forme “feasibility study” v časopise Neoplasma 2014;61(4):447-52. pod názvom: “Up front hepatectomy for metastatic rectal carcinoma – reversed, liver first approach. Early experience with 15 patients”.

Poster na tému Liver-first strategy for synchronous colorectal liver metastases, treatment plan completion, progression pattern and survival at 3 years. Unicenter analysis of 32 liver – first approached patiens, bol prezentovaný na 12th World Congress of the International Hepato-Pancreato-Billary Association v Sao Paulo, Brazílii a abstrakt publikovaný v HPB 18:e168 DOI: 10.1016/j.hpb.2016.02.399

MUDr. Martin Straka

Ševčenka 2−13

036 01 Martin

e-mail: tulakmato@gmail.com